Jejum imitando dieta explicada

Compreendendo a dieta de imitação de jejum ProLon

O jejum está associado a inúmeros benefícios para a saúde; da perda de peso à longevidade. Existem muitos tipos diferentes de métodos de jejum, como o jejum intermitente. A dieta de imitação de jejum permite que você experimente os benefícios do jejum tradicional sem privar seu corpo de alimentos. A principal diferença da febre aftosa é que, em vez de eliminar completamente todos os alimentos por vários dias ou mesmo semanas, você só restringe sua ingestão de calorias por cinco dias fora do mês. A febre aftosa pode ser praticado uma vez por mês para promover o bem-estar.

Enquanto qualquer um pode seguir a febre aftosa por conta própria, o ProLon jejum imitando a dieta oferece um programa de refeições 5 dias que foi embalado individualmente e rotulado para cada dia e serve os alimentos que você precisa para a febre aftosa em quantidades e combinações precisas. O programa de refeição é composto de alimentos à base de plantas prontos para comer ou fáceis de preparar, incluindo barras, sopas, lanches, suplementos, um concentrado de bebida e chás. Os produtos são cientificamente formulados e com excelente sabor. Antes de iniciar o ProLon jejum imitando dieta, programa de refeições de 5 dias, por favor, certifique-se de conversar com um profissional de saúde para descobrir se a febre aftosa é ideal para você. O objetivo do estudo de pesquisa abaixo é demonstrar os mecanismos moleculares e as aplicações clínicas do jejum na febre aftosa.

Jejum: Mecanismos Moleculares e Aplicações Clínicas

O jejum é praticado há milênios, mas apenas recentemente Estudos revelaram seu papel nas respostas celulares adaptativas que reduzem o dano oxidativo e a inflamação, otimizam o metabolismo energético e reforçam a proteção celular. Em eucariotos inferiores, o jejum crônico prolonga a longevidade, em parte, reprogramando as vias metabólicas e de resistência ao estresse. Em roedores jejum intermitente ou periódico protege contra diabetes, câncer, doenças cardíacas e neurodegeneração, enquanto em humanos ajuda a reduzir a obesidade, hipertensão, asma e artrite reumatóide. Assim, o jejum tem o potencial de retardar o envelhecimento e ajudar a prevenir e tratar doenças, minimizando os efeitos colaterais causados ​​por intervenções dietéticas crônicas.

Introdução

Em humanos, o jejum é obtido pela ingestão de nenhuma ou quantidade mínima de alimentos e bebidas calóricas por períodos que variam tipicamente de 12 horas a três semanas. Muitos grupos religiosos incorporam períodos de jejum em seus rituais, incluindo muçulmanos que jejuam desde o amanhecer até o anoitecer durante o mês de Ramadã, e cristãos, judeus, budistas e hindus que tradicionalmente jejuam em dias designados da semana ou do ano civil. Em muitas clínicas, os pacientes agora são monitorados por médicos durante períodos de jejum apenas com água ou de muito baixas calorias (menos de 200 kcal / dia) com duração de 1 semana ou mais para controle de peso e para prevenção e tratamento de doenças. O jejum é diferente da restrição calórica (RC) em que a ingestão calórica diária é reduzida cronicamente em 20-40%, mas a frequência das refeições é mantida. A fome é, em vez disso, uma insuficiência nutricional crônica que é comumente usada como um substituto para a palavra jejum, particularmente em eucariotos inferiores, mas que também é usada para definir formas extremas de jejum, que podem resultar em degeneração e morte. Agora sabemos que o jejum resulta na cetogênese, promove mudanças potentes nas vias metabólicas e processos celulares, como resistência ao estresse, lipólise e autofagia, e pode ter aplicações médicas que, em alguns casos, são tão eficazes quanto aquelas de drogas aprovadas, como o amortecimento de convulsões e dano cerebral associado a convulsões e melhora da artrite reumatóide (Bruce-Keller et al., 1999; Hartman et al., 2012; Muller et al., 2001). Conforme detalhado no restante deste artigo, as descobertas de investigações bem controladas em animais experimentais e as descobertas emergentes em humanos estudos, indicam que diferentes formas de jejum podem fornecer estratégias eficazes para reduzir o peso, retardar o envelhecimento e otimizar a saúde. Aqui, revisamos os efeitos fascinantes e potentes de diferentes formas de jejum, incluindo jejum intermitente (SE, incluindo jejum alternado ou jejum duas vezes por semana, por exemplo) e jejum periódico (PF) com duração de vários dias ou mais a cada 2 ou mais semanas. Nós nos concentramos no jejum e minimizamos a discussão sobre a RC, um tópico revisado em outros lugares (Fontana et al., 2010; Masoro, 2005).

Lições do Simple Organismos

Os efeitos notáveis ​​da RC típica de 20 a 40% sobre o envelhecimento e doenças em camundongos e ratos são frequentemente vistos como respostas desenvolvidas em mamíferos para se adaptarem a períodos de disponibilidade limitada de alimentos (Fontana e Klein, 2007; Fontana et al., 2010; Masoro, 2005; Weindruch e Walford, 1988). No entanto, os mecanismos celulares e moleculares responsáveis ​​pelos efeitos protetores do CR provavelmente evoluíram bilhões de anos antes em procariontes que tentam sobreviver em um ambiente em grande parte ou completamente desprovido de fontes de energia, evitando danos dependentes da idade que podem comprometer a aptidão. Na verdade, a E. coli mudou de um rico em nutrientes o caldo para um meio sem calorias sobrevive 4 vezes mais, um efeito revertido pela adição de vários nutrientes, mas não de acetato, uma fonte de carbono associada a condições de fome (Figura 1A) (Gonidakis et al., 2010). O efeito do meio rico, mas não do acetato, na redução da longevidade aumenta a possibilidade de que uma fonte de carbono semelhante ao corpo cetônico, como o acetato, possa fazer parte de um programa metabólico alternativo que evoluiu bilhões de anos atrás em microrganismos e que agora permite que os mamíferos sobrevivam durante os períodos de privação alimentar, obtendo-se grande parte da energia pela catabolização de ácidos graxos e corpos cetônicos, incluindo acetoacetato e? -hidroxibutirato (Cahill, 2006).

Na levedura S. cerevisiae, a mudança de células do meio de crescimento padrão para a água também provoca uma prolongação consistente da duração cronológica da dobra 2, bem como um grande aumento na resistência a múltiplos estresses (Figura 1B) (Longo et al., 1997; Longo et al., 2012). Os mecanismos de extensão da vida útil dependentes de privação de alimento envolvem a regulação negativa da resposta de aminoácidos Tor-S6K (Sch9), bem como a glicose responsiva Via Ras-adenilato ciclase-PKA resultando na ativação da serina / treonina quinase Rim15, uma enzima chave que coordena as respostas protetoras (Fontana et al., 2010). A inativação de Tor-S6K, Ras-AC-PKA e a ativação de Rim15 resultam em aumento da transcrição de genes, incluindo dismutase de superóxido e proteínas de choque térmico controladas por estresse responsivo fatores de transcrição Msn2, Msn4 e Gis1, necessário para a maioria dos efeitos protetores causados ​​pela privação de alimentos (Wei et al., 2008). Notavelmente, quando mudadas para condições de privação de alimento, bactérias e leveduras entram em um modo hipometabólico que lhes permite minimizar o uso de fontes de carbono de reserva e também podem acumular altos níveis do ácido acético semelhante ao corpo cetona, analogamente aos mamíferos.

Outro grande organismo modelo no qual o jejum aumenta a expectativa de vida é o nematódeo C. elegans. Condições de privação de alimento alcançadas pela alimentação de vermes com pouca ou nenhuma bactéria levam a um grande aumento no tempo de vida (Figura 1C), que requer AMPK, bem como o fator de transcrição de resistência ao estresse. DAF-2006, similarmente ao papel dos fatores de transcrição Msn2006 / 16 e GIS2 em leveduras e FOXOs em moscas e mamíferos (Greer et al., 4). A privação de alimento intermitente também prolonga a vida útil em C. elegans por um mecanismo envolvendo o pequeno GTPase RHEB-1 (Honjoh et al., 2009).

Em moscas, a maioria dos estudos indica que a privação de alimento intermitente não afeta o tempo de vida (Grandison et al., 2009). No entanto, a redução de alimentos ou a diluição de alimentos mostraram consistentemente prolongar a longevidade de Drosophila (Piper and Partridge, 2007), sugerindo que as moscas podem se beneficiar da restrição alimentar, mas podem ser sensíveis até mesmo a períodos curtos de fome.

Juntos, esses resultados indicam que a privação de alimentos pode resultar em efeitos pró-longevidade em uma ampla variedade de organismos, mas também sublinham que diferentes organismos têm respostas diferentes ao jejum.

Respostas adaptativas ao jejum em Mammals

Na maioria dos mamíferos, o fígado serve como o principal reservatório de glicose, que é armazenado sob a forma de glicogênio. Em humanos, dependendo do seu nível de atividade física, 12 a 24 horas de jejum tipicamente resulta em 20% ou maior decréscimo na glicose sérica e depleção do glicogênio hepático, acompanhada por uma mudança para um metabolismo metabólico. modo em que a glicose não hepática, corpos cetônicos derivados de gordura e os ácidos graxos livres são usados ​​como fontes de energia (Figuras 2 e 3). Enquanto a maioria dos tecidos pode utilizar ácidos graxos para energia, durante períodos prolongados de jejum, o cérebro depende dos corpos cetônicos? -Hidroxibutirato e acetoacetato, além da glicose para consumo de energia (Figura 3B). Os corpos cetônicos são produzidos nos hepatócitos a partir da acetil-CoA gerada a partir de? oxidação de ácidos graxos liberados na corrente sanguínea pelos adipócitos e também pela conversão de aminoácidos cetogênicos. Após a depleção do glicogênio hepático, os corpos cetônicos, o glicerol derivado da gordura e os aminoácidos são responsáveis ​​pela geração dependente da gliconeogênese de aproximadamente 80 gramas / dia de glicose, que é utilizada principalmente pelo cérebro. Dependendo do peso corporal e da composição, os corpos cetônicos, os ácidos graxos livres e a gliconeogênese permitem que a maioria dos seres humanos sobreviva 30 ou mais dias na ausência de qualquer alimento e permitem que certas espécies, como o pinguim-rei, sobrevivam por mais de 5 meses sem comida (Eichhorn et al., 2011) (Figura 3C). Em humanos, durante o jejum prolongado, os níveis plasmáticos de 3 -? - hidroxibutirato são cerca de 5 vezes os dos ácidos graxos livres e do ácido acetoacético (Figura 3A e 3B). O cérebro e outros órgãos utilizam corpos cetônicos em um processo denominado cetólise, em que o ácido acetoacético e o 3 -? - hidroxibutirato são convertidos em acetoacetil-CoA e depois em acetil-CoA. Essas adaptações metabólicas ao jejum em mamíferos são uma reminiscência daquelas descritas anteriormente para E. coli e levedura, nas quais o ácido acético se acumula em resposta à privação de alimento (Gonidakis et al., 2010; Longo et al., 2012). Em levedura, glicose, ácido acético e o etanol, mas não o glicerol, que também é gerado durante o jejum a partir da quebra das gorduras, acelera o envelhecimento (Fabrizio et al., 2005; Wei et al., 2009). Assim, o glicerol funciona como uma fonte de carbono que não ativa as vias de sinalização de nutrientes pró-envelhecimento, mas pode ser catabolizado pelas células. Será importante entender como as diferentes fontes de carbono geradas durante o jejum afetam a proteção celular e o envelhecimento. e para determinar se o glicerol, corpos cetônicos específicos ou ácidos graxos podem fornecer nutrição enquanto reduzem o envelhecimento celular em mamíferos, uma possibilidade sugerida pelos efeitos benéficos de um precursor de cetona na dieta em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer (Kashiwaya et al., 2012) . Também será importante estudar, em vários organismos modelo e humanos, como a alta ingestão de tipos específicos de gorduras (ácidos graxos de cadeia média vs. longa, etc.) em substituição de carboidratos e proteínas influencia a gliconeogênese e os níveis de glicose também como envelhecimento e doenças.

Jejum e o cérebro

Em mamíferos, a privação severa de CR / alimento resulta em uma diminuição no tamanho da maioria dos órgãos, exceto no cérebro, e nos testículos de camundongos machos (Weindruch e Sohal, 1997). De um evolucionário perspectiva isso implica que a manutenção de um alto nível de cognitivo função em condições de escassez de alimentos é de importância preeminente. De fato, um traço comportamental altamente conservado de todos os mamíferos é ser ativo quando está faminto e sedentário quando saciado. Em roedores, alternando dias de alimentação normal e jejum (IF) pode melhorar a função cerebral, como indicado por melhorias no desempenho em testes comportamentais de função sensorial e motora (Singh et al., 2012) e aprendizagem e memória (Fontan-Lozano et al. , 2007). As respostas comportamentais ao FI estão associadas ao aumento da plasticidade sináptica e ao aumento da produção de novos neurônios a partir de células-tronco neurais (Lee et al., 2002).

Particularmente interessante no que diz respeito às respostas adaptativas do cérebro à disponibilidade limitada de alimentos durante a evolução humana é derivado do cérebro fator neurotrófico (BDNF). Os genes que codificam o BDNF e seu receptor TrkB apareceram em genomas relativamente recentemente, pois estão presentes em vertebrados, mas ausentes de vermes, moscas e espécies inferiores (Chao, 2000). Os papéis proeminentes do BDNF na regulação do consumo de energia e gastos em mamíferos is destacado pelo fato de que os receptores para BDNF e insulina são acoplados à PI3 quinase PI Akt altamente conservada e às vias de sinalização da MAP quinase (Figura 4). Estudos de ratos e camundongos mostraram que o exercício em roda de corrida e o IF aumentam a expressão do BDNF em várias regiões do cérebro, e que o BDNF em parte medeia o aumento da plasticidade sináptica, neurogênese e resistência neuronal induzida pelo exercício e pelo IF (ver seções sobre jejum e neurodegeneração abaixo). A sinalização do BDNF no cérebro também pode mediar as respostas comportamentais e metabólicas ao jejum e exercícios, incluindo a regulação do apetite, níveis de atividade, metabolismo da glicose periférica e controle autonômico dos sistemas cardiovascular e gastrointestinal (Mattson, 2012a, b; Rothman et al., 2012) .

A fome é uma resposta adaptativa à privação alimentar que envolve mudanças sensoriais, cognitivas e neuroendócrinas que motivam e possibilitam comportamentos de busca de alimentos. Foi proposto que as redes neuronais relacionadas à fome, neuropeptídeos e os hormônios desempenham papéis essenciais nos efeitos benéficos da restrição de energia no envelhecimento e na suscetibilidade a doenças. Como evidência, quando camundongos nos quais o hunger peptide NPY hipotalâmico é ablacionado seletivamente são mantidos em uma dieta CR, a capacidade do CR de suprimir o crescimento do tumor é abolida (Shi et al., 2012). O último estudo mostrou ainda que a capacidade do CR de elevar os níveis circulantes de adiponectina também foi comprometida em camundongos deficientes em NPY, sugerindo um papel fundamental para a resposta à fome central nas adaptações endócrinas periféricas à restrição energética. Os níveis de adiponectina aumentam dramaticamente em resposta ao jejum; e os dados sugerem papéis da adiponectina nos efeitos benéficos do FI no sistema cardiovascular (Wan et al., 2010). A resposta à fome também pode melhorar a função imunológica durante o envelhecimento, já que camundongos com deficiência de grelina exibem involução tímica acelerada durante o envelhecimento e o tratamento de camundongos de meia-idade com grelina aumenta o número de timócitos e melhora a diversidade funcional de subconjuntos de células T periféricas (Peng et al., 2012 ) Além de suas ações no hipotálamo e nas células endócrinas periféricas, o jejum pode aumentar a atividade da rede neuronal em regiões do cérebro envolvidas na cognição, resultando na produção de BDNF, aumento da plasticidade sináptica e melhora da tolerância ao estresse (Rothman et al., 2012). Assim, a fome pode ser um fator crítico envolvido nas respostas adaptativas centrais e periféricas generalizadas ao desafio da privação de alimentos por longos períodos de tempo.

Jejum, Envelhecimento e Doença no Roedor Models

Diferentes Métodos de Jejum e Envelhecimento

As principais diferenças entre IF e PF em ratos são o comprimento e a frequência dos ciclos rápidos. Os ciclos IF geralmente duram 24 horas e estão com um a alguns dias de intervalo, enquanto os ciclos PF duram 2 ou mais dias e têm pelo menos 1 semanas de intervalo, o que é necessário para os ratos recuperarem o seu peso normal. Uma diferença nas mudanças moleculares causadas por diferentes regimes de jejum é o efeito sobre uma variedade de fatores de crescimento e marcadores metabólicos, com o FI causando mudanças mais freqüentes, mas menos pronunciadas que a FP. Será importante determinar como a freqüência de mudanças específicas, como a diminuição do IGF-1 e da glicose, afetam a proteção celular, doenças e longevidade. O método IF mais extensivamente investigado em estudos animais sobre envelhecimento tem sido jejum em dias alternados (o alimento é retirado por 24 horas em dias alternados, com água fornecida ad libitum) (Varady e Hellerstein, 2007). A magnitude dos efeitos do jejum de dias alternados sobre a longevidade em roedores depende da espécie e da idade no regime iniciação, e pode variar de um efeito negativo a uma extensão de vida 80% (Arum et al., 2009; Goodrick e outros, 1990). SE todos os outros dias prolongassem a vida útil dos ratos mais do que jejuando a cada 3rd ou 4th dia (Carlson e Hoelzel, 1946). O jejum de 24 horas duas vezes por semana durante toda a vida adulta resultou em um aumento significativo no tempo de vida de ratos de capuz preto (Kendrick, 1973). Em ratos, a combinação de jejum em dias alternados e exercício em esteira resultou em maior manutenção da massa muscular do que a FI ou o exercício isolado (Sakamoto e Grunewald, 1987). Curiosamente, quando os ratos foram mantidos por 10 semanas em uma dieta PF em que eles jejuaram 3 dias consecutivos a cada semana, eles eram menos propensos a hipoglicemia durante 2 horas de exercício extenuante de natação como resultado de seu acúmulo de maiores reservas intramusculares de glicogênio e triglicérides (Favier e Koubi, 1988). Várias respostas fisiológicas importantes ao jejum são semelhantes àquelas causadas pelo exercício aeróbico regular, incluindo aumento da sensibilidade à insulina e resistência ao estresse celular, redução da pressão arterial e frequência cardíaca de repouso e aumento da variabilidade da frequência cardíaca como resultado do aumento do tônus ​​parassimpático (Figura 2) et al., 2003; Mager e outros, 2006; Wan e outros, 2003). Descobertas emergentes sugerem que o exercício e o IF retardam o envelhecimento e algumas doenças relacionadas à idade por mecanismos compartilhados envolvendo melhor adaptação ao estresse celular (Stranahan e Mattson, 2012). No entanto, em dois diferentes origens genéticas de ratos, IF não prolongou a esperança de vida média e reduziu a esperança de vida quando iniciada nos meses 10 (Goodrick et al., 1990). Quando iniciado nos meses 1.5, o IF aumentou a longevidade ou não teve efeito (Figura 1D) (Goodrick et al., 1990). Esses resultados em roedores apontam para efeitos conservados do jejum ao longo da vida, mas também para a necessidade de uma melhor compreensão do tipo de jejum que pode maximizar seus efeitos de longevidade e os mecanismos responsáveis ​​pelos efeitos prejudiciais que podem contrabalançar seu antienvelhecimento. efeitos. Por exemplo, uma possibilidade é que o jejum pode ser consistentemente protetor em jovens e meia idade roedores de laboratório que estão ganhando ou mantendo um peso corporal, mas podem ser prejudiciais em animais mais velhos que, da mesma forma que os humanos, começam a perder peso antes da morte. Notavelmente, enquanto bactérias, leveduras e humanos podem sobreviver por várias semanas ou mais sem nutrientes, a maioria das linhagens de camundongos é incapaz de sobreviver mais que 3 dias sem comida. A perda de peso dependente da idade pode piorar essa sensibilidade a longos períodos de jejum.

Jejum e Cancer

O jejum pode ter efeitos positivos in prevenção e tratamento do câncer. Em camundongos, o jejum de dia alternado causou uma grande redução na incidência de linfomas (Descamps et al., 2005) e em jejum de 1 dia por semana atrasou a tumorigênese espontânea em camundongos deficientes em p53 (Berrigan et al., 2002). No entanto, a maior redução na glicose, insulina e IGF-1 causada pelo jejum, que é acompanhada de morte celular e / ou atrofia em uma ampla gama de tecidos e órgãos, incluindo o fígado e os rins, é seguida por um período anormalmente alto de proliferação nesses tecidos, impulsionada em parte pelo reabastecimento dos fatores de crescimento durante a realimentação. Quando combinado com carcinógenos durante a realimentação, este aumento da atividade proliferativa pode realmente aumentar a carcinogênese e / ou lesões pré-cancerosas em tecidos, incluindo fígado e cólon (Tessitore et al., 1996). Embora esses estudos ressaltem a necessidade de um em profundidade Compreendendo seus mecanismos de ação, espera-se que o jejum tenha efeitos preventivos do câncer como indicado pelos estudos acima e pelos achados de que múltiplos ciclos de jejum periódico podem ser tão efetivos quanto a quimioterapia tóxica no tratamento de alguns cânceres em camundongos (Lee et al. ., 2012).

No tratamento do câncer, o jejum demonstrou ter efeitos mais consistentes e positivos. PF por 2 3 dias foi mostrado para proteger camundongos de uma variedade de drogas quimioterápicas, um efeito chamado resistência diferencial ao estresse (DSR) para refletir a incapacidade das células cancerosas de se tornarem protegidas com base no papel dos oncogenes na regulação negativa da resistência ao estresse. tornando as células cancerosas, por definição, incapazes de se tornarem protegidas em resposta às condições de jejum (Figura 5) (Raffaghello et al., 2008). O PF também causa uma grande sensibilização de várias células cancerosas ao tratamento quimioterápico, uma vez que promove um ambiente extremo em combinação com as condições de estresse causadas pela quimioterapia. Em contraste com o estado protegido entrado pelas células normais durante o jejum, as células cancerosas são incapazes de se adaptar, um fenômeno denominado sensibilização diferencial ao estresse (SAD), baseado na noção de que a maioria das mutações são deletérias e que as muitas mutações acumuladas nas células cancerosas promovem o crescimento sob condições padrão, mas os tornam muito menos eficazes na adaptação a ambientes extremos (Lee et al., 2012). Em modelos de camundongos de tumores metastáticos, as combinações de jejum e quimioterapia que causam DSR e DSS, resultam em 20 a 60% de sobrevida livre de câncer em comparação com os mesmos níveis de quimioterapia ou jejum sozinho, que não são suficientes para causar qualquer sobrevida livre de câncer (Lee et al., 2012; Shi et al., 2012). Assim, a ideia de que o câncer poderia ser tratado apenas com semanas de jejum, popularizada décadas atrás, pode ser só parcialmente verdade, pelo menos para algum tipo de câncer, mas espera-se que seja ineficaz para outros tipos de câncer. A eficácia do jejum prolongado isolado (2 semanas ou mais) no tratamento do câncer deverá ser testada em ensaios clínicos cuidadosamente planejados, nos quais efeitos colaterais como desnutrição e possivelmente enfraquecimento do sistema imunológico e aumento da suscetibilidade a certas infecções sejam cuidadosamente monitorados. Em contraste, dados de animais de vários laboratórios indicam que a combinação de ciclos de jejum com quimioterapia é altamente e consistentemente eficaz em melhorar o índice quimioterapêutico e tem alto potencial de tradução. Uma série de estudos em andamento deve em breve começar a determinar a eficácia do jejum para melhorar o tratamento do câncer na clínica.

Jejum e Neurodegeneração

Em comparação com controles alimentados ad libitum, ratos e camundongos mantidos em uma dieta IF exibem menos disfunção neuronal e degeneração, e menos sintomas clínicos em modelos de doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP) e doença de Huntington (HD). Esses modelos incluem camundongos transgênicos que expressam genes humanos mutantes que causam AD herdada predominantemente (proteína precursora de amiloide e presenilina-1) e demência do lobo frontotemporal (Tau) (Halagappa et al., 2007), PD (? -Sinucleína) (Griffioen et al. , 2012) e HD (huntingtin) (Duan et al., 2003), bem como modelos baseados em neurotoxinas pertinentes a AD, PD e HD (Bruce-Keller et al., 1999; Duan e Mattson, 1999). Animais com dieta IF também se saem melhor do que controles alimentados ad libitum após lesão aguda, incluindo convulsões epilépticas graves, acidente vascular cerebral e lesões cerebrais traumáticas e da medula espinhal (Arumugam et al., 2010; Bruce-Keller et al., 1999; Plunet et al., 2008).

Vários mecanismos celulares interrelacionados contribuem para os efeitos benéficos do IF sobre o sistema nervoso, incluindo redução do acúmulo de moléculas danificadas oxidativamente, bioenergética celular melhorada, sinalização do fator neurotrófico melhorado e redução da inflamação (Mattson, 2012a). Os últimos mecanismos neuroprotetores são apoiados por estudos que mostram que as dietas IF aumentam os níveis de defesa antioxidante, os fatores neurotróficos (BDNF e FGF2) e as proteinas chaperonas (HSP-70 e GRP-78) e reduzem os níveis de pró-inflamatório citocinas (TNF ?, IL-1? e IL-6) (Figura 4) (Arumugam et al., 2010). O IF também pode promover a restauração de circuitos de células nervosas danificadas, estimulando a formação de sinapses e a produção de novos neurônios a partir de células-tronco neurais (neurogênese) (Lee et al., 2002). Curiosamente, embora seja benéfico em modelos da maioria das condições neurodegenerativas, há evidências de que o jejum pode acelerar a neurodegeneração em alguns modelos de esclerose lateral amiotrófica hereditária, talvez porque os neurônios motores afetados nesses modelos são incapazes de responder adaptativamente ao estresse moderado imposto pelo jejum ( Mattson et al., 2007; Pedersen e Mattson, 1999).

Jejum e o Metabolismo Ssíndrome

A síndrome metabólica (SM), definida como adiposidade abdominal, combinada com resistência à insulina, triglicerídeos e / ou hipertensão elevados, aumenta muito o risco de doença cardiovascular, diabetes, acidente vascular cerebral e DE ANÚNCIOS. Ratos e ratinhos mantidos sob o estado de alimentao ad libitum habitual desenvolvem um fenipo semelhante a MS medida que envelhecem. A MS também pode ser induzida em animais mais jovens, alimentando-os com uma dieta rica em gordura e açúcares simples (Martin et al., 2010). IF pode prevenir e reverter todos os aspectos do EM em roedores: gordura abdominal, inflamação e a pressão arterial é reduzida, a sensibilidade à insulina é aumentada e as capacidades funcionais dos sistemas nervoso, neuromuscular e cardiovascular são melhoradas (Castello et al., 2010; Wan et al., 2003). A hiperglicemia é melhorada por FI em modelos de diabetes em roedores (Pedersen et al., 1999) e o coração é protegido contra lesão isquêmica em modelos de infarto do miocárdio (Ahmet et al., 2005). Um efeito protetor do jejum contra lesão isquêmica renal e hepática ocorre rapidamente, com 1 3 dias de jejum melhorando o resultado funcional e reduzindo a lesão tecidual e mortalidade (Mitchell et al., 2010). Seis dias em uma dieta sem apenas um único aminoácido essencial, como o triptofano, também pode provocar mudanças no metabolismo e na resistência ao estresse, semelhantes às causadas pelo jejum, que e guarante que os mesmos estão dependente da cinase de detecção de aminoácidos Gcn2 (Peng et al., 2012).

Múltiplas alterações hormonais que tipificam a EM em humanos re observado em roedores mantidos com dietas ricas em gordura e açúcar, incluindo níveis elevados de insulina e leptina e níveis reduzidos de adiponectina e grelina. Níveis elevados de leptina são tipicamente reflexos de um pró-inflamatório estado, enquanto adiponectina e grelina podem suprimir a inflamação e aumentar a sensibilidade à insulina (Baatar et al., 2011; Yamauchi e outros, 2001). A inflamação local nos núcleos hipotalâmicos que controlam o consumo e o gasto de energia pode contribuir para um balanço energético positivo sustentado na EM (Milanski et al., 2012). O jejum resulta na redução dos níveis de insulina e leptina e na elevação dos níveis de adiponectina e grelina. Ao aumentar a sensibilidade à insulina e à leptina, suprimindo a inflamação e estimulando a autofagia, o jejum reverte todas as principais anormalidades da esclerose múltipla em roedores (Singh et al., 2009; Wan et al., 2010). Finalmente, além de seus muitos efeitos sobre as células em todo o corpo e no cérebro, a IF pode provocar alterações na microbiota intestinal que protegem contra a esclerose múltipla (Tremaroli e Backhed, 2012). Naturalmente, o desafio de aplicar intervenções baseadas no jejum para tratar a esclerose múltipla em seres humanos é um dos principais, como alguns indivíduos obesos podem ter dificuldades em seguir FI por longos períodos.

O ProLon que imita a dieta de jejum é um programa de refeições de 5 dias que consiste em ingredientes naturais cientificamente desenvolvidos e clinicamente testados que “enganam” o corpo humano em um modo de jejum. O FMD é pobre em carboidratos, bem como proteínas, e é rico em gorduras. O ProLon que imita a dieta de jejum promove uma variedade de benefícios saudáveis, incluindo perda de peso e diminuição da gordura abdominal, ao mesmo tempo que preserva a massa corporal de chumbo, melhora os níveis de energia, pele com aparência mais macia e saudável, bem como saúde e bem-estar geral. A febre aftosa pode promover a longevidade.

Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST

Jejum, Envelhecimento e Doença em Humans

Jejum e Fatores Implicados no Envelhecimento

Dados clínicos e epidemiológicos são consistentes com h uma capacidade de jejum para retardar o processo de envelhecimento e doenças associadas. Os principais fatores envolvidos no envelhecimento, cuja geração é acelerada por estilos de vida glutônicos e retardados pela restrição de energia em humanos, incluem: 1) dano oxidativo a proteínas, DNA e lipídios; 2) inflamação; 3) acúmulo de proteínas e organelas disfuncionais; e 4) elevados níveis de glicose, insulina e IGF-I, embora o IGF-1 diminua com o envelhecimento e sua deficiência severa possa estar associada a certas patologias (Bishop et al., 2010; Fontana e Klein, 2007). Marcadores séricos de dano oxidativo e inflamação bem como sintomas clínicos são reduzidos ao longo de um período de 2 a 4 semanas em pacientes com asma mantidos em uma dieta de jejum em dias alternados (Johnson et al., 2007). Da mesma forma, quando em uma dieta de jejum de 2 dias / semana, mulheres com sobrepeso em risco de câncer de mama exibiram redução do estresse oxidativo e inflamação (Harvie et al., 2011) e os homens idosos exibiram reduções no peso corporal e gordura corporal, e melhor humor (Teng et al., 2011). Os efeitos adicionais do jejum em células humanas que podem ser considerados como potencialmente anti-envelhecimento são a inibição da via mTOR, estimulação da autofagia e cetogênese (Harvie et al., 2011; Sengupta et al., 2010).

Entre os principais efeitos do jejum relevante para o envelhecimento e doenças são mudanças nos níveis de IGF-1, IGFBP1, glicose e insulina. O jejum de 3 ou mais dias causa um decréscimo de 30% ou mais na insulina e glicose circulantes, bem como um rápido declínio nos níveis de Insulina fator de crescimento 1 (IGF-1), o principal fator de crescimento em mamíferos, que, juntamente com a insulina, está associado ao envelhecimento acelerado e ao câncer (Fontana et al., 2010). Em humanos, cinco dias de jejum causam uma redução de mais de 60% no IGF-1 e um aumento de 5 ou superior em uma das principais proteínas inibidoras do IGF-1: IGFBP1 (Thissen et al., 1994a). Este efeito do jejum no IGF-1 é principalmente devido à restrição protéica, e particularmente à restrição de aminoácidos essenciais, mas também é apoiado pela restrição calórica, uma vez que a diminuição dos níveis de insulina durante o jejum promove redução em IGF-1 (Thissen et al., 1994a). Notavelmente, em humanos, a restrição calórica crônica não leva a uma diminuição do IGF-1, exceto combinado com a restrição de proteína (Fontana et al., 2008).

O FI pode ser alcançado com uma diminuição mínima na ingestão geral de calorias se o período de realimentação em que os indivíduos comerem em excesso for considerado. Assim, os ciclos de jejum fornecem uma estratégia muito mais viável para atingir os efeitos benéficos da RC e, possivelmente, efeitos mais fortes, sem o fardo da subalimentação crônica e alguns dos efeitos potencialmente adversos associados à perda de peso ou IMC muito baixos. Na verdade, indivíduos com excesso de peso moderado (IMC de 25 30) na vida adulta podem ter risco de mortalidade geral reduzido em comparação com indivíduos com peso normal (Flegal et al., 2013). Embora esses resultados possam ser afetados pela presença de muitas patologias existentes ou em desenvolvimento no grupo de controle de baixo peso, eles ressaltam a necessidade de diferenciar entre indivíduos jovens e idosos que podem usar RC ou jejum para reduzir o peso ou retardar o envelhecimento. Embora intervenções dietéticas extremas durante a velhice possam continuar a proteger de doenças relacionadas à idade, elas podem ter efeitos prejudiciais sobre o sistema imunológico e a capacidade de responder a certas doenças infecciosas, feridas e outros desafios (Kristan, 2008; Reed et al., 1996). No entanto, IF ou PF projetados para evitar a perda de peso e maximizar a nutrição têm o potencial de ter efeitos benéficos em doenças infecciosas, feridas e outros insultos mesmo nos muito antigos. A nutrição dos sujeitos pode ser alcançada complementando IF ou PF com estudos micro e macro para testar o efeito de regimes IF ou PF em marcadores de envelhecimento, câncer, cognição e obesidade estão em andamento (V. Longo e M. Mattson).

Jejum e Cancer

O jejum tem o potencial para aplicações na prevenção e tratamento do câncer. Embora não haja dados humanos disponíveis sobre o efeito de IF ou PF na prevenção do câncer, seu efeito na redução dos níveis de IGF-1, insulina e glicose e aumento dos níveis de IGFBP1 e corpos cetônicos pode gerar um ambiente protetor que reduz danos ao DNA e carcinogênese. ao mesmo tempo, criando condições hostis para células tumorais e pré-cancerosas (Figura 5). De fato, o IGF-1 circulante elevado está associado ao risco aumentado de desenvolver certos tipos de câncer (Chan et al., 2000; Giovannucci et al., 2000) e indivíduos com deficiência grave de IGF-1 causada por deficiência do receptor do hormônio do crescimento raramente desenvolvem câncer ( Guevara-Aguirre e outros, 2011; Shevah e Laron, 2007; Steuerman e outros, 2011). Além disso, o soro destes indivíduos deficientes em IGF-1 protegeu as células epiteliais humanas do dano ao DNA induzido pelo stress oxidativo. Além disso, uma vez que seu DNA foi danificado, as células foram mais propensos a sofrer morte celular programada (Guevara-Aguirre et al., 2011). Assim, o jejum pode proteger do câncer, reduzindo danos celulares e no DNA, mas também aumentando a morte de células pré-cancerosas.

Em um estudo preliminar de indivíduos com 10 com uma variedade de malignidades, a combinação de quimioterapia com jejum resultou em uma diminuição em uma gama de efeitos colaterais comuns autorrelatados causados ​​pela quimioterapia em comparação com os mesmos indivíduos que receberam quimioterapia durante uma dieta padrão (Safdie et al., 2009). O efeito do jejum sobre a toxicidade da quimioterapia e progressão do câncer está sendo testado em ensaios clínicos na Europa e nos EUA (0S-08-9, 0S-10-3).

Jejum e Neurodegeneração

Nossa compreensão atual do impacto do FI sobre o sistema nervoso e as funções cognitivas é amplamente inferida a partir de estudos em animais (ver acima). Estudos intervencionais para determinar o impacto do jejum na função cerebral e nos processos de doenças neurodegenerativas estão ausentes.

Após 3 4 meses, a RC melhorou a função cognitiva (memória verbal) em mulheres com sobrepeso (Kretsch et al., 1997) e em idosos (Witte et al., 2009). Da mesma forma, quando os indivíduos com comprometimento cognitivo leve foram mantidos por 1 mês em uma dieta de baixo índice glicêmico, eles exibiram melhora na memória visual atrasada, biomarcadores de líquido cefalorraquidiano de A? metabolismo e bioenergética cerebral (Bayer-Carter et al., 2011). Os estudos em que a função cognitiva, os volumes regionais do cérebro, a atividade da rede neural e as análises bioquímicas do líquido cefalorraquidiano são medidos em seres humanos antes e durante um período prolongado de FI devem esclarecer o impacto do FI na estrutura e função do cérebro humano.

Jejum, Inflamação e Htensão

Em humanos, uma das melhores demonstrações dos efeitos benéficos do jejum de longo prazo com duração de uma a 3 semanas é no tratamento da artrite reumatóide (AR). De acordo com os resultados em roedores, há poucas dúvidas de que durante o período de jejum tanto a inflamação quanto a dor são reduzidas em pacientes com AR (Muller et al., 2001). No entanto, depois que a dieta normal é retomada, a inflamação retorna, a menos que o período de jejum seja seguido por uma dieta vegetariana (Kjeldsen-Kragh et al., 1991), uma terapia combinada que tem efeitos benéficos que duram dois anos ou mais (Kjeldsen-Kragh et al., 1994). A validade desta abordagem é apoiada por quatro estudos controlados de forma diferente, incluindo dois ensaios randomizados (Muller et al., 2001). Portanto, o jejum combinado com uma dieta vegetariana e possivelmente com outras dietas modificadas proporciona efeitos benéficos no tratamento da AR. O dia alternado IF também resultou em reduções significativas no TNF? e ceramidas em pacientes com asma durante um período de 2 meses (Johnson et al., 2007). O último estudo mostrou ainda que os marcadores de estresse oxidativo frequentemente associados à inflamação (oxidação de proteínas e lipídios) foram significativamente reduzidos em resposta ao IF. Assim, para muitos pacientes capazes e dispostos a suportar o jejum de longo prazo e modificar permanentemente sua dieta, os ciclos de jejum teriam o potencial não apenas de aumentar, mas também de substituir os tratamentos médicos existentes.

Apenas a água e outras formas de jejum a longo prazo também foram documentadas como tendo efeitos potentes sobre a hipertensão. Uma média de 13 dias de jejum só de água resultou na obtenção de uma sistólica pressão arterial (PA) abaixo de 120 em 82% dos indivíduos com hipertensão limítrofe com uma redução média de 20 mm Hg na PA (Goldhamer et al., 2002). A PA permaneceu significativamente mais baixa em comparação com a linha de base, mesmo depois que os indivíduos retomaram a dieta normal por uma média de 6 dias (Goldhamer et al., 2002). Um pequeno estudo piloto de pacientes com hipertensão (140 mm e acima da PA sistólica) também mostrou que 10 11 dias de jejum causou uma redução de 37 60 mm na PA sistólica (Goldhamer et al., 2001). Esses estudos preliminares são promissores, mas ressaltam a necessidade de maiores estudos clínicos controlados e randomizados que enfoquem estratégias de jejum periódico que sejam viáveis ​​para uma porção maior da população.

Para hipertensão e RA será importante desenvolver PF que imite dietas que sejam tão eficazes quanto os regimes de jejum descritos acima, mas que também sejam toleráveis ​​pela grande maioria dos pacientes.

Jejum e o Metabolismo Ssíndrome

O jejum periódico pode reverter múltiplas características da síndrome metabólica em humanos: aumenta a sensibilidade à insulina, estimula a lipólise e reduz a pressão arterial. A gordura corporal e a pressão arterial foram reduzidas e o metabolismo da glicose melhorou em indivíduos obesos em resposta a um dia alternativo modificado rapidamente (Klempel et al., 2013; Varady et al., 2009). Sujeitos com sobrepeso mantidos por meses 6 em um duas vezes por semana Dieta IF em que consumiram apenas 500 600 calorias nos dias de jejum, perderam gordura abdominal, apresentaram melhora da sensibilidade à insulina e redução da pressão arterial (Harvie et al., 2011). Três semanas de jejum em dias alternados resultaram em reduções na gordura corporal e nos níveis de insulina em peso normal homens e mulheres (Heilbronn et al., 2005) e jejum do Ramadã (2 refeições / dia separadas por aproximadamente 12 horas) em indivíduos com MS resultaram em diminuição da ingestão diária de energia, diminuição dos níveis plasmáticos de glicose e aumento da sensibilidade à insulina (Shariatpanahi et al., 2008). Indivíduos submetidos a angiografia coronária que relataram que eles jejuaram regularmente exibiram uma menor prevalência de diabetes em comparação com os não-fasters (Horne et al., 2012). Efeitos da síndrome anti-metabólica de IF também foram observados em homens jovens saudáveis ​​(IMC de 25) após 15 dias de jejum de dias alternados: suas taxas de captação de glicose aumentaram significativamente, os níveis de corpos cetônicos plasmáticos e adiponectina foram elevados, todos ocorreu sem uma diminuição significativa no peso corporal (Halberg et al., 2005). Os últimos achados são semelhantes aos dados de estudos em animais mostrando que o IF pode melhorar o metabolismo da glicose mesmo com pouca ou nenhuma alteração de peso (Anson et al., 2003). Será importante determinar se períodos de jejum mais prolongados, que promovem uma mudança robusta para uma degradação de gorduras e um metabolismo cetônico baseado no corpo, podem causar efeitos mais duradouros e mais potentes.

Conclusões e Recomendações

Com base nas evidências existentes dos estudos em animais e humanos descritos, concluímos que existe um grande potencial de estilos de vida que incorporam o jejum periódico durante a vida adulta para promover saúde otimizada e reduzir o risco de muitas doenças crônicas, particularmente aquelas com sobrepeso e sedentarismo. Estudos em animais documentaram efeitos robustos e replicáveis ​​do jejum em indicadores de saúde, incluindo maior sensibilidade à insulina e níveis reduzidos de pressão arterial, gordura corporal, IGF-I, insulina, glicose, lipídios aterogênicos e inflamação. Os regimes de jejum podem melhorar os processos da doença e melhorar o resultado funcional em modelos animais de distúrbios que incluem infarto do miocárdio, diabetes, acidente vascular cerebral, DA e DP. Um mecanismo geral de ação do jejum é que ele desencadeia respostas ao estresse celular adaptativo, que resultam em uma habilidade aprimorada para lidar com o estresse mais grave e contrabalançar os processos da doença. Além disso, ao proteger as células dos danos do DNA, suprimindo o crescimento celular e aumentando a apoptose das células danificadas, o jejum pode retardar e / ou impedir a formação e o crescimento de cânceres.

No entanto, estudos sobre regimes de jejum não foram realizados em crianças, indivíduos muito idosos e com baixo peso, e é possível que FI e PF sejam prejudiciais a essas populações. Os períodos de jejum com duração superior a 24 horas e principalmente aqueles com duração de 3 ou mais dias devem ser feitos sob supervisão de um médico e de preferência em uma clínica. As abordagens baseadas em IF e PF para combater as epidemias atuais de sobrepeso, diabetes e doenças relacionadas devem ser buscadas em estudos de pesquisa em humanos e planos de tratamento médico. Diversas variações de potenciais "prescrições de jejum" que foram adotadas para indivíduos com sobrepeso giram em torno do tema comum de se abster de alimentos e bebidas calóricas por pelo menos 12 24 horas em um ou mais dias da semana ou mês, dependendo da duração, combinadas com exercícios regulares. Para aqueles que estão acima do peso, os médicos podem pedir a seus pacientes que escolham uma intervenção baseada em jejum que eles acreditam poder cumprir com base em suas programações diárias e semanais. Os exemplos incluem a dieta IF 5: 2 (Harvie et al., 2011), a dieta de jejum modificada em dias alternados (Johnson et al., 2007; Varady et al., 2009), um jejum de 4 5 dias ou de baixa caloria mas o jejum de alta nutrição que imita dietas uma vez a cada 1 3 meses, seguido pela omissão de uma refeição principal todos os dias, se necessário (V. Longo, ensaio clínico em andamento). Uma das preocupações com dietas alternadas desequilibradas, como aquelas em que a ingestão de baixas calorias é observada apenas 2 dias por semana, são os potenciais efeitos no ritmo circadiano e nos sistemas endócrino e gastrointestinal, que são sabidamente influenciados pelos hábitos alimentares. Durante as primeiras 4 a 6 semanas de implementação do regime de jejum, um médico ou nutricionista deve estar em contato regular com o paciente para monitorar seu progresso e fornecer aconselhamento e supervisão.

Os regimes de jejum também podem ser adaptados para doenças específicas como terapias autônomas ou auxiliares. Os resultados dos testes iniciais de FI (jejum 2 dias por semana ou em dias alternados) em seres humanos sugerem que há um período de transição crítico de 3 6 semanas, durante o qual o cérebro e o corpo se adaptam ao novo padrão alimentar e o humor é melhorado (Harvie et al., 2011; Johnson et al., 2007). Embora especulativo, é provável que, durante o último período de transição, a neuroquímica do cérebro mude de modo que a "adição" ao consumo regular de alimentos ao longo do dia seja superada. Notavelmente, as várias abordagens de jejum são susceptíveis de ter eficácia limitada, particularmente no envelhecimento e outras condições além da obesidade, a menos que combinadas com dietas como a ingestão moderada de calorias e principalmente dietas baseadas em vegetais mediterrâneas ou dietas de baixa proteína de Okinawa (0.8 g de proteína / Kg de peso corporal ), consistentemente associado à saúde e longevidade.

No futuro, será importante combinar dados epidemiológicos, estudos de populações longevas e suas dietas, resultados de organismos modelo conectando componentes dietéticos específicos a fatores pró-envelhecimento e pró-doença, com dados de estudos sobre regimes de jejum em humanos. , para projetar grandes estudos clínicos que integram o jejum com dietas reconhecidas como protetoras e agradáveis. Uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares pelos quais o jejum afeta vários tipos de células e sistemas de órgãos deve levar ao desenvolvimento de novas intervenções profiláticas e terapêuticas para uma ampla gama de transtornos.

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A forma final editada e publicada do estudo de pesquisa mencionado acima foi disponibilizada no Manuscrito do NIH Public Access Author no PMC fevereiro 4, 2015. O escopo de nossas informações é limitado a quiropraxia, problemas de saúde da coluna vertebral e tópicos de medicina funcional. Para discutir mais sobre o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Alex Jimenez ou contate-nos 915-850-0900 .

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

Referenciado de: Nih.gov

Discussão de tópico adicional: Dor aguda nas costas

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