A dor é a resposta natural do corpo humano a ferimentos ou doenças, e muitas vezes é um aviso de que algo está errado. Uma vez que o problema é curado, geralmente paramos de experimentar esses sintomas dolorosos, no entanto, o que acontece quando a dor continua por muito tempo depois que a causa desaparece? Dor crônica é medicamente definida como dor persistente que dura 3 a 6 meses ou mais. A dor crônica é certamente uma condição desafiadora para se viver, afetando tudo, desde os níveis de atividade do indivíduo e sua capacidade de trabalho, bem como suas relações pessoais e condições psicológicas. Mas, você está ciente de que a dor crônica também pode estar afetando a estrutura e a função do seu cérebro? Acontece que essas mudanças no cérebro podem levar tanto ao comprometimento cognitivo quanto ao psicológico.

 

A dor crônica não apenas influencia uma região singular da mente, como também pode resultar em mudanças em várias áreas essenciais do cérebro, a maioria das quais está envolvida em muitos processos e funções fundamentais. Várias pesquisas ao longo dos anos encontraram alterações no hipocampo, juntamente com a redução da massa cinzenta do córtex pré-frontal dorsolateral, amígdala, tronco cerebral e córtex insular direito, para citar alguns, associados à dor crônica. A decomposição de algumas estruturas dessas regiões e suas funções relacionadas pode ajudar a contextualizar essas mudanças cerebrais, para muitos indivíduos com dor crônica. O objetivo do artigo a seguir é demonstrar e discutir as alterações cerebrais estruturais e funcionais associadas à dor crônica, particularmente no caso em que elas provavelmente não causam dano nem atrofia.

 

Mudanças cerebrais estruturais na dor crônica não refletem nem dano nem atrofia

 

Sumário

 

A dor crônica parece estar associada à redução da massa cinzenta do cérebro em áreas atribuíveis à transmissão da dor. Os processos morfológicos subjacentes a essas mudanças estruturais, provavelmente após a reorganização funcional e a plasticidade central do cérebro, permanecem obscuros. A dor na osteoartrite do quadril é uma das poucas síndromes de dor crônica que são principalmente curáveis. Nós investigamos 20 pacientes com dor crônica devido à coxartrose unilateral (idade média de 63.25 ± 9.46 (DP) anos, 10 mulheres) antes da cirurgia endoprotética da articulação do quadril (estado de dor) e monitoramos as mudanças estruturais do cérebro até 1 ano após a cirurgia: 6 8 semanas , 12 18 semanas e 10 14 meses quando completamente sem dor. Pacientes com dor crônica devido à coxartrose unilateral tiveram significativamente menos massa cinzenta em comparação com os controles no córtex cingulado anterior (ACC), córtex insular e opérculo, córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) e córtex orbitofrontal. Essas regiões funcionam como estruturas multi-integrativas durante a experiência e a antecipação da dor. Quando os pacientes estavam sem dor após a recuperação da cirurgia endoprótese, um aumento de massa cinzenta em quase as mesmas áreas foi encontrado. Também encontramos um aumento progressivo da massa cinzenta do cérebro no córtex pré-motor e na área motora suplementar (SMA). Concluímos que as anormalidades da massa cinzenta na dor crônica não são a causa, mas secundárias à doença e são, pelo menos em parte, devidas a alterações na função motora e integração corporal.

 

Introdução

 

As evidências de reorganização funcional e estrutural em pacientes com dor crônica apóiam a ideia de que a dor crônica não deve ser apenas conceituada como um estado funcional alterado, mas também como uma consequência da plasticidade cerebral funcional e estrutural [1], [2], [3], [4], [5], [6]. Nos últimos seis anos, mais de 20 estudos foram publicados demonstrando mudanças estruturais do cérebro em 14 síndromes de dor crônica. Uma característica marcante de todos esses estudos é o fato de que as alterações na massa cinzenta não foram distribuídas aleatoriamente, mas ocorrem em áreas cerebrais definidas e funcionalmente altamente específicas - a saber, envolvimento no processamento nociceptivo supraespinhal. Os achados mais proeminentes foram diferentes para cada síndrome dolorosa, mas sobrepostos no córtex cingulado, córtex orbitofrontal, ínsula e ponte dorsal [4]. Outras estruturas compreendem o tálamo, o córtex pré-frontal dorsolateral, os gânglios da base e a área do hipocampo. Esses achados são frequentemente discutidos como atrofia celular, reforçando a ideia de dano ou perda de massa cinzenta do cérebro [7], [8], [9]. Na verdade, os pesquisadores descobriram uma correlação entre a diminuição da massa cinzenta do cérebro e a duração da dor [6], [10]. Mas a duração da dor também está ligada à idade do paciente, e o declínio global da substância cinzenta dependente da idade, mas também regionalmente específico, está bem documentado [11]. Por outro lado, essas alterações estruturais também podem ser uma diminuição no tamanho das células, fluidos extracelulares, sinaptogênese, angiogênese ou mesmo devido a alterações do volume sanguíneo [4], [12], [13]. Seja qual for a fonte, para a nossa interpretação de tais achados é importante ver esses achados morfométricos à luz de uma riqueza de estudos morfométricos na plasticidade dependente do exercício, dado que mudanças estruturais cerebrais regionais específicas foram repetidamente mostradas após exercícios cognitivos e físicos [ 14].

 

Não se compreende por que apenas uma proporção relativamente pequena de humanos desenvolve uma síndrome de dor crônica, considerando que a dor é uma experiência universal. Surge a questão de saber se, em alguns humanos, uma diferença estrutural nos sistemas centrais de transmissão da dor pode atuar como uma diátese para a dor crônica. Mudanças na massa cinzenta na dor fantasma devido à amputação [15] e lesão da medula espinhal [3] indicam que as mudanças morfológicas do cérebro são, pelo menos em parte, uma consequência da dor crônica. No entanto, a dor na osteoartrite do quadril (OA) é uma das poucas síndromes de dor crônica que é principalmente curável, pois 88% desses pacientes ficam regularmente sem dor após a cirurgia de artroplastia total do quadril (THR) [16]. Em um estudo piloto, analisamos dez pacientes com OA de quadril antes e logo após a cirurgia. Encontramos diminuições de substância cinzenta no córtex cingulado anterior (ACC) e ínsula durante a dor crônica antes da cirurgia de THR e encontramos aumentos de substância cinzenta nas áreas cerebrais correspondentes na condição sem dor após a cirurgia [17]. Focalizando este resultado, agora expandimos nossos estudos investigando mais pacientes (n? =? 20) após THR bem-sucedida e mudanças cerebrais estruturais monitoradas em quatro intervalos de tempo, até um ano após a cirurgia. Para controlar as alterações da massa cinzenta devido à melhora motora ou depressão, também aplicamos questionários visando a melhora da função motora e da saúde mental.

 

Materiais e Métodos

 

Voluntários

 

Os pacientes relatados aqui são um subgrupo de 20 pacientes de 32 pacientes publicados recentemente que foram comparados a um grupo controle saudável de idade e gênero [17], mas participaram de uma investigação adicional de acompanhamento de um ano. Após a cirurgia, 12 pacientes desistiram devido a uma segunda cirurgia endoprótese (n? =? 2), doença grave (n? =? 2) e retirada do consentimento (n? =? 8). Isso deixou um grupo de vinte pacientes com OA de quadril primária unilateral (idade média de 63.25 ± 9.46 (DP) anos, 10 mulheres) que foram investigados quatro vezes: antes da cirurgia (estado de dor) e novamente 6 8 e 12 18 semanas e 10 14 meses após a cirurgia endoprótese, quando completamente sem dor. Todos os pacientes com OA primária de quadril tinham um histórico de dor por mais de 12 meses, variando de 1 a 33 anos (média de 7.35 anos) e uma pontuação média de dor de 65.5 (variando de 40 a 90) em uma escala visual analógica (VAS) variando de 0 (sem dor) a 100 (pior dor imaginável). Avaliamos qualquer ocorrência de eventos de dor menores, incluindo dente, ouvido e dor de cabeça até 4 semanas antes do estudo. Também selecionamos aleatoriamente os dados de 20 controles saudáveis ​​pareados por sexo e idade (idade média de 60,95 ± 8,52 (DP) anos, 10 mulheres) dos 32 do estudo piloto mencionado acima [17]. Nenhum dos 20 pacientes ou dos 20 voluntários saudáveis ​​pareados por sexo e idade tinha qualquer história neurológica ou médica interna. O estudo recebeu aprovação ética do comitê de ética local e consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes do estudo antes do exame.

 

Dados Comportamentais

 

Coletamos dados sobre depressão, somatização, ansiedade, dor e saúde física e mental em todos os pacientes e todos os quatro momentos usando os seguintes questionários padronizados: Inventário de Depressão de Beck (BDI) [18], Inventário Breve de Sintomas (BSI) [19], Schmerzempfindungs-Skala (SES? =? Escala de desconforto da dor) [20] e Health Survey 36-Item Short Form (SF-36) [21] e o Nottingham Health Profile (NHP). Conduzimos ANOVA de medidas repetidas e testes t bicaudais pareados para analisar os dados comportamentais longitudinais usando o SPSS 13.0 para Windows (SPSS Inc., Chicago, IL), e usamos a correção de Greenhouse Geisser se a suposição de esfericidade foi violada. O nível de significância foi estabelecido em p <0.05.

 

VBM - Aquisição de Dados

 

Aquisição de imagem. A varredura de RM de alta resolução foi realizada em um sistema de RM 3T (Siemens Trio) com uma bobina de cabeça de 12 canais padrão. Para cada um dos quatro pontos de tempo, varredura I (entre 1 dia e 3 meses antes da cirurgia endoprótese), varredura II (6 a 8 semanas após a cirurgia), varredura III (12 a 18 semanas após a cirurgia) e varredura IV (10 (14 meses após a cirurgia), uma RM estrutural ponderada em T1 foi adquirida para cada paciente usando uma sequência 3D-FLASH (TR 15 ms, TE 4.9 ms, ângulo de rotação 25 , cortes de 1 mm, FOV 256V256, tamanho de voxel 1 1 1 mm).

 

Processamento de Imagem e Análise Estatística

 

O pré-processamento e a análise dos dados foram realizados com SPM2 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londres, Reino Unido) rodando em Matlab (Mathworks, Sherborn, MA, EUA) e contendo uma morfometria baseada em voxel (VBM) -ferramenta para dados longitudinais, que é baseado em imagens de MR 3D estruturais de alta resolução e permite a aplicação de estatísticas baseadas em voxels para detectar diferenças regionais na densidade ou volumes de matéria cinzenta [22], [23]. Em resumo, o pré-processamento envolveu normalização espacial, segmentação de matéria cinzenta e suavização espacial de 10 mm com um kernel gaussiano. Para as etapas de pré-processamento, usamos um protocolo otimizado [22], [23] e um scanner e um modelo de substância cinzenta específico para estudo [17]. Usamos SPM2 em vez de SPM5 ou SPM8 para tornar esta análise comparável ao nosso estudo piloto [17]. pois permite uma excelente normalização e segmentação dos dados longitudinais. No entanto, como uma atualização mais recente do VBM (VBM8) tornou-se disponível recentemente (dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/), também usamos o VBM8.

 

Análise Transversal

 

Usamos um teste t de duas amostras para detectar diferenças regionais na massa cinzenta do cérebro entre os grupos (pacientes no momento da varredura I (dor crônica) e controles saudáveis). Aplicamos um limite de p <0.001 (não corrigido) em todo o cérebro por causa de nossa forte hipótese a priori, que se baseia em 9 estudos independentes e coortes que mostram diminuições na massa cinzenta em pacientes com dor crônica [7], [8], [ 9], [15], [24], [25], [26], [27], [28], que os aumentos de massa cinzenta aparecerão nas mesmas (para processamento de dor relevante) regiões como em nosso estudo piloto (17 ) Os grupos foram pareados por idade e sexo, sem diferenças significativas entre os grupos. Para investigar se as diferenças entre os grupos mudaram após um ano, também comparamos os pacientes no momento da varredura IV (sem dor, um ano de acompanhamento) com nosso grupo de controle saudável.

 

Análise Longitudinal

 

Para detectar diferenças entre os pontos de tempo (Varredura I IV), comparamos as varreduras antes da cirurgia (estado de dor) e novamente 6 8 e 12 18 semanas e 10 14 meses após a cirurgia endoprótese (sem dor) como ANOVA de medida repetida. Como quaisquer alterações cerebrais devido à dor crônica podem precisar de algum tempo para retroceder após a operação e cessação da dor e por causa da dor pós-operatória que os pacientes relataram, comparamos na análise longitudinal varredura I e II com varredura III e IV. Para detectar mudanças que não estão intimamente ligadas à dor, também procuramos mudanças progressivas em todos os intervalos de tempo. Invertemos os cérebros de pacientes com OA do quadril esquerdo (n? =? 7) a fim de normalizar para o lado da dor para ambos, a comparação do grupo e a análise longitudinal, mas analisamos principalmente os dados não invertidos. Usamos a pontuação do BDI como uma covariável no modelo.

 

Resultados

 

Dados Comportamentais

 

Todos os pacientes relataram dor crônica no quadril antes da cirurgia e estavam sem dor (em relação a essa dor crônica) imediatamente após a cirurgia, mas relataram dor pós-operatória bastante aguda na varredura II, que era diferente da dor devido à osteoartrite. A pontuação de saúde mental do SF-36 (F (1.925 / 17.322)? =? 0.352, p? =? 0.7) e a pontuação global BSI GSI (F (1.706 / 27.302)? =? 3.189, p? =? 0.064 ) não mostraram mudanças ao longo do tempo e nenhuma co-morbidade mental. Nenhum dos controles relatou qualquer dor aguda ou crônica e nenhum mostrou quaisquer sintomas de depressão ou deficiência física / mental.

 

Antes da cirurgia, alguns pacientes apresentaram sintomas depressivos leves a moderados nos escores do BDI que diminuíram significativamente na varredura III (t (17)? =? 2.317, p? =? 0.033) e IV (t (16)? =? 2.132, p? =? 0.049). Além disso, as pontuações SES (desconforto doloroso) de todos os pacientes melhoraram significativamente da varredura I (antes da cirurgia) para a varredura II (t (16)? =? 4.676, p <0.001), varredura III (t (14)? =? 4.760, p <0.001) e varredura IV (t (14)? =? 4.981, p <0.001, 1 ano após a cirurgia), pois o desconforto da dor diminuiu com a intensidade da dor. A classificação da dor na varredura 1 e 2 foi positiva, a mesma classificação no dia 3 e 4 negativa. O SES descreve apenas a qualidade da dor percebida. Foi, portanto, positivo no dia 1 e 2 (média de 19.6 no dia 1 e 13.5 no dia 2) e negativo (na) no dia 3 e 4. No entanto, alguns pacientes não entenderam este procedimento e usaram o SES como uma qualidade global da medida da vida. Por isso, todos os pacientes foram questionados no mesmo dia, individualmente e pela mesma pessoa, sobre a ocorrência de dor.

 

No questionário de saúde de forma abreviada (SF-36), que consiste nas medidas resumidas de uma Pontuação de Saúde Física e uma Pontuação de Saúde Mental [29], os pacientes melhoraram significativamente na pontuação de Saúde Física da varredura I para a varredura II (t ( 17)? = ?? 4.266, p? =? 0.001), varredura III (t (16)? = ?? 8.584, p <0.001) e IV (t (12)? = ?? 7.148, p <0.001), mas não no Índice de Saúde Mental. Os resultados do NHP foram semelhantes, na subescala pain (polaridade invertida) observamos uma mudança significativa da varredura I para a varredura II (t (14)? = ?? 5.674, p <0.001, varredura III (t (12) )? = ?? 7.040, p <0.001 e varredura IV (t (10)? = ?? 3.258, p? =? 0.009). Também encontramos um aumento significativo na subescala mobilidade física da varredura I para a varredura III (t (12)? = ?? 3.974, p? =? 0.002) e varredura IV (t (10)? = ?? 2.511, p? =? 0.031). Não houve mudança significativa entre a varredura I e a varredura II ( seis semanas após a cirurgia).

 

Dados Estruturais

 

Análise transversal. Incluímos a idade como uma covariável no modelo linear geral e não encontramos confusão de idade. Em comparação com os controles pareados por sexo e idade, os pacientes com OA primária do quadril (n? =? 20) mostraram massa cinzenta reduzida no pré-operatório (Varredura I) no córtex cingulado anterior (ACC), córtex insular, opérculo, córtex pré-frontal dorsolateral ( DLPFC), pólo temporal direito e cerebelo (Tabela 1 e Figura 1). Exceto para o putâmen direito (x? =? 31, y? = ?? 14, z? = ?? 1; p <0.001, t? =? 3.32), nenhum aumento significativo na densidade de substância cinzenta foi encontrado em pacientes com OA em comparação para controles saudáveis. Comparando os pacientes na varredura IV de ponto no tempo com os controles pareados, os mesmos resultados foram encontrados na análise transversal usando a varredura I em comparação com os controles.

 

 

 

Inverter os dados de pacientes com OA de quadril esquerdo (n? =? 7) e compará-los com controles saudáveis ​​não alterou os resultados significativamente, mas para uma diminuição no tálamo (x? =? 10, y? = ?? 20, z? =? 3, p <0.001, t? =? 3.44) e um aumento no cerebelo direito (x? =? 25, y? = ?? 37, z? = ?? 50, p <0.001, t? =? 5.12) que não atingiu significância nos dados não invertidos dos pacientes em comparação com os controles.

 

Análise longitudinal. Na análise longitudinal, um aumento significativo (p <001 não corrigido) de massa cinzenta foi detectado comparando a primeira e a segunda varredura (dor crônica / dor pós-cirurgia) com a terceira e a quarta varredura (sem dor) no ACC, córtex insular, cerebelo e pars orbitalis nos pacientes com OA (Tabela 2 e Figura 1). A massa cinzenta diminuiu ao longo do tempo (p <001 análise de todo o cérebro não corrigida) no córtex somatossensorial secundário, hipocampo, córtex midcingulado, tálamo e núcleo caudado em pacientes com OA (Figura 2).

 

 

 

Inverter os dados de pacientes com OA de quadril esquerdo (n? =? 7) não alterou os resultados significativamente, mas para uma diminuição da massa cinzenta do cérebro no giro de Heschl s (x? = ?? 41, y? = ?? 21, z? =? 10, p <0.001, t? =? 3.69) e Precuneus (x? =? 15, y? = ?? 36, z? =? 3, p <0.001, t? =? 4.60) .

 

Comparando a primeira varredura (pré-cirurgia) com as varreduras 3 + 4 (pós-cirurgia), encontramos um aumento de massa cinzenta no córtex frontal e córtex motor (p <0.001 não corrigido). Observamos que esse contraste é menos rigoroso, pois agora temos menos exames por condição (dor vs. sem dor). Quando diminuímos o limite, repetimos o que encontramos usando contraste de 1 + 2 vs. 3 + 4.

 

Ao procurar áreas que aumentam em todos os intervalos de tempo, encontramos mudanças na massa cinzenta do cérebro em áreas motoras (área 6) em pacientes com coxartrose após artroplastia total do quadril (varredura Idbm.neuro.uni-jena.de/vbm/), poderíamos replicar esse achado no córtex cingulado anterior e médio e em ambas as ínsulas anteriores.

 

Calculamos os tamanhos de efeito e a análise transversal (pacientes vs. controles) produziu um Cohen sd de 1.78751 no voxel de pico do ACC (x? = ?? 12, y? =? 25, z? = ?? 16). Também calculamos Cohen sd para a análise longitudinal (varredura contrastante 1 + 2 vs. varredura 3 + 4). Isto resultou em um Cohen sd de 1.1158 no ACC (x? = ?? 3, y? =? 50, z? =? 2). Em relação à ínsula (x? = ?? 33, y? =? 21, z? =? 13) e em relação ao mesmo contraste, Cohen sd é 1.0949. Além disso, calculamos a média dos valores de voxel diferentes de zero do mapa de Cohen sd dentro da ROI (composta pela divisão anterior do giro cingulado e do córtex subcaloso, derivado do Harvard-Oxford Cortical Structural Atlas): 1.251223.

 

Insight do Dr. Alex Jimenez

Pacientes com dor crônica podem experimentar uma variedade de problemas de saúde ao longo do tempo, além de seus sintomas já debilitantes. Por exemplo, muitas pessoas experimentam problemas de sono como resultado de sua dor, mas o mais importante é que a dor crônica pode levar a vários problemas de saúde mental, incluindo ansiedade e depressão. Os efeitos que a dor pode ter sobre o cérebro podem parecer esmagadores, mas evidências crescentes sugerem que essas mudanças cerebrais não são permanentes e podem ser revertidas quando pacientes com dor crônica recebem o tratamento adequado para seus problemas de saúde subjacentes. De acordo com o artigo, as anormalidades da substância cinzenta encontradas na dor crônica não refletem danos cerebrais, mas sim uma consequência reversível que se normaliza quando a dor é adequadamente tratada. Felizmente, uma variedade de abordagens de tratamento estão disponíveis para ajudar a aliviar os sintomas de dor crônica e restaurar a estrutura e função do cérebro.

 

Discussão

 

Monitorando toda a estrutura do cérebro ao longo do tempo, confirmamos e expandimos nossos dados piloto publicados recentemente [17]. Encontramos mudanças na substância cinzenta do cérebro em pacientes com osteoartrite primária do quadril no estado de dor crônica, que se revertem parcialmente quando esses pacientes estão sem dor, após cirurgia endoprótese da articulação do quadril. O aumento parcial da substância cinzenta após a cirurgia está quase nas mesmas áreas onde uma diminuição da substância cinzenta foi observada antes da cirurgia. Inverter os dados de pacientes com OA de quadril esquerdo (e, portanto, normalizar para o lado da dor) teve apenas pouco impacto nos resultados, mas, adicionalmente, mostrou uma diminuição da massa cinzenta no giro de Heschl e no Pré-cuneus que não podemos explicar facilmente e como nenhuma hipótese a priori existe, observe com grande cautela. No entanto, a diferença observada entre pacientes e controles saudáveis ​​na varredura I ainda era observável na análise transversal na varredura IV. O aumento relativo da massa cinzenta ao longo do tempo é, portanto, sutil, ou seja, não suficientemente distinto para ter um efeito na análise transversal, um achado que já foi mostrado em estudos que investigam a plasticidade dependente da experiência [30], [31]. Observamos que o fato de mostrarmos que algumas partes das alterações cerebrais devido à dor crônica são reversíveis não exclui que algumas outras partes dessas alterações sejam irreversíveis.

 

Curiosamente, observamos que a diminuição da substância cinzenta na ACC em pacientes com dor crônica antes da cirurgia parece continuar 6 semanas após a cirurgia (scan II) e só aumenta para scan III e IV, possivelmente devido à dor pós-operatória ou diminuição da função. Isto está de acordo com os dados comportamentais do escore de mobilidade física incluído no NHP, que no pós-operatório não mostrou nenhuma mudança significativa no ponto de tempo II, mas aumentou significativamente para scan III e IV. É digno de nota que nossos pacientes não relataram dor no quadril após a cirurgia, mas experimentaram dor pós-cirúrgica nos músculos circunvizinhos e na pele, o que foi percebido de maneira muito diferente pelos pacientes. No entanto, como os pacientes ainda relataram alguma dor no exame II, também comparamos o primeiro exame (pré-cirúrgico) com os exames III + IV (pós-operatório), revelando um aumento da massa cinzenta no córtex frontal e no córtex motor. Notamos que esse contraste é menos rigoroso devido a menos exames por condição (dor versus não dor). Quando baixamos o limiar, repetimos o que encontramos usando contraste de I + II vs. III + IV.

 

Nossos dados sugerem fortemente que as alterações da substância cinzenta em pacientes com dor crônica, que geralmente são encontradas em áreas envolvidas no processamento nociceptivo supraespinhal [4], não são devidas à atrofia neuronal nem a danos cerebrais. O fato de essas mudanças vistas no estado de dor crônica não se reverterem completamente pode ser explicado com o período relativamente curto de observação (um ano após a operação versus uma média de sete anos de dor crônica antes da operação). As alterações neuroplásticas do cérebro que podem ter se desenvolvido ao longo de vários anos (como consequência de estímulos nociceptivos constantes) provavelmente precisam de mais tempo para se reverter completamente. Outra possibilidade pela qual o aumento da massa cinzenta só pode ser detectado nos dados longitudinais, mas não nos dados transversais (ou seja, entre coortes no ponto de tempo IV) é que o número de pacientes (n? =? 20) é muito pequeno. É necessário salientar que a variação entre os cérebros de vários indivíduos é bastante grande e que os dados longitudinais têm a vantagem de que a variação é relativamente pequena, pois os mesmos cérebros são examinados várias vezes. Consequentemente, mudanças sutis só serão detectáveis ​​em dados longitudinais [30], [31], [32]. É claro que não podemos excluir que essas mudanças são pelo menos parcialmente irreversíveis, embora isso seja improvável, dados os resultados da plasticidade estrutural específica do exercício e reorganização [4], [12], [30], [33], [34]. Para responder a essa pergunta, estudos futuros precisam investigar pacientes repetidamente em intervalos de tempo mais longos, possivelmente anos.

 

Notamos que só podemos tirar conclusões limitadas sobre a dinâmica das mudanças cerebrais morfológicas ao longo do tempo. A razão é que quando projetamos este estudo no 2007 e digitalizamos no 2008 e no 2009, não se sabia se mudanças estruturais ocorreriam e, por razões de viabilidade, escolhemos as datas de varredura e os prazos, conforme descrito aqui. Pode-se argumentar que a massa cinzenta muda com o tempo, o que descrevemos para o grupo de pacientes, também pode ter acontecido no grupo de controle (efeito do tempo). No entanto, qualquer alteração devido ao envelhecimento, se for o caso, seria uma diminuição no volume. Dada a nossa hipótese a priori, baseada em estudos independentes 9 e coortes mostrando diminuição da massa cinzenta em pacientes com dor crônica [7], [8], [9], [15], [24], [25], [26], [27], [28], focamos nos aumentos regionais ao longo do tempo e, portanto, acreditamos que a nossa descoberta não é um simples efeito no tempo. É importante ressaltar que não podemos descartar que a diminuição da massa cinzenta ao longo do tempo que encontramos em nosso grupo de pacientes pode ser devido a um efeito no tempo, já que não digitalizamos nosso grupo de controle no mesmo período de tempo. Dados os resultados, futuros estudos devem ter como objetivo intervalos de tempo cada vez mais curtos, dado que mudanças morfométricas cerebrais dependentes do exercício podem ocorrer tão rapidamente como após a semana 1 [32], [33].

 

Além do impacto do aspecto nociceptivo da dor na substância cinzenta do cérebro [17], [34] observamos que mudanças na função motora provavelmente também contribuem para as mudanças estruturais. Encontramos áreas motoras e pré-motoras (área 6) para aumentar em todos os intervalos de tempo (Figura 3). Intuitivamente, isso pode ser devido à melhora da função motora ao longo do tempo, uma vez que os pacientes não estavam mais restritos em viver uma vida normal. Notadamente, não focamos na função motora, mas uma melhora na experiência da dor, dada nossa busca original de investigar se a redução bem conhecida da massa cinzenta do cérebro em pacientes com dor crônica é, em princípio, reversível. Consequentemente, não usamos instrumentos específicos para investigar a função motora. No entanto, a reorganização do córtex motor (funcional) em pacientes com síndromes dolorosas está bem documentada [35], [36], [37], [38]. Além disso, o córtex motor é um alvo em abordagens terapêuticas em pacientes com dor crônica clinicamente intratável usando estimulação cerebral direta [39], [40], estimulação transcraniana por corrente contínua [41] e estimulação magnética transcraniana repetitiva [42], [43]. Os mecanismos exatos de tal modulação (facilitação vs. inibição, ou simplesmente interferência nas redes relacionadas à dor) ainda não foram elucidados [40]. Um estudo recente demonstrou que uma experiência motora específica pode alterar a estrutura do cérebro [13]. A sinaptogênese, a reorganização das representações de movimento e a angiogênese no córtex motor podem ocorrer com demandas especiais de uma tarefa motora. Tsao et al. mostraram reorganização no córtex motor de pacientes com dor lombar crônica que parecem ser específicos para dor nas costas [44] e Puri et al. observaram uma redução na massa cinzenta da área motora suplementar esquerda em portadores de fibromialgia [45]. Nosso estudo não foi desenhado para separar os diferentes fatores que podem mudar o cérebro na dor crônica, mas interpretamos nossos dados sobre as alterações na substância cinzenta que não refletem exclusivamente as conseqüências da entrada nociceptiva constante. De fato, um estudo recente em pacientes com dor neuropática apontou anormalidades em regiões cerebrais que abrangem percepção emocional, autonômica e de dor, implicando que elas desempenham um papel crítico no quadro clínico global da dor crônica [28].

 

 

Dois estudos piloto recentes focalizaram a terapia de substituição de quadril em pacientes com osteoartrite, a única síndrome de dor crônica que é principalmente curável com artroplastia total de quadril [17] e esses dados são acompanhados por um estudo muito recente em pacientes com dor lombar crônica [ 46]. Estes estudos precisam ser vistos à luz de vários estudos longitudinais investigando a plasticidade neuronal dependente da experiência em humanos em um nível estrutural [47], [30] e um estudo recente sobre alterações cerebrais estruturais em voluntários saudáveis ​​que experimentaram estimulação dolorosa repetida [31] . A mensagem principal de todos esses estudos é que a principal diferença na estrutura cerebral entre pacientes com dor e controles pode diminuir quando a dor é curada. No entanto, deve-se levar em conta que simplesmente não está claro se as mudanças nos pacientes com dor crônica são devidas apenas à entrada nociceptiva ou devido às consequências da dor ou de ambos. É mais do que provável que mudanças comportamentais, como privação ou melhoria dos contatos sociais, agilidade, treinamento físico e mudanças no estilo de vida, sejam suficientes para moldar o cérebro [34], [6], [12], [28]. Particularmente a depressão como co-morbilidade ou consequência da dor é um candidato chave para explicar as diferenças entre pacientes e controles. Um pequeno grupo de nossos pacientes com OA apresentou sintomas depressivos leves a moderados que mudaram com o tempo. Não encontramos as alterações estruturais para covar significativamente com o escore do IDB, mas surge a pergunta de quantas outras mudanças comportamentais, devido à ausência de dor e melhora motora, podem contribuir para os resultados e até que ponto. Estas alterações comportamentais podem possivelmente influenciar a diminuição da massa cinzenta na dor crónica, bem como o aumento da massa cinzenta quando a dor desaparece.

 

Outro fator importante que pode influenciar nossa interpretação dos resultados é o fato de que quase todos os pacientes com dor crônica tomavam medicamentos contra a dor, que pararam quando estavam sem dor. Pode-se argumentar que os AINEs, como o diclofenaco ou o ibuprofeno, têm algum efeito sobre os sistemas neurais e o mesmo vale para os opioides, antiepilépticos e antidepressivos, medicamentos que são freqüentemente usados ​​na terapia da dor crônica. O impacto de analgésicos e outros medicamentos nos achados morfométricos pode ser importante (48). Nenhum estudo até agora mostrou efeitos da medicação para a dor na morfologia cerebral, mas vários estudos descobriram que mudanças na estrutura cerebral em pacientes com dor crônica não são explicadas apenas pela inatividade relacionada à dor [15], nem pela medicação para dor [7], [9] [49] No entanto, faltam estudos específicos. Outras pesquisas devem enfocar as mudanças dependentes de experiência na plasticidade cortical, que podem ter vastas implicações clínicas para o tratamento da dor crônica.

 

Também encontramos decréscimo da massa cinzenta na análise longitudinal, possivelmente devido a processos de reorganização que acompanham mudanças na função motora e na percepção da dor. Há pouca informação disponível sobre as alterações longitudinais na substância cinzenta do cérebro em condições de dor, por isso não temos hipóteses para uma diminuição da massa cinzenta nessas áreas após a operação. Teutsch et al. [25] encontrou um aumento da massa cinzenta do cérebro no córtex somatossensorial e midcingulado em voluntários saudáveis ​​que experimentaram estimulação dolorosa em um protocolo diário por oito dias consecutivos. O achado de aumento da massa cinzenta após a entrada nociceptiva experimental se sobrepôs anatomicamente em algum grau com a diminuição da massa cinzenta do cérebro neste estudo em pacientes que foram curados de dor crônica de longa duração. Isto implica que o input nociceptivo em voluntários saudáveis ​​leva ao exercício de mudanças estruturais dependentes, como possivelmente ocorre em pacientes com dor crónica, e que estas alterações se invertem em voluntários saudáveis ​​quando a entrada nociceptiva cessa. Consequentemente, a diminuição da massa cinzenta nessas áreas, observada em pacientes com OA, pode ser interpretada como seguindo o mesmo processo fundamental: alterações dependentes do exercício, alterações cerebrais [50]. Como um procedimento não invasivo, a morfometria MR é a ferramenta ideal para a busca de substratos morfológicos de doenças, aprofundando nossa compreensão sobre a relação entre estrutura e função do cérebro e até para monitorar intervenções terapêuticas. Um dos grandes desafios no futuro é adaptar esta poderosa ferramenta para ensaios multicêntricos e terapêuticos da dor crônica.

 

Limitações deste estudo

 

Embora este estudo seja uma extensão do nosso estudo anterior, expandindo os dados de acompanhamento para 12 meses e investigando mais pacientes, nosso principal achado de que as alterações morfométricas do cérebro na dor crônica são reversíveis é bastante sutil. Os tamanhos dos efeitos são pequenos (veja acima) e os efeitos são parcialmente impulsionados por uma redução adicional do volume de substância cinzenta do cérebro regional no momento da varredura 2. Quando excluímos os dados da varredura 2 (diretamente após a operação), apenas significativos aumentos na massa cinzenta do cérebro para o córtex motor e o córtex frontal sobrevivem a um limiar de p <0.001 não corrigido (Tabela 3).

 

 

Conclusão

 

Não é possível distinguir até que ponto as alterações estruturais que observamos são devidas a alterações no input nociceptivo, alterações na função motora ou consumo de medicação ou mudanças no bem-estar como tal. Mascarar os contrastes de grupo da primeira e última varredura entre si revelou muito menos diferenças do que o esperado. Presumivelmente, as alterações cerebrais devidas à dor crônica com todas as conseqüências estão se desenvolvendo ao longo de um período de tempo bastante longo e também podem precisar de algum tempo para reverter. No entanto, esses resultados revelam processos de reorganização, sugerindo fortemente que a entrada nociceptiva crônica e o comprometimento motor nesses pacientes levam a um processamento alterado nas regiões corticais e, consequentemente, a alterações cerebrais estruturais que, em princípio, são reversíveis.

 

Agradecimentos

 

Agradecemos a todos os voluntários pela participação neste estudo e ao grupo de Física e Métodos da NeuroImage Nord em Hamburgo. O estudo recebeu aprovação ética do comitê de ética local e o consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes do estudo antes do exame.

 

Declaração de financiamento

 

Este trabalho foi apoiado por doações da DFG (Fundação Alemã de Pesquisa) (MA 1862 / 2-3) e BMBF (o Ministério Federal de Educação e Pesquisa) (371 57 01 e NeuroImage Nord). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito.

 

 

O sistema endocanabinoide: o sistema essencial do qual você nunca ouviu falar

 

Caso você não tenha ouvido falar do sistema endocanabinóide, ou ECS, não há necessidade de se sentir envergonhado. Nos 1960's, os investigadores que se interessaram pela bioatividade da Cannabis acabaram por isolar muitos dos seus químicos ativos. No entanto, foram necessários outros anos 30 para os pesquisadores que estudam modelos animais encontrarem um receptor para essas substâncias químicas ECS no cérebro de roedores, uma descoberta que abriu um mundo inteiro de investigação sobre a existência de receptores ECS e qual é o seu propósito fisiológico.

 

Agora sabemos que a maioria dos animais, de peixes a aves e mamíferos, possui um endocanabinóide, e sabemos que os seres humanos não apenas fabricam seus próprios canabinóides que interagem com esse sistema específico, mas também produzem outros compostos que interagem com o ECS, os de que são observados em muitas plantas e alimentos diferentes, muito além das espécies de Cannabis.

 

Como um sistema do corpo humano, o ECS não é uma plataforma estrutural isolada como o sistema nervoso ou o sistema cardiovascular. Em vez disso, o ECS é um conjunto de receptores amplamente distribuídos por todo o corpo que são ativados por meio de um conjunto de ligantes que coletivamente conhecemos como endocanabinóides, ou canabinóides endógenos. Ambos os receptores verificados são chamados apenas CB1 e CB2, embora existam outros que foram propostos. Os canais PPAR e TRP também mediam algumas funções. Da mesma forma, você encontrará apenas dois endocanabinóides bem documentados: anadamida e 2-araquidonoil glicerol, ou 2-AG.

 

Além disso, fundamental para o sistema endocanabinoide são as enzimas que sintetizam e decompõem os endocanabinóides. Acredita-se que os endocanabinóides sejam sintetizados em uma base conforme a necessidade. As principais enzimas envolvidas são a lipase diacilglicerol e a N-acil-fosfatidiletanolamina-fosfolipase D, que sintetizam, respectivamente, 2-AG e anandamida. As duas principais enzimas degradantes são a amida hidrolase de ácidos graxos, ou FAAH, que decompõe a anandamida e a monoacilglicerol lipase, ou MAGL, que decompõe o 2-AG. A regulação destas duas enzimas pode aumentar ou diminuir a modulação do ECS.

 

Qual é a função do ECS?

 

O ECS é o principal sistema de regulação homeostática do corpo. Pode ser prontamente visto como o sistema adaptogênico interno do corpo, sempre trabalhando para manter o equilíbrio de uma variedade de funções. Os endocanabinóides funcionam amplamente como neuromoduladores e, como tal, regulam uma ampla gama de processos corporais, da fertilidade à dor. Algumas dessas funções mais conhecidas do ECS são as seguintes:

 

Sistema nervoso

 

Do sistema nervoso central, ou do SNC, a estimulação geral dos receptores CB1 inibirá a liberação de glutamato e GABA. No SNC, o ECS desempenha um papel na formação e aprendizagem da memória, promove a neurogênese no hipocampo e também regula a excitabilidade neuronal. O ECS também desempenha um papel na maneira como o cérebro reage a lesões e inflamações. A partir da medula espinhal, o ECS modula a sinalização da dor e aumenta a analgesia natural. No sistema nervoso periférico, no qual os receptores CB2 controlam, o ECS atua principalmente no sistema nervoso simpático para regular as funções dos tratos intestinal, urinário e reprodutivo.

 

Estresse e Humor

 

O ECS tem múltiplos impactos nas reações de estresse e na regulação emocional, como a iniciação dessa resposta corporal ao estresse agudo e a adaptação ao longo do tempo a mais emoções de longo prazo, como medo e ansiedade. Um sistema endocanabinóide saudável e funcional é essencial para o modo como os seres humanos são modulados entre um grau satisfatório de excitação, em comparação com um nível excessivo e desagradável. O ECS também desempenha um papel na formação da memória e, possivelmente, especialmente na maneira pela qual o cérebro imprime memórias de estresse ou lesão. Como o ECS modula a liberação de dopamina, noradrenalina, serotonina e cortisol, também pode influenciar amplamente a resposta emocional e os comportamentos.

 

Sistema digestório

 

O trato digestivo é preenchido com os receptores CB1 e CB2 que regulam vários aspectos importantes da saúde gastrintestinal. Acredita-se que o ECS possa ser o “elo perdido” na descrição do vínculo intestinal-imune do cérebro que desempenha um papel significativo na saúde funcional do trato digestivo. O ECS é um regulador da imunidade intestinal, talvez limitando o sistema imunológico de destruir a flora saudável e também através da modulação da sinalização de citocinas. O ECS modula a resposta inflamatória natural no trato digestivo, o que tem implicações importantes para uma ampla gama de problemas de saúde. A motilidade GI gástrica e geral também parece ser parcialmente governada pelo ECS.

 

Apetite e Metabolismo

 

O ECS, particularmente os receptores CB1, participa do apetite, do metabolismo e da regulação da gordura corporal. A estimulação dos receptores CB1 eleva o comportamento de procura de alimentos, aumenta a consciência do olfato e também regula o balanço de energia. Tanto animais quanto humanos com sobrepeso têm desregulação na ECS, o que pode levar o sistema a se tornar hiperativo, o que contribui tanto para o excesso de comida como para o gasto energético reduzido. Níveis circulantes de anandamida e 2-AG mostraram-se elevados na obesidade, o que pode ser em parte devido à diminuição da produção da enzima degradante da FAAH.

 

Saúde Imune e Resposta Inflamatória

 

As células e órgãos do sistema imunológico são ricos em receptores endocanabinóides. Os receptores canabinóides são expressos no timo, baço, amígdalas e medula óssea, bem como nos linfócitos T e B, macrófagos, mastócitos, neutrófilos e células natural killer. O ECS é considerado o principal responsável pelo equilíbrio e homeostase do sistema imunológico. Embora nem todas as funções do ECS do sistema imunológico sejam compreendidas, o ECS parece regular a produção de citocinas e também ter um papel na prevenção da hiperatividade no sistema imunológico. A inflamação é uma parte natural da resposta imune, e desempenha um papel muito normal em insultos agudos ao corpo, incluindo lesões e doenças; no entanto, quando não é mantido sob controle, pode se tornar crônico e contribuir para uma cascata de problemas de saúde adversos, como a dor crônica. Ao manter a resposta imune sob controle, a ECS ajuda a manter uma resposta inflamatória mais equilibrada através do corpo.

 

Outras áreas de saúde reguladas pelo ECS:

 

• A saúde do osso
• Fertilidade
• saúde da pele
• Saúde arterial e respiratória
• Sono e ritmo circadiano

 

A melhor forma de apoiar um ECS saudável é uma questão que muitos pesquisadores estão tentando responder agora. Fique ligado para mais informações sobre este tópico emergente.

 

Em conclusão,A dor crônica foi associada a alterações cerebrais, incluindo a redução da massa cinzenta. No entanto, o artigo acima demonstrou que a dor crônica pode alterar a estrutura geral e a função do cérebro. Embora a dor crônica possa causar isso, entre outros problemas de saúde, o tratamento adequado dos sintomas subjacentes do paciente pode reverter as alterações cerebrais e regular a massa cinzenta. Além disso, mais e mais pesquisas surgiram por trás da importância do sistema endocanabinoide e sua função tanto no controle quanto no manejo da dor crônica e outros problemas de saúde. Informações fornecidas pelo National Center for Biotechnology Information (NCBI) . O escopo de nossas informações é limitado à quiropraxia, bem como a lesões e condições da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entre em contato conosco em 915-850-0900 .

 

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

Tópicos adicionais: Dor nas costas

Dor nas costas é uma das causas mais comuns de incapacidade e dias perdidos no trabalho em todo o mundo. De fato, a dor nas costas tem sido atribuída como a segunda razão mais comum para visitas a consultórios, superada apenas por infecções respiratórias superiores. Aproximadamente 80 por cento da população experimentará algum tipo de dor nas costas pelo menos uma vez ao longo da vida. A coluna é uma estrutura complexa composta de ossos, articulações, ligamentos e músculos, entre outros tecidos moles. Por causa disso, lesões e / ou condições agravadas, como hérnia de discos, pode eventualmente levar a sintomas de dor nas costas. Lesões esportivas ou acidentes automobilísticos geralmente são a causa mais frequente de dor nas costas, no entanto, às vezes, o mais simples dos movimentos pode ter resultados dolorosos. Felizmente, opções alternativas de tratamento, como quiropraxia, podem ajudar a aliviar a dor nas costas através do uso de ajustes espinhais e manipulações manuais, melhorando o alívio da dor.

 

 

 

TÓPICO EXTRA IMPORTANTE: Low Low Pain Management

 

MAIS TÓPICOS: EXTRA EXTRA: Dores e tratamentos crônicos