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Neurofisiologia clínica

Voltar Suporte Clínico Neurofisiologia. El Paso, TX. Quiroprático, Dr. Alexander Jimenez discute neurofisiologia clínica. O Dr. Jimenez explorará o significado clínico e as atividades funcionais das fibras nervosas periféricas, da medula espinhal, do tronco cerebral e do cérebro no contexto de distúrbios viscerais e musculoesqueléticos. Os pacientes obterão uma compreensão avançada da anatomia, genética, bioquímica e fisiologia da dor em relação a várias síndromes clínicas. A bioquímica nutricional relacionada à nocicepção e à dor será incorporada. E a implementação desta informação em programas de terapia será enfatizada.

Nossa equipe tem grande orgulho em trazer às nossas famílias e pacientes feridos apenas protocolos de tratamento comprovados. Ao ensinar bem-estar holístico completo como um estilo de vida, também mudamos não apenas a vida de nossos pacientes, mas também de suas famílias. Fazemos isso para que possamos alcançar o maior número de habitantes de El Paso que precisarem de nós, independentemente dos problemas de acessibilidade. Para obter respostas a quaisquer perguntas que você possa ter, ligue para o Dr. Jimenez em 915-850-0900.


Regras de previsão clínica para síndromes de dor nas costas e espinhal

Regras de previsão clínica para síndromes de dor nas costas e espinhal

Regras de previsão clínica:

“Regras de decisão clínica, classificação da dor na coluna vertebral e previsão do resultado do tratamento: Uma discussão de relatórios recentes na literatura de reabilitação”

Sumário

As regras de decisão clínica são uma presença cada vez mais comum na literatura biomédica e representam uma estratégia para aprimorar a tomada de decisão clínica para melhorar a eficiência e eficácia da prestação de cuidados de saúde. No contexto da pesquisa em reabilitação, as regras de decisão clínica têm sido predominantemente destinadas a classificar os pacientes, prevendo sua resposta ao tratamento a terapias específicas. Tradicionalmente, as recomendações para o desenvolvimento de regras de decisão clínica propõem um processo de várias etapas (derivação, validação, análise de impacto) usando a metodologia definida. Os esforços de pesquisa com o objetivo de desenvolver uma regra de decisão clínica baseada em diagnóstico se afastaram dessa convenção. Publicações recentes nesta linha de pesquisa têm usado o guia de decisão clínica baseado em diagnóstico de terminologia modificada. As modificações na terminologia e na metodologia em torno das regras de decisão clínica podem tornar mais difícil para os médicos reconhecer o nível de evidência associado a uma regra de decisão e entender como essa evidência deve ser implementada para informar o atendimento ao paciente. Fornecemos uma breve visão geral do desenvolvimento de regras de decisão clínica no contexto da literatura de reabilitação e dois artigos específicos publicados recentemente em Chiropractic and Manual Therapies.

Regras de predição clínica

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  • A saúde passou por uma importante mudança de paradigma em direção à prática baseada em evidências. Uma abordagem pensada para melhorar a tomada de decisão clínica, integrando as melhores evidências disponíveis com a experiência clínica e as preferências dos pacientes.
  • Em última análise, o objetivo da prática baseada em evidências é melhorar a prestação de cuidados de saúde. No entanto, a tradução de evidências científicas para a prática tem se mostrado um empreendimento desafiador.
  • As regras de decisão clínica (CDRs), também conhecidas como regras de predição clínica, são cada vez mais comuns na literatura de reabilitação.
  • Estas são ferramentas projetadas para informar a tomada de decisão clínica, identificando potenciais preditores de resultados de testes diagnósticos, prognóstico ou resposta terapêutica.
  • Na literatura de reabilitação, os CDRs são mais comumente usados ​​para prever a resposta do paciente ao tratamento. Eles foram propostos para identificar subgrupos clinicamente relevantes de pacientes que apresentam distúrbios heterogêneos, como pescoço inespecífico ou baixo dor nas costas, que é a perspectiva em que pretendemos nos concentrar.

Regras de predição clínica

  • A capacidade de classificar ou subagrupar pacientes com distúrbios heterogêneos, como dor na coluna, tem sido destacada como uma prioridade de pesquisa e, conseqüentemente, o foco de muitos esforços de pesquisa. O apelo de tais abordagens de classificação é seu potencial para melhorar a eficiência e eficácia do tratamento, combinando os pacientes com as terapias ideais. No passado, a classificação de pacientes dependia de abordagens implícitas fundadas na tradição ou em observações não sistemáticas. O uso de CDRs para informar a classificação é uma tentativa de uma abordagem mais baseada em evidências, menos dependente de teorias infundadas.
  • CDRs são desenvolvidos em um processo de várias etapas envolvendo estudos de derivação, validação e análise de impacto, cada um tendo um propósito e critérios metodológicos definidos. Como acontece com todas as formas de evidência usadas para tomar decisões sobre os pacientes, a atenção à metodologia de estudo apropriada é crítica para avaliar os benefícios potenciais da implementação.

Benefícios das regras de previsão clínica

  • Ele pode acomodar mais fatores do que o cérebro humano pode levar em consideração
  • Modelo CDR / CPR sempre dará o mesmo resultado (equação matemática)
  • Pode ser mais preciso do que o julgamento clínico.

Usos clínicos das regras de previsão clínica

  • Diagnóstico Probabilidade de pré-teste
  • Prognóstico Prever risco de resultados de doenças

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Site do Dr. John Snyder

Vídeo da Regra Clínica de Previsão Flynn

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Análise de CDR do impacto

Em última análise, a utilidade de um CDR não reside em sua precisão, mas em sua capacidade de melhorar os desfechos clínicos e aumentar a eficiência do atendimento. [15] Mesmo quando um CDR demonstra ampla validação, isso não garante que ele mudará a tomada de decisão clínica ou que as mudanças que ele produz resultarão em melhores cuidados.

As mudanças que ele produz resultarão em um melhor atendimento. McGinn et al. [2] identificou três explicações para a falha de um CDR nesta fase. Em primeiro lugar, se o julgamento do médico for tão preciso quanto uma decisão informada pelo CDR, não há benefício em seu uso. Em segundo lugar, a aplicação de um CDR pode envolver cálculos ou procedimentos complicados que desencorajam os médicos de utilizar o CDR. Terceiro, o uso do CDR pode não ser viável em todos os ambientes ou circunstâncias. Além disso, incluiríamos a realidade de que os estudos experimentais podem envolver pacientes que não são inteiramente representativos daqueles observados no atendimento de rotina e que isso pode limitar o valor real de um CDR. Portanto, para compreender totalmente a utilidade de um CDR e sua capacidade de melhorar a prestação de cuidados de saúde, é necessário realizar um exame pragmático de sua viabilidade e impacto quando aplicado em um ambiente que reflita a prática do mundo real. Isso pode ser realizado com diferentes desenhos de estudo, como ensaios randomizados, ensaios clínicos randomizados ou outras abordagens, como examinar o impacto de um CDR antes e depois de sua implementação.

Prevalência de métodos de classificação para pacientes com comprometimento lombar usando as síndromes de McKenzie, padrão de dor, manipulação e estabilização das regras de previsão clínica.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3113271/

Objetivos

Os objetivos foram (1) determinar a proporção de pacientes com deficiências lombares que poderiam ser classificados na ingestão por síndromes de McKenzie (McK) e classificação de padrão de dor (PPCs) usando métodos de avaliação e manipulação mecânica, manipulação e previsão clínica de estabilização regras (CPRs) e (2) para cada CPR Man ou Stab CPR categoria, determinar as taxas de prevalência de classificação usando McK e PPC.

Os CPRs são sofisticados modelos probabilísticos e prognósticos em que um grupo de características identificadas do paciente e sinais e sintomas clínicos estão estatisticamente associados à previsão significativa dos desfechos dos pacientes.
Dois CPRs separados foram desenvolvidos por pesquisadores para identificar pacientes que responderiam favoravelmente à manipulação.33,34 Flynn et al. desenvolveram a RCP de manipulação original usando cinco critérios, ou seja, nenhum sintoma abaixo do joelho, início recente dos sintomas (<16 dias), pontuação do questionário de crença de evitação de medo baixo 36 para o trabalho (<19), hipomobilidade da coluna lombar e quadril interno rotação ROM (> 35 para pelo menos um quadril) .33
A RCP de Flynn foi posteriormente modificada por Fritz et al. a dois critérios, que incluíram nenhum sintoma abaixo do joelho e início recente dos sintomas (<16 dias), como uma alternativa pragmática para reduzir a carga clínica para identificar os pacientes na atenção primária com maior probabilidade de responder à manipulação de impulso.34 positivamente

“Potentia.l Armadilhas das Regras de Previsão Clínica”

Quais são as regras de previsão clínica?

Uma regra de predição clínica (RCP) é uma combinação de achados clínicos que demonstraram estatisticamente uma previsibilidade significativa na determinação de uma condição selecionada ou prognóstico de um paciente que recebeu um tratamento específico 1,2. Os CPRs são criados usando métodos estatísticos multivariados, são projetados para examinar a capacidade preditiva de agrupamentos selecionados de variáveis ​​clínicas3,4 e têm como objetivo ajudar os médicos a tomar decisões rápidas que normalmente podem estar sujeitas a vieses subjacentes5. As regras são de natureza algorítmica e envolvem informações condensadas que identificam o menor número de indicadores estatisticamente diagnósticos para a condição visada6.

As regras de predição clínica são geralmente desenvolvidas usando um método de 3 etapas14. Em primeiro lugar, os CPRs nos derivaram prospectivamente
ing métodos estatísticos multivariados para examinar a capacidade preditiva de agrupamentos selecionados de variáveis ​​clínicas3. A segunda etapa envolve a validação da RCP em um ensaio clínico randomizado para reduzir o risco de que os fatores preditivos desenvolvidos durante a fase de derivação tenham sido selecionados ao acaso14. A terceira etapa envolve a realização de uma análise de impacto para determinar como a RCP melhora o atendimento, reduz custos e define com precisão o objetivo almejado14.

Embora haja pouco debate que CPRs cuidadosamente construídos possam melhorar a prática clínica, que eu saiba, não há diretrizes que especifiquem os requisitos metodológicos para CPRs para infusão em todos os ambientes de prática clínica. Diretrizes são criadas para melhorar o rigor do desenho e relatório do estudo. O editorial a seguir descreve potenciais armadilhas metodológicas nos CPRs que podem enfraquecer significativamente a capacidade de transferência do algoritmo. Dentro do campo da reabilitação, a maioria dos CPRs tem sido prescritiva; assim, meus comentários aqui refletem as CPRs prescritivas.

Armadilhas Metodológicas

Os CPRs são projetados para especificar um conjunto homogêneo de características de uma população heterogênea de pacientes consecutivos selecionados prospectivamente5,15. Normalmente, a população aplicável resultante é um pequeno subconjunto de uma amostra maior e pode representar apenas uma pequena porcentagem da carga de casos diária real do médico. O cenário e a localização da amostra maior devem ser generalizáveis15,16, e estudos de validade subsequentes requerem avaliação da RCP em diferentes grupos de pacientes, em diferentes ambientes e com um grupo típico de pacientes atendidos pela maioria dos médicos16. Como muitos RCPs são desenvolvidos com base em um grupo muito distinto que pode ou não refletir uma população típica de pacientes, o espectro de transportabilidade17 de muitos algoritmos de RCP atuais pode ser limitado.

As regras de predição clínica usam medidas de resultados para determinar a eficácia da intervenção. As medidas de resultado devem ter uma única definição operacional5 e exigir capacidade de resposta suficiente para capturar a mudança apropriada na condição14 de fato; além disso, essas medidas devem ter um ponto de corte bem construído16,18 e ser coletadas por um administrador cego15. A seleção de uma pontuação âncora apropriada para medir a mudança real está atualmente em debate19-20. A maioria das medidas de desfecho usa um questionário baseado na memória do paciente, como um escore de classificação global de mudança (GRoC), que é apropriado quando usado em curto prazo, mas sofre de viés de memória quando usado em análises de longo prazo19-21.

Uma desvantagem potencial para os CPRs é a falha em manter a qualidade dos testes e medidas usadas como preditores no algoritmo. Portanto, o teste de perspectiva e as medidas devem ser independentes um do outro durante a modelagem16; cada um deve ser realizado de maneira significativa e aceitável4; os médicos ou administradores de dados devem estar cegos para as medidas e condições dos resultados do paciente22.

Fontes

Armadilhas potenciais das regras de predição clínica; The Journal of Manual & Manipulative Therapy Volume 16 Número Dois [69]

Jeffrey J Hebert e Julie M Fritz; Regras de decisão clínica, classificação da dor na coluna vertebral e previsão do resultado do tratamento: Uma discussão de relatórios recentes na literatura de reabilitação

O papel dos biomarcadores para a depressão

O papel dos biomarcadores para a depressão

A depressão é um dos problemas de saúde mental mais comuns nos Estados Unidos. Pesquisas atuais sugerem que a depressão resulta de uma combinação de aspectos genéticos, biológicos, ecológicos e psicológicos. A depressão é um dos principais distúrbios psiquiátricos do mundo, com uma pressão econômica e psicológica significativa na sociedade. Felizmente, a depressão, mesmo os mais graves, pode ser tratada. Quanto mais cedo o tratamento puder começar, mais eficaz será.

 

Como resultado, no entanto, há uma necessidade de biomarcadores robustos que ajudarão a melhorar o diagnóstico, a fim de acelerar o processo de descoberta de drogas e / ou medicação para cada paciente com o transtorno. Estes são indicadores fisiológicos objetivos e periféricos cuja presença pode ser usada para prever a probabilidade de surgimento ou existência de depressão, estratificar de acordo com a gravidade ou sintomatologia, indicar prognóstico e prognóstico ou monitorar a resposta a intervenções terapêuticas. O objetivo do artigo a seguir é demonstrar insights recentes, desafios atuais e perspectivas futuras em relação à descoberta de uma variedade de biomarcadores para depressão e como elas podem ajudar a melhorar o diagnóstico e o tratamento.

 

Biomarcadores para Depressão: Insights Recentes, Desafios Atuais e Perspectivas Futuras

 

Sumário

 

Uma pletora de pesquisas implicou centenas de biomarcadores putativos para a depressão, mas ainda não elucidou completamente seus papéis na doença depressiva ou estabeleceu o que é anormal em quais pacientes e como a informação biológica pode ser usada para melhorar o diagnóstico, tratamento e prognóstico. Esta falta de progresso é parcialmente devido à natureza e heterogeneidade da depressão, em conjunto com a heterogeneidade metodológica dentro da literatura de pesquisa e a grande variedade de biomarcadores com potencial, cuja expressão muitas vezes varia de acordo com muitos fatores. Revisamos a literatura disponível, que indica que os marcadores envolvidos em processos inflamatórios, neurotróficos e metabólicos, bem como os componentes do neurotransmissor e do sistema neuroendócrino, representam candidatos altamente promissores. Estes podem ser medidos através de avaliações genéticas e epigenéticas, transcriptômicas e proteômicas, metabolômicas e de neuroimagem. O uso de novas abordagens e programas sistemáticos de pesquisa é agora necessário para determinar se e quais biomarcadores podem ser usados ​​para prever a resposta ao tratamento, estratificar os pacientes para tratamentos específicos e desenvolver metas para novas intervenções. Concluímos que há muitas promessas de reduzir o ônus da depressão por meio do desenvolvimento e expansão dessas vias de pesquisa.

 

Palavras-chave: transtorno de humor, transtorno depressivo maior, inflamação, resposta ao tratamento, estratificação, medicina personalizada

 

Introdução

 

Desafios na saúde mental e transtornos do humor

 

Embora a psiquiatria tenha um ônus relacionado à doença maior do que qualquer outra categoria de diagnóstico médico, 1 ainda é aparente entre a saúde física e mental em vários domínios, incluindo financiamento de pesquisa e publicação2. Entre as dificuldades que a saúde mental enfrenta está a falta de consenso em torno de classificação, diagnóstico e tratamento que decorre de uma compreensão incompleta dos processos subjacentes a esses transtornos. Isso é altamente aparente nos transtornos de humor, a categoria que compreende o maior fardo individual em saúde mental.3 O transtorno de humor mais prevalente, transtorno depressivo maior (TDM), é uma doença complexa e heterogênea na qual pode haver 3% de pacientes. algum grau de resistência ao tratamento que prolonga e piora os episódios.60 Para os transtornos do humor, e no campo mais amplo da saúde mental, os resultados do tratamento provavelmente seriam melhorados pela descoberta de subtipos robustos e homogêneos dentro das categorias diagnósticas (e através das), pelos quais os tratamentos poderia ser estratificado. Em reconhecimento a isso, iniciativas globais para delinear subtipos funcionais estão em andamento, como os critérios do domínio de pesquisa.4 Tem sido proposto que os marcadores biológicos são candidatos prioritários para subtipar transtornos mentais.5

 

Melhorando a Resposta aos Tratamentos para Depressão

 

Apesar de uma extensa gama de opções de tratamento para depressão maior, apenas aproximadamente um terço dos pacientes com MDD alcançam remissão mesmo quando recebem tratamento antidepressivo ideal de acordo com as diretrizes consensuais e usando cuidados baseados em medidas, e as taxas de resposta ao tratamento parecem cair a cada novo tratamento Além disso, a depressão resistente ao tratamento (DRT) está associada a um aumento do comprometimento funcional, mortalidade, morbidade e episódios recorrentes ou crônicos em longo prazo.7 Assim, obter melhorias na resposta ao tratamento em qualquer estágio clínico proporcionaria benefícios mais amplos para resultados gerais em depressão. Apesar do fardo substancial atribuível ao TRD, a pesquisa nesta área tem sido escassa. As definições de TRD não são padronizadas, apesar de tentativas anteriores: 8,9 alguns critérios requerem apenas um teste de tratamento que não consegue atingir uma redução de 4% do escore de sintomas (de uma medida validada de gravidade da depressão), enquanto outros requerem não-atingimento de remissão completa ou não resposta a pelo menos dois antidepressivos adequadamente testados de diferentes classes dentro de um episódio a serem considerados TRD.50 Além disso, o estadiamento e a previsão da resistência ao tratamento são melhorados pela adição das principais características clínicas de gravidade e cronicidade ao número de tratamentos com falha.4,10 No entanto, essa inconsistência na definição torna a interpretação da literatura de pesquisa sobre TRD uma tarefa ainda mais complexa.

 

A fim de melhorar a resposta aos tratamentos, é claramente útil identificar fatores de risco preditivos de não resposta. Alguns preditores gerais de TRD foram caracterizados, incluindo falta de remissão completa após episódios prévios, ansiedade comórbida, tendências suicidas e início precoce de depressão, bem como personalidade (particularmente baixa extroversão, baixa dependência de recompensa e alto neuroticismo) e fatores genéticos.12 Esses achados são corroborados por revisões sintetizando as evidências separadamente para tratamento farmacológico do 13 e psicológico do 14 para depressão. Antidepressivos e terapias cognitivo-comportamentais mostram eficácia aproximadamente comparável, 15, mas devido aos seus diferentes mecanismos de ação, pode-se esperar que eles tenham diferentes preditores de resposta. Embora o trauma precoce tenha sido associado há muito tempo a resultados clínicos mais fracos e respostas reduzidas ao tratamento, as primeiras indicações do 16 sugerem que pessoas com história de trauma infantil podem responder melhor a tratamentos psicológicos do que farmacológicos.17 Apesar disso, a incerteza prevalece e pouca personalização ou A estratificação do tratamento atingiu a prática clínica. 18

 

Esta revisão enfoca as evidências que apóiam a utilidade dos biomarcadores como ferramentas clínicas potencialmente úteis para melhorar a resposta ao tratamento da depressão.

 

Biomarcadores: Sistemas e Fontes

 

Biomarcadores fornecem um alvo em potencial para identificar preditores de resposta a várias intervenções.19 As evidências até o momento sugerem que os marcadores que refletem a atividade dos sistemas inflamatório, neurotransmissor, neurotrófico, neuroendócrino e metabólico podem ser capazes de prever desfechos de saúde mental e física em indivíduos atualmente deprimidos , mas há muita inconsistência entre os achados.20 Nesta revisão, nos concentramos nesses cinco sistemas biológicos.

 

Para obter uma compreensão completa das vias moleculares e sua contribuição nos transtornos psiquiátricos, agora é considerado importante avaliar vários níveis biológicos, no que é popularmente conhecido como uma abordagem ômica .21 A Figura 1 fornece uma representação dos diferentes os níveis biológicos em que cada um dos cinco sistemas pode ser avaliado e as fontes potenciais de marcadores nos quais essas avaliações podem ser realizadas. No entanto, observe que embora cada sistema possa ser inspecionado em cada nível ômico, as fontes ideais de medição variam claramente em cada nível. Por exemplo, a neuroimagem fornece uma plataforma para avaliação indireta da estrutura ou função cerebral, enquanto os exames de proteínas no sangue avaliam diretamente os marcadores. A transcriptômica22 e a metabolômica23 são cada vez mais populares, oferecendo avaliação de um número potencialmente grande de marcadores, e o Projeto Microbioma Humano está agora tentando identificar todos os microrganismos e sua composição genética em humanos.24 Novas tecnologias estão aprimorando nossa capacidade de medi-los, inclusive por meio de fontes adicionais ; por exemplo, hormônios como o cortisol agora podem ser avaliados no cabelo ou nas unhas (fornecendo uma indicação crônica) ou no suor (fornecendo uma medição contínua), 25 bem como no sangue, líquido cefalorraquidiano, urina e saliva.

 

Figura 1 Potenciais Biomarcadores para Depressão

 

Dado o número de fontes, níveis e sistemas putativos envolvidos na depressão, não é surpreendente que a escala de biomarcadores com potencial translacional seja extensa. Particularmente, quando as interações entre os marcadores são consideradas, talvez seja improvável que o exame de biomarcadores únicos isoladamente produza resultados frutíferos para melhorar a prática clínica. Schmidt e cols.26 propuseram o uso de painéis de biomarcadores e, subsequentemente, Brand e cols.27 esboçaram um painel preliminar com base em evidências clínicas e pré-clínicas anteriores para TDM, identificando 16 alvos de biomarcadores "fortes", cada um dos quais raramente um único marcador. Eles compreendem o volume reduzido de substância cinzenta (no hipocampo, córtex pré-frontal e regiões dos gânglios basais), alterações do ciclo circadiano, hipercortisolismo e outras representações de hiperativação do eixo hipotalâmico pituitário adrenal (HPA), disfunção tireoidiana, redução de dopamina, noradrenalina ou ácido 5-hidroxiindolacético , aumento do glutamato, aumento da superóxido dismutase e peroxidação lipídica, adenosina cíclica atenuada 3?, 5? -monofosfato e atividade da via da proteína quinase ativada por mitogênio, aumento das citocinas pró-inflamatórias, alterações no triptofano, quinurenina, insulina e polimorfismos genéticos específicos. Esses marcadores não foram acordados por consenso e podem ser medidos de várias maneiras; é claro que um trabalho focado e sistemático deve abordar essa enorme tarefa a fim de comprovar seus benefícios clínicos.

 

Objetivos desta revisão

 

Como uma revisão deliberadamente ampla, este artigo procura determinar as necessidades globais de pesquisa de biomarcadores em depressão e até que ponto os biomarcadores possuem um verdadeiro potencial de tradução para melhorar a resposta aos tratamentos. Começamos por discutir as descobertas mais importantes e excitantes nesse campo e direcionamos o leitor a revisões mais específicas referentes a marcadores e comparações relevantes. Nós delineamos os desafios atuais enfrentados à luz das evidências, em combinação com as necessidades de redução da carga da depressão. Finalmente, olhamos para as importantes vias de pesquisa para enfrentar os desafios atuais e suas implicações para a prática clínica.

 

Insights recentes

 

A busca por biomarcadores clinicamente úteis para pessoas com depressão gerou extensa investigação ao longo dos últimos 50 anos. Os tratamentos mais comumente utilizados foram concebidos a partir da teoria das monoaminas da depressão; posteriormente, hipóteses neuroendócrinas ganharam muita atenção. Nos anos mais recentes, a pesquisa mais prolífica envolveu a hipótese inflamatória da depressão. No entanto, um grande número de artigos de revisão relevantes concentrou-se nos cinco sistemas; veja a Tabela 1 e abaixo para uma coleção de insights recentes em sistemas de biomarcadores. Embora tenham sido medidos em muitos níveis, as proteínas derivadas do sangue foram examinadas mais amplamente e fornecem uma fonte de biomarcador que é conveniente, econômica e pode estar mais próxima do potencial de translação do que outras fontes; Assim, mais detalhes são dados aos biomarcadores que circulam no sangue.

 

Tabela 1 Visão Geral sobre Biomarcadores para Depressão

 

Em uma revisão sistemática recente, Jani e cols.20 examinaram biomarcadores baseados no sangue periférico para depressão em associação com resultados de tratamento. De apenas 14 estudos incluídos (pesquisados ​​até o início de 2013), 36 biomarcadores foram estudados, dos quais 12 foram preditores significativos de índices de resposta mental ou física em pelo menos uma investigação. Aqueles identificados como potencialmente representando fatores de risco para a não resposta incluíram proteínas inflamatórias: baixa interleucina (IL) -12p70, proporção de contagem de linfócitos para monócitos; marcadores neuroendócrinos (não supressão do cortisol com dexametasona, cortisol circulante alto, hormônio estimulador da tireoide reduzido); marcadores de neurotransmissores (baixa serotonina e noradrenalina); fatores metabólicos (colesterol de lipoproteína de alta densidade baixa) e neurotróficos (redução da proteína B de ligação ao cálcio S100). Além disso, outras revisões relataram associações entre biomarcadores adicionais e resultados de tratamento.19,28 30 Uma breve descrição dos marcadores putativos em cada sistema é delineada nas seções subsequentes e na Tabela 2.

 

Tabela 2 biomarcadores com uso potencial para depressão

 

Achados Inflamatórios na Depressão

 

Desde o artigo seminal de Smith delineando a hipótese do macrófago, 31 esta literatura estabelecida encontrou níveis aumentados de vários marcadores pró-inflamatórios em pacientes deprimidos, que foram amplamente revisados.32-37 Doze proteínas inflamatórias foram avaliadas em metanálises comparando pessoas deprimidas e saudáveis populações de controle. 38 43

 

IL-6 (P <0.001 em todas as metanálises; 31 estudos incluídos) e CRP (P <0.001; 20 estudos) aparecem frequentemente e confiavelmente elevados na depressão.40 Fator de necrose tumoral alfa elevado (TNF?) Foi identificado nos primeiros estudos (P <0.001), 38 mas a heterogeneidade substancial tornou isso inconclusivo ao considerar as investigações mais recentes (31 estudos) .40 IL-1? está ainda mais inconclusivamente associado à depressão, com metanálises sugerindo níveis mais elevados na depressão (P = 0.03), 41 níveis elevados apenas em estudos europeus42 ou nenhuma diferença em relação aos controles.40 Apesar disso, um artigo recente sugeriu implicações translacionais específicas para IL- 1?, 44 apoiado por um efeito extremamente significativo de IL-1? ácido ribonucleico que prevê uma resposta fraca aos antidepressivos; 45 outras descobertas acima referem-se a citocinas derivadas do sangue circulantes. A quimiocina monócito quimioatraente proteína-1 mostrou elevações em participantes deprimidos em uma meta-análise.39 Interleucinas IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 e interferon gama não foram significativamente diferentes entre pacientes deprimidos e controles em um nível meta-analítico, mas, no entanto, demonstraram potencial em termos de alteração com o tratamento: IL-8 foi relatado como elevado em pessoas com depressão grave prospectivamente e transversalmente, 46 padrões diferentes de mudança em IL-10 e interferon gama durante o tratamento ocorreram entre respondedores precoces versus não respondedores, 47 enquanto IL-4 e IL-2 diminuíram em linha com a remissão dos sintomas.48 Em metanálises, pequenas diminuições ao longo do tratamento foram demonstradas para IL-6, IL-1 ?, IL- 10 e CRP.43,49,50 Além disso, TNF? pode apenas reduzir com o tratamento em respondedores, e um índice de marcador composto pode indicar inflamação aumentada em pacientes que posteriormente não respondem ao tratamento.43 É notável, no entanto, que quase todas as pesquisas que examinam proteínas inflamatórias e resposta ao tratamento utilizam ensaios de tratamento farmacológico . Assim, pelo menos algumas alterações inflamatórias durante o tratamento são provavelmente atribuíveis aos antidepressivos. Os efeitos inflamatórios precisos de diferentes antidepressivos ainda não foram estabelecidos, mas as evidências usando os níveis de CRP sugerem que os indivíduos respondem de forma diferente a tratamentos específicos com base na inflamação basal: Harley e cols.51 relataram um CRP pré-tratamento elevado, prevendo uma resposta fraca à terapia psicológica (cognitivo comportamental ou interpessoal psicoterapia), mas uma boa resposta à nortriptilina ou fluoxetina; Uher e cols.52 replicaram esse achado para a nortriptilina e identificaram o efeito oposto para o escitalopram. Em contraste, Chang e cols.53 encontraram PCR mais alta em respondentes precoces à fluoxetina ou venlafaxina do que aqueles que não responderam. Além disso, pacientes com TRD e PCR alta responderam melhor ao TNF? antagonista infliximabe do que aqueles com níveis na faixa normal.54

 

Juntas, as evidências sugerem que, mesmo quando se controla fatores como índice de massa corporal (IMC) e idade, as respostas inflamatórias parecem aberrantes em aproximadamente um terço dos pacientes com depressão.55,56 O sistema inflamatório, no entanto, é extremamente complexo, e há numerosos biomarcadores que representam diferentes aspectos deste sistema. Recentemente, novas citocinas e quimiocinas adicionais produziram evidências de anormalidades na depressão. Estes incluem: proteína 1a inibitória de macrófagos, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaxina, fator estimulante de colônias de granulócitos macrófagos, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL-17,60 proteína quimiotática de monócitos -4,61 timo e quimiocina regulada por ativação, 62 eotaxina-3, TNFb, 63 interferon gama proteína 10,64 sérica amilóide A, 65 molécula de adesão intracelular solúvel66 e molécula de adesão celular vascular solúvel 1.67

 

Achados do Fator de Crescimento na Depressão

 

À luz da importância potencial dos fatores de crescimento não neurotróficos (como os relacionados à angiogênese), nos referimos aos biomarcadores neurogênicos sob a definição mais ampla de fatores de crescimento.

 

O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) é o mais frequentemente estudado. Múltiplas meta-análises demonstram atenuações da proteína BDNF no soro, que parecem aumentar juntamente com o tratamento com antidepressivos.68-71 A mais recente dessas análises sugere que essas aberrações do BDNF são mais pronunciadas nos pacientes mais gravemente deprimidos, mas que os antidepressivos parecem aumentar os níveis desta proteína mesmo na ausência de remissão clínica.70 O proBDNF foi menos amplamente estudado do que a forma madura do BDNF, mas os dois parecem diferir funcionalmente (em termos de seus efeitos nos receptores da tirosina quinase B) e recentes evidências sugerem que, embora o BDNF maduro possa ser reduzido na depressão, o proBDNF pode ser superproduzido.72 O fator de crescimento do nervo avaliado perifericamente também foi relatado como mais baixo na depressão do que nos controles em uma meta-análise, mas pode não ser alterado pelo tratamento com antidepressivos, apesar de ser mais atenuado em pacientes com depressão mais grave.73 Achados semelhantes foram relatados em uma meta-análise para células gliaisfator neurotrófico derivado de linha.74

 

O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) tem um papel na promoção da angiogênese e neurogênese junto com outros membros da família VEGF (por exemplo, VEGF-C, VEGF-D) e tem potencial para a depressão.75 Apesar das evidências inconsistentes, duas metanálises têm indicaram recentemente elevações de VEGF no sangue de pacientes deprimidos em comparação com controles (em 16 estudos; P <0.001) .76,77 No entanto, VEGF baixo foi identificado no TRD78 e níveis mais altos previram não resposta ao tratamento com antidepressivos.79 Não é compreendido por que os níveis de proteína VEGF estariam elevados, mas pode ser parcialmente atribuível à atividade pró-inflamatória e / ou aumento na permeabilidade da barreira hematoencefálica em estados depressivos que causa expressão reduzida no líquido cefalorraquidiano.80 A relação entre VEGF e a resposta ao tratamento não é clara ; um estudo recente não encontrou nenhuma relação entre o VEGF sérico ou BDNF com a resposta ou gravidade da depressão, apesar das reduções ao longo do tratamento com antidepressivos.81 O fator de crescimento semelhante à insulina-1 é um fator adicional com funções neurogênicas que podem ser aumentadas na depressão, refletindo um desequilíbrio na processos neurotróficos.82,83 O fator de crescimento de fibroblasto básico (ou FGF-2) é um membro da família do fator de crescimento de fibroblasto e parece mais alto em grupos deprimidos do que em grupos de controle.84 No entanto, os relatos não são consistentes; um descobriu que essa proteína era menor no MDD do que nos controles saudáveis, mas foi reduzida ainda mais com o tratamento com antidepressivos.85

 

Outros fatores de crescimento que não foram suficientemente explorados na depressão incluem tirosina quinase 2 e tirosina quinase solúvel tipo fms-1 (também denominada sVEGFR-1) que atuam em sinergia com VEGF, e os receptores de tirosina quinase (que se ligam a BDNF) podem ser atenuados na depressão.86 O fator de crescimento placentário também faz parte da família VEGF, mas não foi estudado em amostras sistematicamente deprimidas até onde sabemos.

 

Achados do Biomarcador Metabólico na Depressão

 

Os principais biomarcadores associados à doença metabólica incluem leptina, adiponectina, grelina, triglicérides, lipoproteína de alta densidade (HDL), glicose, insulina e albumina.87 As associações entre muitas delas e a depressão foram revistas: leptina88 e ghrelin89 aparecem mais baixas na depressão do que controles na periferia e pode aumentar ao lado de tratamento antidepressivo ou remissão. A resistência à insulina pode estar aumentada na depressão, embora em pequenas quantidades. Os perfis lipídicos do 90, incluindo o HDL-colesterol, parecem alterados em muitos pacientes com depressão, incluindo aqueles sem comorbidade da doença física, embora essa relação seja complexa e exija maior elucidação.91 hiperglicemia92 e hipoalbuminemia93 em depressão foram relatados em revisões.

 

As investigações dos estados metabólicos gerais estão se tornando mais frequentes usando painéis metabolômicos de pequenas moléculas com a esperança de encontrar uma assinatura bioquímica robusta para transtornos psiquiátricos. Em um estudo recente usando modelagem de inteligência artificial, um conjunto de metabólitos ilustrando o aumento da sinalização de glicoselipídeo foi altamente preditivo de um diagnóstico de TDM, 94 corroborando estudos anteriores.95

 

Achados do neurotransmissor na depressão

 

Embora a atenção dada às monoaminas na depressão tenha rendido tratamentos relativamente bem-sucedidos, nenhum marcador de neurotransmissor robusto foi identificado para otimizar o tratamento com base na seletividade de alvos monoamina de antidepressivos. Trabalhos recentes apontam para o receptor 5A da serotonina (1-hidroxitriptamina) como potencialmente importante tanto para o diagnóstico quanto para o prognóstico da depressão, dependendo de novas técnicas genéticas e de imagem.96 Existem novos tratamentos potenciais direcionados à 5-hidroxitriptamina; por exemplo, usando uma administração de liberação lenta de 5-hidroxitriptofano.97 O aumento da transmissão de dopamina interage com outros neurotransmissores para melhorar os resultados cognitivos, como tomada de decisão e motivação.98 Da mesma forma, os neurotransmissores glutamato, noradrenalina, histamina e serotonina podem interagir e ativar como parte de uma resposta ao estresse relacionada à depressão; isso pode diminuir a produção de 5-hidroxitriptamina por meio de flooding . Uma revisão recente expõe essa teoria e sugere que em TRD, isso poderia ser revertido (e 5-HT restaurado) por meio de tratamento multimodal direcionado a vários neurotransmissores.99 Curiosamente, aumentos na serotonina nem sempre ocorrem em conjunto com os benefícios do antidepressivo terapêutico.100 Apesar disso , metabólitos de neurotransmissores, como 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol, de noradrenalina ou ácido homovanílico de dopamina, frequentemente aumentam juntamente com a redução da depressão com tratamento antidepressivo101,102 ou que baixos níveis desses metabólitos predizem uma melhor resposta a Tratamento SSRI. 102,103

 

Achados neuroendócrinos na depressão

 

O cortisol é o biomarcador do eixo HPA mais comum a ser estudado na depressão. Várias revisões focaram nas várias avaliações da atividade da HPA; de um modo geral, sugerem que a depressão está associada à hipercortisolemia e que a resposta de despertar do cortisol é frequentemente atenuada.104,105 Isso é corroborado por uma revisão recente dos níveis crônicos de cortisol medidos no cabelo, apoiando a hipótese de hiperatividade do cortisol na depressão, mas hipoatividade em outras doenças Além disso, particularmente, níveis elevados de cortisol podem predizer uma resposta mais fraca ao tratamento psicológico com 106 e antidepressivo com 107. Historicamente, o marcador neuroendócrino mais promissor da resposta ao tratamento prospectivo foi o teste de supressão com dexametasona, no qual a não-supressão de cortisol após a administração de dexametasona está associada a uma menor probabilidade de remissão subsequente. Entretanto, esse fenômeno não foi considerado suficientemente robusto para aplicação clínica. Marcadores relacionados hormônio liberador de corticotrofina e hormônio adrenocorticotrópico, bem como vasopressina são inconsistentemente encontrados para ser superproduzidos em depressão e dehidroepiandrosterona é encontrado para ser atenuado; a proporção de cortisol para dehidroepiandrosterona pode ser elevada como um marcador relativamente estável no TRD, persistindo após a remissão.108 Disfunções hormonais neuroendócrinas têm sido associadas à depressão, e o hipotireoidismo também pode desempenhar um papel causal no humor deprimido.109 Além disso, as respostas da tireoide podem normalize com tratamento bem sucedido para a depressão.110

 

Dentro do acima, é importante também considerar as vias de sinalização através dos sistemas, tais como glicogênio sintase quinase-3, proteína quinase ativada por mitogênio e adenosina 3?, 5? -Monofosfato cíclico, envolvidos na plasticidade sináptica112 e modificados por antidepressivos.113 candidatos a biomarcadores potenciais que abrangem sistemas biológicos, particularmente, são medidos usando neuroimagem ou genética. Em resposta à falta de diferenças genômicas robustas e significativas entre as populações deprimidas e não-deprimidas, 114 novas abordagens genéticas, como escores poligênicos115 ou comprimento dos telômeros116,117, poderiam ser mais úteis. Biomarcadores adicionais que estão ganhando popularidade estão examinando ciclos circadianos ou biomarcadores cronobiológicos utilizando fontes diferentes. A actigrafia pode fornecer uma avaliação objetiva da atividade de sono e vigília e repouso por meio de um acelerômetro, e os dispositivos actigráficos podem medir cada vez mais fatores adicionais, como a exposição à luz. Isso pode ser mais útil para a detecção do que relatos subjetivos comumente usados ​​de pacientes e pode fornecer novos preditores de resposta ao tratamento.118 A questão de quais biomarcadores são os mais promissores para uso translacional é um desafio, que será expandido a seguir.

 

Desafios atuais

 

Para cada um desses cinco sistemas neurobiológicos revisados, a evidência segue uma narrativa semelhante: existem muitos biomarcadores que estão associados em alguns aspectos à depressão. Esses marcadores são frequentemente inter-relacionados de uma forma complexa e difícil de modelar. A evidência é inconsistente, e é provável que alguns sejam epifenômenos de outros fatores e alguns sejam importantes em apenas um subgrupo de pacientes. É provável que os biomarcadores sejam úteis por meio de várias rotas (por exemplo, aquelas que predizem respostas subsequentes ao tratamento, aquelas que indicam tratamentos específicos como mais prováveis ​​de serem eficazes ou aquelas que se alteram com intervenções, independentemente de melhorias clínicas). Novos métodos são necessários para maximizar a consistência e a aplicabilidade clínica de avaliações biológicas em populações psiquiátricas.

 

Variabilidade do biomarcador

 

Variação de biomarcadores ao longo do tempo e em todas as situações pertence mais a alguns tipos (por exemplo, proteômica) do que outros (genômica). Normas padronizadas para muitos não existem ou não foram amplamente aceitas. De fato, a influência de fatores ambientais nos marcadores freqüentemente depende da composição genética e de outras diferenças fisiológicas entre pessoas que não podem ser consideradas. Isso torna a avaliação da atividade dos biomarcadores e a identificação de anormalidades biológicas, difíceis de interpretar. Devido ao número de potenciais biomarcadores, muitos não foram medidos amplamente ou em um painel completo ao lado de outros marcadores relevantes.

 

Muitos fatores têm sido relatados para alterar os níveis de proteína em sistemas biológicos em pacientes com transtornos afetivos. Juntamente com fatores relacionados à pesquisa, como duração e condições de armazenamento (que podem causar a degradação de alguns compostos), estes incluem a hora do dia medido, etnia, exercício, dieta 119 (por exemplo, atividade microbiana, especialmente desde que a maioria dos estudos biomarcadores não requerem uma amostra de jejum), 120 fumar e uso de substâncias, 121, bem como fatores de saúde (tais como comorbidade inflamatória, cardiovascular ou outras doenças físicas). Por exemplo, embora a inflamação aumentada seja observada em indivíduos deprimidos, mas saudáveis ​​em comparação com grupos não-deprimidos, indivíduos deprimidos que também têm uma comorbidade relacionada à imunidade freqüentemente apresentam níveis ainda mais altos de citocinas do que aqueles sem depressão ou doença.122 Alguns fatores proeminentes provável envolvimento na relação entre biomarcadores, depressão e resposta ao tratamento são descritos abaixo.

 

Estresse. Tanto a resposta endócrina como a imunitária têm papéis bem conhecidos na resposta ao estresse (fisiológico ou psicológico), e o estresse transitório no momento da coleta biológica de amostras raramente é medido em pesquisas, apesar da variabilidade desse fator entre indivíduos que pode ser acentuada pela corrente. sintomas depressivos. Os estressores psicológicos agudos e crônicos agem como um desafio imunológico, acentuando as respostas inflamatórias a curto e longo prazo.123,124 Esse achado se estende à experiência do estresse precoce, que tem sido associado a elevações inflamatórias em adultos que são independentes do estresse experimentado como um adulto.125,126 Durante a experiência traumática na infância, o aumento da inflamação também foi relatado apenas naquelas crianças que estavam atualmente deprimidas.127 Por outro lado, pessoas com depressão e histórico de traumas na infância podem ter atenuado as respostas ao estresse, em comparação àquelas com depressão e depressão. não há trauma no início da vida.128 Alterações do eixo HPA induzidas pelo estresse aparecem inter-relacionadas com a função cognitiva, 129, bem como subtipo de depressão ou variação nos genes relacionados a HPA.130 O estresse também tem efeitos de curto e longo prazo na neurogênese131 e outros Não está claro precisamente como o trauma na infância afeta os marcadores biológicos em depressão. adultos, mas é possível que o estresse precoce impeça alguns indivíduos a suportar reações de estresse na vida adulta que são amplificadas psicologicamente e / ou biologicamente.

 

Funcionamento cognitivo. Disfunções neurocognitivas ocorrem freqüentemente em pessoas com desordens afetivas, mesmo em MDD não medicado.133 Déficits cognitivos aparecem cumulativos, juntamente com a resistência ao tratamento.134 Neurobiologicamente, o eixo HPA129 e os sistemas neurotróficos135 provavelmente desempenharão um papel fundamental nessa relação. Os neurotransmissores noradrenalina e dopamina são provavelmente importantes para processos cognitivos como aprendizado e memória.136 Respostas inflamatórias elevadas têm sido relacionadas ao declínio cognitivo e provavelmente afetam o funcionamento cognitivo em episódios depressivos, 137 e em remissão, por meio de uma variedade de mecanismos.138 De fato, Krogh et al139 propuseram que a PCR está mais relacionada ao desempenho cognitivo do que aos sintomas centrais da depressão.

 

Idade, sexo e IMC. A ausência ou presença e direção das diferenças biológicas entre homens e mulheres tem sido particularmente variável nas evidências até o momento. Variação hormonal neuroendócrina entre homens e mulheres interage com a suscetibilidade à depressão.140 Uma revisão de estudos de inflamação relatou que o controle para idade e sexo não afetou as diferenças de controle do paciente nas citocinas inflamatórias (embora a associação entre IL-6 e depressão tenha diminuído à medida que a idade aumentou) o que é consistente com teorias que a inflamação geralmente aumenta com a idade). As diferenças de 41,141 VEGF entre pacientes e controles são maiores em estudos avaliando amostras mais jovens, enquanto gênero, IMC e fatores clínicos não afetaram essas comparações em um nível meta-analítico. a falta de ajuste para o IMC em exames anteriores de inflamação e depressão parece confundir as diferenças altamente significativas relatadas entre esses grupos.77 O tecido adiposo aumentado foi definitivamente demonstrado para estimular a produção de citocinas, além de estar intimamente ligado aos marcadores metabólicos.41 Porque os medicamentos psicotrópicos pode ser associ Com o ganho de peso e um IMC mais alto, e estes têm sido associados à resistência ao tratamento na depressão, essa é uma área importante a ser examinada.

 

Medicação. Muitos estudos de biomarcadores na depressão (tanto transversais quanto longitudinais) coletaram amostras de linha de base em participantes não medicados para reduzir a heterogeneidade. No entanto, muitas dessas avaliações são feitas após um período de eliminação da medicação, o que deixa o fator de confusão potencialmente significativo de mudanças residuais na fisiologia, exacerbado pela extensa gama de tratamentos disponíveis que podem ter efeitos diferentes sobre a inflamação. Alguns estudos excluíram o uso de psicotrópicos, mas não de outros medicamentos: em particular, a pílula anticoncepcional oral é frequentemente permitida em participantes de pesquisas e não controlada em análises, que recentemente foi indicada para aumentar os níveis de hormônios e citocinas.143,144 Vários estudos indicam que o antidepressivo os medicamentos têm efeitos sobre a resposta inflamatória, 34,43,49,145 147 eixo HPA, 108 neurotransmissor 148 e atividade neurotrófica149. No entanto, os numerosos tratamentos potenciais para a depressão têm propriedades farmacológicas distintas e complexas, sugerindo que pode haver efeitos biológicos distintos de diferentes opções de tratamento, com base nos dados atuais. Foi teorizado que, além dos efeitos da monoamina, medicamentos específicos para a serotonina (isto é, SSRIs) são susceptíveis de direcionar as mudanças Th2 na inflamação, e os antidepressivos noradrenérgicos (por exemplo, SNRIs) efetuam uma mudança Th1 Ainda não é possível determinar os efeitos de medicamentos individuais ou combinados nos biomarcadores. Estes são provavelmente mediados por outros fatores, incluindo a duração do tratamento (poucos estudos avaliam o uso de medicamentos em longo prazo), heterogeneidade da amostra e não estratificação dos participantes por resposta ao tratamento.

 

Heterogeneidade

 

Metodológico. Como mencionado acima, as diferenças (entre e dentro dos estudos) em termos de quais tratamentos (e combinações) os participantes estão tomando e tomaram anteriormente estão fadadas a introduzir heterogeneidade nos resultados da pesquisa, particularmente na pesquisa de biomarcadores. Além disso, muitas outras características de projeto e amostra variam entre os estudos, aumentando assim a dificuldade de interpretar e atribuir resultados. Estes incluem parâmetros de medição de biomarcadores (por exemplo, kits de ensaio) e métodos de coleta, armazenamento, processamento e análise de marcadores na depressão. Hiles et al 141 examinaram algumas fontes de inconsistência na literatura sobre inflamação e descobriram que a precisão do diagnóstico de depressão, IMC e comorbidades era mais importante para explicar a inflamação periférica entre os grupos deprimido e não-deprimido.

 

Clínico. A extensa heterogeneidade das populações deprimidas está bem documentada no 151 e é um contribuinte crítico para contrastar os achados na literatura de pesquisa. É provável que, mesmo dentro dos diagnósticos, os perfis biológicos anormais estejam confinados a subconjuntos de indivíduos que podem não ser estáveis ​​ao longo do tempo. Subgrupos coesa de pessoas que sofrem com depressão podem ser identificáveis ​​através de uma combinação de fatores psicológicos e biológicos. Abaixo, delineamos o potencial de explorar subgrupos para enfrentar os desafios que a variabilidade e a heterogeneidade dos biomarcadores representam.

 

Subtipos dentro da depressão

 

Até o momento, nenhum subgrupo homogêneo dentro de episódios de depressão ou transtornos foi capaz de distinguir com segurança entre os pacientes com base nas apresentações dos sintomas ou capacidade de resposta ao tratamento.152 A existência de um subgrupo no qual as aberrações biológicas são mais pronunciadas ajudaria a explicar a heterogeneidade entre estudos anteriores poderia catalisar o caminho para o tratamento estratificado. Kunugi et al153 propuseram um conjunto de quatro subtipos potenciais com base no papel de diferentes sistemas neurobiológicos exibindo subtipos clinicamente relevantes na depressão: aqueles com hipercortisolismo apresentando depressão melancólica ou hipocortisolismo refletindo um subtipo atípico, um subconjunto de pacientes relacionado à dopamina que pode presente de forma proeminente com anedonia (e pode responder bem a, por exemplo, aripiprazol) e um subtipo inflamatório caracterizado por inflamação elevada. Muitos artigos enfocando a inflamação especificaram o caso da existência de um subtipo inflamatório dentro da depressão.55,56,154,155 Os correlatos clínicos da inflamação elevada ainda são indeterminados e poucas tentativas diretas foram feitas para descobrir quais participantes podem compor esta coorte. Foi proposto que pessoas com depressão atípica poderiam ter níveis mais elevados de inflamação do que o subtipo melancólico, 156 o que talvez não esteja de acordo com os achados sobre o eixo HPA nos subtipos melancólico e atípico de depressão. TRD37 ou depressão com sintomas somáticos proeminentes157 também foi postulado como um subtipo inflamatório potencial, mas neurovegetativo (sono, apetite, perda de libido), humor (incluindo baixo-astral, suicídio e irritabilidade) e sintomas cognitivos (incluindo preconceito afetivo e culpa) 158 todos aparecem relacionados a perfis biológicos. Outros candidatos potenciais para um subtipo inflamatório envolvem a experiência de sintomas semelhantes ao comportamento de doença159,160 ou uma síndrome metabólica. 158

 

A propensão para (hipo) mania pode distinguir biologicamente entre pacientes que sofrem de depressão. As evidências sugerem agora que as doenças bipolares são um grupo multifacetado de transtornos de humor, com transtorno bindolar subsindrômico mais prevalente do que se reconhecia anteriormente.161 A detecção imprecisa e / ou tardia do transtorno bipolar foi recentemente destacada como um grande problema em psiquiatria clínica, com a tempo médio para correção diagnóstica freqüentemente superior a uma década162 e esse atraso causa maior gravidade e custo da doença em geral.163 Com a maioria dos pacientes com transtorno bipolar apresentando inicialmente um ou mais episódios depressivos e depressão unipolar sendo o diagnóstico errôneo mais frequente, a identificação de fatores que podem diferenciar entre depressão unipolar e bipolar têm implicações substanciais. 164 Transtornos do espectro bipolar provavelmente não foram detectados em algumas investigações anteriores de biomarcadores de TDM, e poucas evidências indicaram diferenciação da atividade do eixo HPA109 ou inflamação165,166 entre bipolar e unipo depressão lar. No entanto, essas comparações são escassas, possuem tamanhos amostrais pequenos, identificam efeitos de tendência não significativos ou populações recrutadas que não foram bem caracterizadas pelo diagnóstico. Essas investigações também não examinam o papel da responsividade do tratamento nessas relações.

 

Ambos os distúrbios bipolares 167 e resistência ao tratamento 168 não são construções dicotômicas e se baseiam em contínuos, o que aumenta o desafio de identificação do subtipo. Além da subtipagem, vale a pena notar que muitas anormalidades biológicas observadas na depressão são similarmente encontradas em pacientes com outros diagnósticos. Assim, exames transdiagnósticos também são potencialmente importantes.

 

Desafios de Medição de Biomarcadores

 

Seleção de biomarcadores. O grande número de biomarcadores potencialmente úteis apresenta um desafio para a psicobiologia em determinar quais marcadores estão implicados de que maneira e para quem. Para aumentar o desafio, relativamente poucos desses biomarcadores foram sujeitos a investigação suficiente na depressão e, para a maioria, seus papéis precisos em populações saudáveis ​​e clínicas não são bem compreendidos. Apesar disso, várias tentativas foram feitas para propor painéis de biomarcadores promissores. Além de Brand et al. 16 conjuntos de marcadores com forte potencial, 27 Lopresti et al delinear um extenso conjunto adicional de marcadores de estresse oxidativo com potencial para melhorar a resposta ao tratamento.28 Papakostas et al definiram a priori um conjunto de nove marcadores séricos abrangendo sistemas biológicos (BDNF, cortisol, receptor solúvel de TNF <1> tipo II, alfa80 antitripsina, apolipoproteína CIII, fator de crescimento epidérmico, mieloperoxidase, prolactina e resistina) em amostras de validação e replicação com MDD. Uma vez combinados, uma medida composta desses níveis foi capaz de distinguir entre TDM e grupos de controle com 90% 169% de precisão.2 Propomos que mesmo estes não cobrem todos os candidatos potenciais neste campo; consulte a Tabela XNUMX para um delineamento não exaustivo de biomarcadores com potencial para depressão, contendo aqueles com uma base de evidências e novos marcadores promissores.

 

Tecnologia. Devido aos avanços tecnológicos, agora é possível (na verdade, conveniente) medir uma grande variedade de biomarcadores simultaneamente a um custo menor e com maior sensibilidade do que anteriormente. Atualmente, essa capacidade de medir vários compostos está à frente de nossa capacidade de analisar e interpretar efetivamente os dados, algo que continuará com o aumento dos arrays de biomarcadores e novos marcadores, como a metabolômica. Isso se deve em grande parte à falta de compreensão sobre os papéis precisos e as inter-relações entre os marcadores, e uma compreensão insuficiente de como os marcadores relacionados se associam em diferentes níveis biológicos (por exemplo, genética, transcrição, proteína) e entre indivíduos. Big data usando novas abordagens e padrões analíticos ajudará a lidar com isso, e novas metodologias estão sendo propostas; Um exemplo é o desenvolvimento de uma abordagem estatística baseada na análise baseada em fluxo para descobrir novos marcadores metabólicos potenciais baseados em suas reações entre redes e integrar a expressão gênica com os dados do metabolito.170 Técnicas de aprendizado de máquina já estão sendo aplicadas e ajudarão nos modelos usando biomarcadores dados para prever resultados de tratamento em estudos com big data.171

 

Agregação de biomarcadores. Examinar uma série de biomarcadores simultaneamente é uma alternativa para inspecionar marcadores isolados que poderiam fornecer um ponto de vista mais preciso na complexa teia de sistemas biológicos ou redes.26 Além disso, para ajudar a desemaranhar evidências contrastantes nesta literatura até o momento (particularmente, onde redes de biomarcadores e as interações são bem compreendidas), os dados do biomarcador podem ser agregados ou indexados. Um desafio é identificar o método ideal de conduzir isso, e pode exigir melhorias na tecnologia e / ou novas técnicas analíticas (consulte a seção Big dados ). Historicamente, as razões entre dois biomarcadores distintos produziram achados interessantes.109,173 Poucas tentativas foram feitas para agregar dados de biomarcadores em uma escala maior, como aquelas usando análise de componente principal de redes de citocinas pró-inflamatórias.174 Em uma meta-análise, citocinas pró-inflamatórias foram convertido em um escore de tamanho de efeito único para cada estudo e, em geral, mostrou inflamação significativamente maior antes do tratamento com antidepressivos, prevendo a não resposta subsequente em estudos ambulatoriais. Painéis de biomarcadores compostos são um desafio e uma oportunidade para pesquisas futuras identificarem descobertas significativas e confiáveis ​​que podem ser aplicadas para melhorar os resultados do tratamento.43 Um estudo de Papakostas et al adotou uma abordagem alternativa, selecionando um painel de biomarcadores séricos heterogêneos (de inflamatórios, Eixo HPA e sistemas metabólicos) que foram indicados para diferir entre indivíduos deprimidos e controles em um estudo anterior e os compôs em um escore de risco que diferiu em duas amostras independentes e um grupo de controle com sensibilidade e especificidade> 80%.

 

Big Data O uso de big data é provavelmente necessário para enfrentar os desafios atuais delineados em torno da heterogeneidade, variabilidade de biomarcadores, identificando os marcadores ideais e trazendo o campo para a pesquisa translacional aplicada na depressão. No entanto, conforme descrito acima, isso traz desafios tecnológicos e científicos.175 As ciências da saúde só recentemente começaram a usar a análise de big data, cerca de uma década depois do que no setor empresarial. No entanto, estudos como o iSPOT-D152 e consórcios como o Psychiatric Genetics Consortium176 estão progredindo com nossa compreensão dos mecanismos biológicos em psiquiatria. Algoritmos de aprendizado de máquina, em poucos estudos, começaram a ser aplicados a biomarcadores para depressão: uma investigação recente reuniu dados de> 5,000 participantes de 250 biomarcadores; após a imputação múltipla de dados, uma regressão impulsionada pelo aprendizado de máquina foi conduzida, indicando 21 biomarcadores potenciais. Após análises de regressão adicionais, três biomarcadores foram selecionados como associados mais fortemente aos sintomas depressivos (tamanho dos glóbulos vermelhos altamente variável, glicose sérica e níveis de bilirrubina). Os autores concluem que o big data pode ser usado efetivamente para gerar hipóteses.177 Projetos maiores de fenotipagem de biomarcadores estão em andamento e ajudarão a avançar nossa jornada para o futuro da neurobiologia da depressão.

 

Perspectivas futuras

 

Identificação do Painel de Biomarcador

 

Os resultados da literatura até o momento requerem replicação em estudos de grande escala. Isso é particularmente verdadeiro para novos biomarcadores, como a quimiocina timo e a quimiocina regulada por ativação e o fator de crescimento tirosina quinase 2 que, até onde sabemos, não foram investigados em amostras de controle clinicamente deprimidas e saudáveis. Os estudos de big data devem analisar painéis de biomarcadores abrangentes e usar técnicas de análise sofisticadas para determinar totalmente as relações entre os marcadores e os fatores que os modificam em populações clínicas e não clínicas. Além disso, as replicações em grande escala da análise de componentes principais podem estabelecer grupos altamente correlacionados de biomarcadores e também podem informar o uso de compostos em psiquiatria biológica, o que pode aumentar a homogeneidade de descobertas futuras.

 

Descoberta de subtipos homogêneos

 

Em relação à seleção de biomarcadores, vários painéis podem ser necessários para diferentes caminhos potenciais que a pesquisa poderia implicar. Tomadas em conjunto, as evidências atuais indicam que os perfis de biomarcadores são seguramente, mas alterados de maneira abstrata em uma subpopulação de indivíduos que sofrem atualmente de depressão. Isso pode ser estabelecido dentro ou entre categorias diagnósticas, o que explicaria alguma inconsistência dos achados que podem ser observados nesta literatura. A quantificação de um subgrupo biológico (ou subgrupos) pode ser mais efetivamente facilitada por uma grande análise de agrupamento de painéis de redes de biomarcadores em depressão. Isso ilustraria a variabilidade dentro da população; análises de classe latente poderiam exibir características clínicas distintas baseadas, por exemplo, na inflamação.

 

Efeitos Específicos do Tratamento na Inflamação e Resposta

 

Todos os tratamentos comumente prescritos para a depressão devem ser avaliados de forma abrangente em relação aos seus efeitos biológicos específicos, levando também em consideração a eficácia dos testes de tratamento. Isso pode permitir construções relacionadas a biomarcadores e apresentações de sintomas para prever resultados para uma variedade de tratamentos antidepressivos de uma maneira mais personalizada, e pode ser possível no contexto da depressão unipolar e bipolar. É provável que isso seja útil para novos tratamentos em potencial, assim como tratamentos atualmente indicados.

 

Determinação prospectiva da resposta ao tratamento

 

O uso das técnicas acima provavelmente resultará em uma capacidade melhorada de prever a resistência do tratamento prospectivamente. Medidas mais autênticas e persistentes (por exemplo, a longo prazo) da resposta ao tratamento podem contribuir para isso. A avaliação de outras medidas válidas de bem-estar do paciente (como qualidade de vida e funcionamento diário) poderia fornecer uma avaliação mais holística do resultado do tratamento que pode se associar mais de perto aos biomarcadores. Embora a atividade biológica sozinha possa não ser capaz de distinguir respondedores de tratamento de não respondedores, a medição concorrente de biomarcadores com variáveis ​​psicossociais ou demográficas pode ser integrada com informações de biomarcadores no desenvolvimento de um modelo preditivo de resposta insuficiente ao tratamento. Se um modelo confiável é desenvolvido para prever a resposta (seja para a população deprimida ou uma subpopulação) e é validado retrospectivamente, um projeto translacional pode estabelecer sua aplicabilidade em um grande estudo controlado.

 

Rumo a tratamentos estratificados

 

Atualmente, os pacientes com depressão não são sistematicamente direcionados para receber um programa de intervenção otimizado. Se validado, um desenho de estudo estratificado pode ser empregado para testar um modelo para prever a não resposta e / ou determinar onde um paciente precisa ser triado em um modelo de tratamento escalonado. Isso pode ser útil em configurações de tratamento padronizado e naturalista, em diferentes tipos de intervenção. Em última análise, um modelo clinicamente viável poderia ser desenvolvido para fornecer aos indivíduos o tratamento mais apropriado, para reconhecer aqueles que têm probabilidade de desenvolver depressão refratária e fornecer cuidados e monitoramento aprimorados para esses pacientes. Os pacientes identificados como estando em risco de resistência ao tratamento podem ser prescritos com terapia psicológica e farmacológica concomitante ou farmacoterapia combinada. Como um exemplo especulativo, os participantes sem elevações de citocinas pró-inflamatórias podem ser indicados para receber terapia psicológica ao invés de farmacológica, enquanto um subconjunto de pacientes com inflamação particularmente alta pode receber um agente antiinflamatório em adição ao tratamento padrão. Semelhante à estratificação, estratégias de seleção de tratamento personalizadas podem ser possíveis no futuro. Por exemplo, um determinado indivíduo deprimido pode ter TNF? níveis, mas nenhuma outra anormalidade biológica, e poderiam se beneficiar do tratamento de curto prazo com um TNF? antagonista.54 O tratamento personalizado também pode envolver o monitoramento da expressão de biomarcadores durante o tratamento para informar possíveis alterações de intervenção, a duração da terapia de continuação necessária ou para detectar marcadores precoces de recidiva.

 

Novos alvos de tratamento

 

Há um grande número de tratamentos potenciais que poderiam ser eficazes para a depressão, que não foram examinados adequadamente, incluindo intervenções novas ou reaproveitadas de outras disciplinas médicas. Alguns dos alvos mais populares têm sido em medicamentos antiinflamatórios como o celecoxibe (e outros inibidores da ciclooxigenase-2), TNF? antagonistas etanercept e infliximab, minociclina ou aspirina. Estes parecem promissores.178 Compostos antiglucocorticoides, incluindo cetoconazol179 e metirapona, 180 foram investigados para depressão, mas ambos têm desvantagens com seu perfil de efeitos colaterais e o potencial clínico da metirapona é incerto. Mifepristone181 e os corticosteroides fludrocortisona e espironolactona 182 e dexametasona e hidrocortisona183 também podem ser eficazes no tratamento da depressão em curto prazo. Os antagonistas do receptor N-metil-d-aspartato de glutamato, incluindo a cetamina, podem representar tratamentos eficazes na depressão.184 Os ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 influenciam a atividade inflamatória e metabólica e parecem demonstrar alguma eficácia para a depressão185. É possível que as estatinas possam têm efeitos antidepressivos186 por meio de vias neurobiológicas relevantes.187

 

Desta forma, os efeitos bioquímicos dos antidepressivos (consulte a seção Medicação ) têm sido utilizados para benefícios clínicos em outras disciplinas: particularmente doenças gastroenterológicas, neurológicas e sintomas inespecíficos.188 Os efeitos antiinflamatórios dos antidepressivos podem representar parte do mecanismo para esses benefícios. O lítio também foi sugerido para reduzir a inflamação, criticamente por meio das vias da glicogênio sintase quinase-3 Um foco nesses efeitos pode ser informativo para uma assinatura de biomarcador de depressão e, por sua vez, os biomarcadores podem representar marcadores substitutos para o desenvolvimento de novos medicamentos.

 

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Insight do Dr. Alex Jimenez

A depressão é um distúrbio de saúde mental caracterizado por sintomas graves que afetam o humor, incluindo a perda de interesse em atividades. Estudos recentes, no entanto, descobriram que pode ser possível diagnosticar a depressão usando mais do que apenas os sintomas comportamentais de um paciente. De acordo com os pesquisadores, identificar biomarcadores de fácil obtenção que poderiam diagnosticar com mais precisão a depressão é fundamental para melhorar a saúde e o bem-estar geral do paciente. A título de exemplo, os achados clínicos sugerem que indivíduos com transtorno depressivo maior, ou TDM, têm níveis mais baixos da molécula acetil-L-carnitina, ou LAC, no sangue do que controles saudáveis. Em última análise, o estabelecimento de biomarcadores para a depressão poderia ajudar a determinar melhor quem está em risco de desenvolver o transtorno, além de ajudar os profissionais de saúde a determinar a melhor opção de tratamento para um paciente com depressão.

 

Conclusão

 

A literatura indica que aproximadamente dois terços dos pacientes com depressão não alcançam remissão para um tratamento inicial e que a probabilidade de não resposta aumenta com o número de tratamentos testados. O fornecimento de terapias ineficazes tem consequências substanciais para os custos individuais e sociais, incluindo sofrimento persistente e bem-estar, risco de suicídio, perda de produtividade e desperdício de recursos de cuidados de saúde. A vasta literatura sobre depressão indica um grande número de biomarcadores com potencial para melhorar o tratamento de pessoas com depressão. Além de neurotransmissores e marcadores neuroendócrinos, que têm sido objeto de estudo difundido por muitas décadas, descobertas recentes destacam a resposta inflamatória (e o sistema imunológico de forma mais geral), fatores metabólicos e de crescimento, tão importantes envolvidos na depressão. No entanto, evidências contrastantes excessivas ilustram que há uma série de desafios que precisam ser enfrentados antes que a pesquisa de biomarcadores possa ser aplicada a fim de melhorar a gestão e o atendimento de pessoas com depressão. Devido à grande complexidade dos sistemas biológicos, exames simultâneos de uma ampla gama de marcadores em grandes amostras são de grande benefício na descoberta de interações entre estados biológicos e psicológicos entre indivíduos. A otimização da medida dos parâmetros neurobiológicos e das medidas clínicas da depressão provavelmente facilitará uma maior compreensão. Esta revisão também destaca a importância do exame de fatores potencialmente modificadores (como doença, idade, cognição e medicação) na compreensão coerente da biologia da depressão e dos mecanismos de resistência ao tratamento. É provável que alguns marcadores mostrem a maior promessa de prever resposta ao tratamento ou resistência a tratamentos específicos em um subgrupo de pacientes, e a medição simultânea de dados biológicos e psicológicos pode aumentar a capacidade de identificar prospectivamente aqueles com risco de maus resultados de tratamento. O estabelecimento de um painel de biomarcadores tem implicações para impulsionar a precisão e o prognóstico do diagnóstico, bem como para individualizar os tratamentos no estágio mais próximo possível da doença depressiva e desenvolver novos alvos efetivos de tratamento. Essas implicações podem estar confinadas a subgrupos de pacientes deprimidos. Os caminhos para essas possibilidades complementam as recentes estratégias de pesquisa para vincular mais de perto as síndromes clínicas aos substratos neurobiológicos subjacentes. 6 Além de reduzir a heterogeneidade, isso pode facilitar uma mudança em direção à paridade de estima entre a saúde física e mental. É claro que, embora muito trabalho seja necessário, o estabelecimento da relação entre biomarcadores relevantes e transtornos depressivos tem implicações substanciais para reduzir o ônus da depressão em nível individual e social.

 

Agradecimentos

 

Este relatório representa uma pesquisa independente financiada pelo Centro de Pesquisa Biomédica do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde (NIHR) em South London e Maudsley NHS Foundation Trust e King s College London. As opiniões expressas são dos autores e não necessariamente do NHS, do NIHR ou do Departamento de Saúde.

 

Notas de rodapé

 

Divulgação. AHY recebeu nos últimos anos da 3 honorários por falar da Astra Zeneca (AZ), da Lundbeck, da Eli Lilly, da Sunovion; honorários para consultoria da Allergan, Livanova e Lundbeck, Sunovion, Janssen; e apoio a bolsas de pesquisa da Janssen e agências de financiamento do Reino Unido (NIHR, MRC, Wellcome Trust). Nos últimos anos da 3, a AJC recebeu honorários para palestras da Astra Zeneca (AZ), honorários para consultoria da Allergan, Livanova e Lundbeck, e apoio a bolsas de pesquisa da Lundbeck e agências de financiamento do Reino Unido (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

 

Os autores não relatam outros conflitos de interesse neste trabalho.

 

Em conclusão,Embora numerosos estudos de pesquisa tenham encontrado centenas de biomarcadores para a depressão, poucos estabeleceram seu papel na doença depressiva ou como exatamente as informações biológicas poderiam ser utilizadas para melhorar o diagnóstico, o tratamento e o prognóstico. No entanto, o artigo acima revisa a literatura disponível sobre os biomarcadores envolvidos durante outros processos e compara os achados clínicos aos da depressão. Além disso, novas descobertas sobre biomarcadores para depressão podem ajudar a diagnosticar melhor a depressão a fim de acompanhar um tratamento melhor. Informações referenciadas do National Center for Biotechnology Information (NCBI) . O escopo de nossas informações é limitado à quiropraxia, bem como a lesões e condições da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entre em contato conosco em 915-850-0900 .

 

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

 

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Tópicos adicionais: Dor nas costas

Dor nas costas é uma das causas mais comuns de incapacidade e dias perdidos no trabalho em todo o mundo. De fato, a dor nas costas tem sido atribuída como a segunda razão mais comum para visitas a consultórios, superada apenas por infecções respiratórias superiores. Aproximadamente 80 por cento da população experimentará algum tipo de dor nas costas pelo menos uma vez ao longo da vida. A coluna é uma estrutura complexa composta de ossos, articulações, ligamentos e músculos, entre outros tecidos moles. Por causa disso, lesões e / ou condições agravadas, como hérnia de discos, pode eventualmente levar a sintomas de dor nas costas. Lesões esportivas ou acidentes automobilísticos geralmente são a causa mais frequente de dor nas costas, no entanto, às vezes, o mais simples dos movimentos pode ter resultados dolorosos. Felizmente, opções alternativas de tratamento, como quiropraxia, podem ajudar a aliviar a dor nas costas através do uso de ajustes espinhais e manipulações manuais, melhorando o alívio da dor.

 

 

 

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Dor Facetogênica, Dores de Cabeça, Dor Neuropática e Osteoartrite

Dor Facetogênica, Dores de Cabeça, Dor Neuropática e Osteoartrite

El Paso, TX. O quiroprático Dr. Alexander Jimenez analisa várias condições que podem causar dor crônica. Esses incluem:

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dor neuropática facetogênica neuropática, osteoartrite e dores de cabeça.Sumário

Artrite a dor é um fenômeno complexo que envolve o processamento neurofisiológico intrincado em todos os níveis da via da dor. As opções de tratamento disponíveis para aliviar a dor nas articulações são bastante limitadas, e a maioria dos pacientes com artrite relata apenas um alívio modesto da dor com os tratamentos atuais. Uma melhor compreensão dos mecanismos neurais responsáveis ​​pela dor musculoesquelética e a identificação de novos alvos ajudarão a desenvolver futuras terapias farmacológicas. Este artigo analisa algumas das pesquisas mais recentes sobre os fatores que contribuem para a dor nas articulações e abrange áreas como canabinóides, receptores ativados por proteinase, canais de sódio, citocinas e canais potenciais de receptores transitórios. A hipótese emergente de que a osteoartrite pode ter um componente neuropático também é discutida.

Introdução

A organização mundial de saúde classifica os distúrbios musculoesqueléticos como a causa mais frequente de incapacidade no mundo moderno, afetando um em cada três adultos [1]. Ainda mais alarmante é que a prevalência dessas doenças está aumentando, enquanto o conhecimento de suas causas subjacentes é bastante rudimentar.

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Fig. 1 Um esquema ilustrando alguns dos alvos conhecidos por modular a dor nas articulações. Os neuromoduladores podem ser liberados dos terminais nervosos, bem como dos mastócitos e macrófagos, para alterar a mecanossensibilidade aferente. Os endovanilóides, o ácido e o calor nocivo podem ativar os canais de íons do potencial receptor transitório vaniloide tipo 1 (TRPV1), levando à liberação da substância algogênica P (SP), que subsequentemente se liga aos receptores da neurocinina-1 (NK1). As proteases podem clivar e estimular os receptores ativados por protease (PARs). Até agora, PAR2 e PAR4 mostraram sensibilizar as aferências primárias da articulação. O endocanabinóide anandamida (AE) é produzido sob encomenda e sintetizado a partir de N-araquidonoil fosfatidiletanolamina (NAPE) sob a ação enzimática de fosfolipases. Uma parte do AE então se liga aos receptores canabinóides-1 (CB1), levando à dessensibilização neuronal. AE não ligado é rapidamente captado por um transportador de membrana de anandamida (AMT) antes de ser dividido por uma amida hidrolase de ácido graxo (FAAH) em etanolamina (Et) e ácido araquidônico (AA). As citocinas fator de necrose tumoral -? (TNF-?), Interleucina-6 (IL-6) e interleucina-1-beta (IL-1?) Podem se ligar a seus respectivos receptores para aumentar a transmissão da dor. Finalmente, os canais de sódio resistentes à tetrodotoxina (TTX) (Nav1.8) estão envolvidos na sensibilização neuronal.

Os pacientes anseiam por sua dor crônica para desaparecer; no entanto, os analgésicos atualmente prescritos são amplamente ineficazes e são acompanhados por uma ampla gama de efeitos colaterais indesejados. Como tal, milhões de pessoas em todo o mundo sofrem os efeitos debilitantes das dores nas articulações, para as quais não existe um tratamento satisfatório [2].

Mais de 100 formas diferentes de artrite têm a osteoartrite (OA) sendo a mais comum. OA é uma doença articular degenerativa progressiva que causa dor crônica e perda de função. Comumente, OA é a incapacidade da junta de reparar danos com eficácia em resposta a forças excessivas aplicadas nela. Os fatores biológicos e psicossociais que compõem a dor crônica da OA não são bem compreendidos, embora pesquisas em andamento desvendem a natureza complexa dos sintomas da doença [2]. A terapêutica atual, como os antiinflamatórios não esteroidais (AINEs), fornece algum alívio sintomático, reduzindo a dor por curtos períodos de tempo, mas não alivia a dor ao longo da vida do paciente. Além disso, os AINEs em altas doses não podem ser tomados repetidamente por muitos anos, pois isso pode causar toxicidade renal e sangramento gastrointestinal.

Tradicionalmente, a pesquisa da artrite tem se concentrado amplamente na cartilagem articular como um alvo primário para o desenvolvimento terapêutico de novos medicamentos OA para a modificação da doença. Este foco condrogênico lançou uma nova luz sobre os intrincados fatores bioquímicos e biomecânicos que influenciam o comportamento dos condrócitos nas articulações doentes. No entanto, como a cartilagem articular é aneural e avascular, é improvável que esse tecido seja a fonte da dor da OA. Este fato, juntamente com os achados de que não há correlação entre o dano da cartilagem articular e a dor em pacientes com OA [3,4] ou modelos pré-clínicos de OA [5], causou uma mudança no foco para desenvolver drogas para o controle eficaz da dor . Este artigo irá revisar as últimas descobertas na pesquisa da dor nas articulações e destacar alguns dos alvos emergentes que podem ser o futuro do tratamento da dor da artrite (resumidos na Fig. 1)

Citocinas

As ações de várias citocinas em estudos de neurofisiologia das articulações têm apresentado bastante destaque recentemente. A interleucina-6 (IL-6), por exemplo, é uma citocina que normalmente se liga ao receptor de IL-6 ligado à membrana (IL-6R). IL-6 também pode sinalizar através da ligação com um IL-6R solúvel (SIL-6R) para produzir um complexo IL-6 / sIL-6R. Este complexo IL-6 / sIL-6R subsequente se liga a uma subunidade de glicoproteína transmembrana 130 (gp130), permitindo assim que IL-6 sinalize em células que não expressam constitutivamente IL-6R ligado à membrana [25,26]. IL-6 e SIL-6R são atores-chave na inflamação sistêmica e na artrite, pois a regulação positiva de ambos foi encontrada no soro e no líquido sinovial de pacientes com AR. [27,29]. Recentemente, Vazquez et al. Observaram que a co-administração de IL-6 / sIL-6R em joelhos de ratos causou dor evocada por inflamação, conforme revelado por um aumento na resposta dos neurônios do corno dorsal espinhal à estimulação mecânica do joelho e outras partes do membro posterior [30]. A hiperexcitabilidade do neurônio espinhal também foi observada quando IL-6 / sIL-6R foi aplicado localmente na medula espinhal. A aplicação espinhal de gp130 solúvel (que eliminaria os complexos IL-6 / sIL-6R, reduzindo assim a trans-sinalização) inibiu a sensibilização central induzida por IL-6 / sIL-6R. No entanto, a aplicação aguda de gp130 solúvel por si só não reduziu as respostas neuronais à inflamação articular já estabelecida.

Os canais de potencial receptor transitório (TRP) são canais catiônicos não seletivos que atuam como integradores de vários processos fisiológicos e fisiopatológicos. Além da termossensação, quimiossensação e mecanossensação, os canais de TRP estão envolvidos na modulação da dor e da inflamação. Por exemplo, foi demonstrado que os canais de íons TRP vanilloid-1 (TRPV1) contribuem para a dor inflamatória nas articulações, visto que a hiperalgesia térmica não foi evocável em camundongos mono artríticos TRPV1 [31]. Da mesma forma, os canais de íons TRP anquirina-1 (TRPA1) estão envolvidos na hipersensibilidade mecânica artrítica, pois o bloqueio do receptor com antagonistas seletivos atenuou a dor mecânica na inflamação do modelo adjuvante completo de Freunds [32,33]. Outras evidências de que o TRPV1 pode estar envolvido na neurotransmissão da dor da OA vêm de estudos nos quais a expressão neuronal do TRPV1 está elevada no modelo de monoiodoacetato de sódio da OA [34]. Além disso, a administração sistêmica do antagonista TRPV1 A-889425 reduziu a atividade evocada e espontânea da ampla faixa dinâmica espinhal e neurônios específicos da nocicepção no modelo de monoiodoacetato [35]. Esses dados sugerem que os endovanilóides podem estar envolvidos nos processos de sensibilização central associados à dor da OA.

Atualmente, sabe-se que há pelo menos quatro polimorfismos no gene que codifica o TRPV1, levando a uma alteração na estrutura do canal iônico e função prejudicada. Um polimorfismo específico (rs8065080) altera a sensibilidade do TRPV1 à capsaicina, e os indivíduos portadores desse polimorfismo são menos sensíveis à hiperalgesia térmica [36]. Um estudo recente examinou se os pacientes com OA com o polimorfismo rs8065080 experimentaram alteração na percepção da dor com base nesta anomalia genética. A equipe de pesquisa descobriu que pacientes com OA de joelho assintomática eram mais propensos a carregar o gene rs8065080 do que pacientes com articulações doloridas [37]. Esta observação indica que pacientes com OA com funcionamento normal; Os canais do TRPV1 têm um risco aumentado de dor nas articulações e reafirma o envolvimento potencial do TRPV1 na percepção da dor da OA.

Conclusão

Embora o obstáculo de tratar a dor da artrite com eficácia permaneça, grandes avanços estão ocorrendo em nossa compreensão dos processos neurofisiológicos responsáveis ​​pela geração da dor nas articulações. Novos alvos estão sendo descobertos continuamente, enquanto os mecanismos por trás de caminhos conhecidos estão sendo definidos e refinados. Ter como alvo um receptor específico ou canal iônico é improvável que seja a solução para normalizar a dor nas articulações, mas uma abordagem de polifarmácia é indicada em que vários mediadores são usados ​​em combinação durante fases específicas da doença. Desvendar os circuitos funcionais em cada nível da via da dor também melhorará nosso conhecimento de como a dor nas articulações é gerada. Por exemplo, identificar os mediadores periféricos da dor nas articulações nos permitirá controlar a nocicepção dentro da articulação e provavelmente evitar os efeitos colaterais centrais dos medicamentos administrados sistemicamente.

DOR FACETOGÊNICA

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SÍNDROME FACETÁRIA E DOR FACETOGÊNICA
  • Síndrome facetária é um distúrbio articular relacionado às articulações facetárias lombares e suas inervações e produz dor facetogênica local e radiante.
  • A rotação, extensão ou flexão excessiva da coluna (uso excessivo repetido) pode resultar em alterações degenerativas na cartilagem da articulação. Além disso, pode envolver alterações degenerativas em outras estruturas, incluindo o disco intervertebral.

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SÍNDROME DO FACETO CERVICAL E DOR FACETOGÊNICA

  • Dor cervical axial (raramente irradiando além dos ombros), mais comum unilateralmente.
  • Dor com e / ou limitação de extensão e rotação
  • Ternura à palpação
  • Irradiando a dor facetogênica localmente ou nos ombros ou parte superior das costas, e raramente irradiando na frente ou abaixo de um braço ou nos dedos, como uma hérnia de disco poderia fazer.

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SÍNDROME DA FACETA LOMBAR E DOR FACETOGÊNICA

  • Dor ou sensibilidade na parte inferior das costas.
  • Sensibilidade / rigidez local ao longo da coluna vertebral na parte inferior das costas.
  • Dor, rigidez ou dificuldade com certos movimentos (como ficar em pé ou levantar de uma cadeira.
  • Dor em hiperextensão
  • A dor referida nas articulações da faceta lombar superior pode se estender para o flanco, quadril e parte lateral superior da coxa.
  • A dor referida nas articulações da faceta lombar inferior pode penetrar profundamente na coxa, lateralmente e / ou posteriormente.
  • As articulações facetárias L4-L5 e L5-S1 podem referir-se à dor que se estende para a perna lateral distal e, em casos raros, para o pé

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MEDICINA BASEADA EM EVIDÊNCIAS

Medicina da Dor Intervencionista Baseada em Evidências de acordo com os Diagnósticos Clínicos

12. Dor originada das articulações da faceta lombar

Sumário

Embora a existência de uma síndrome das facetas tenha sido questionada, agora é geralmente aceita como uma entidade clínica. Dependendo dos critérios diagnósticos, as articulações zigapofisiárias representam entre 5% e 15% dos casos de dor lombar axial crônica. Mais comumente, a dor facetogênica resulta de estresse repetitivo e / ou trauma cumulativo de baixo nível, levando à inflamação e alongamento da cápsula articular. A queixa mais frequente é a lombalgia axial com dor referida percebida em flanco, quadril e coxa. Nenhum achado do exame físico é patognomônico para o diagnóstico. O indicador mais forte para dor facetogênica lombar é a redução da dor após bloqueios anestésicos dos ramos mediais (ramos mediais) dos ramos dorsais que inervam as articulações facetárias. Como podem ocorrer resultados falso-positivos e, possivelmente, falso-negativos, os resultados devem ser interpretados com cuidado. Em pacientes com dor na articulação zigapofisária confirmada por injeção, as intervenções de procedimento podem ser realizadas no contexto de um regime de tratamento multidisciplinar e multimodal que inclui farmacoterapia, fisioterapia e exercícios regulares e, se indicado, psicoterapia. Atualmente, o padrão ouro para o tratamento da dor facetogênica é o tratamento por radiofrequência (1 B +). A evidência que apóia os corticosteroides intra-articulares é limitada; portanto, deve ser reservado para aqueles que não respondem ao tratamento com radiofrequência (2 B1).

A dor facetogênica que emana das articulações lombares é uma causa comum de dor lombar na população adulta. Goldthwaite foi o primeiro a descrever a síndrome em 1911, e Ghormley é geralmente creditado por cunhar o termo "síndrome da faceta" em 1933. Dor facetogênica é definida como dor que surge de qualquer estrutura que faça parte das articulações facetadas, incluindo a cápsula fibrosa , membrana sinovial, cartilagem hialina e osso.35

Mais comumente, é o resultado de estresse repetitivo e / ou trauma cumulativo de baixo nível. Isso leva à inflamação, que pode fazer com que a articulação da faceta se encha de fluido e inche, resultando no alongamento da cápsula articular e subsequente geração de dor.27 Alterações inflamatórias ao redor da articulação facetária também podem irritar o nervo espinhal através do estreitamento foraminal, resultando em ciática. Além disso, Igarashi et al.28 encontraram que citocinas inflamatórias liberadas pela cápsula articular ventral em pacientes com degeneração articular zigapofisária podem ser parcialmente responsáveis ​​pelos sintomas neuropáticos em indivíduos com estenose espinhal. Os fatores predisponentes para a dor articular zigapofisária incluem espondilolistese / lise, doença degenerativa do disco e idade avançada.5

TESTES ADICIONAIS DE IC

A taxa de prevalência de alterações patológicas nas articulações facetárias no exame radiológico depende da idade média dos indivíduos, da técnica radiológica usada e da definição de anormalidade. As articulações facetárias degenerativas podem ser melhor visualizadas através do exame de tomografia computadorizada (TC).49

DOR NEUROPÁTICA

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  • Dor iniciada ou causada por uma lesão primária ou disfunção no sistema nervoso somatossensorial.
  • A dor neuropática geralmente é crônica, difícil de tratar e frequentemente resistente ao manejo analgésico padrão.
Sumário

A dor neuropática é causada por uma lesão ou doença do sistema somatossensorial, incluindo fibras periféricas (fibras A ?, A? E C) e neurônios centrais, e afeta 7 a 10% da população geral. Múltiplas causas de dor neuropática foram descritas. É provável que sua incidência aumente devido ao envelhecimento da população global, aumento do diabetes mellitus e melhora da sobrevida ao câncer após a quimioterapia. De fato, os desequilíbrios entre a sinalização somatossensorial excitatória e inibitória, as alterações nos canais iônicos e a variabilidade em como as mensagens de dor são moduladas no sistema nervoso central foram todos implicados na dor neuropática. Além disso, a carga da dor neuropática crônica parece estar relacionada à complexidade dos sintomas neuropáticos, desfechos desfavoráveis ​​e decisões difíceis de tratamento. É importante ressaltar que a qualidade de vida é prejudicada em pacientes com dor neuropática devido ao aumento das prescrições de medicamentos e visitas a profissionais de saúde e à morbidade da própria dor e da doença desencadeadora. Apesar dos desafios, o progresso na compreensão da fisiopatologia da dor neuropática está estimulando o desenvolvimento de novos procedimentos diagnósticos e intervenções personalizadas, que enfatizam a necessidade de uma abordagem multidisciplinar para o tratamento da dor neuropática.

PATOGÊNESE DA DOR NEUROPÁTICA

  • MECANISMOS PERIFÉRICOS
  • Após uma lesão de nervo periférico, os neurônios se tornam mais sensíveis e desenvolvem excitabilidade anormal e sensibilidade elevada à estimulação.
  • Isto é conhecido como… Sensibilização Periférica!

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  • MECANISMOS CENTRAIS
  • Como consequência da atividade espontânea contínua na periferia, os neurônios desenvolvem uma atividade de fundo aumentada, campos receptivos aumentados e respostas aumentadas a impulsos aferentes, incluindo estímulos táteis normais.
    Isto é conhecido como… Sensibilização Central!

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A dor neuropática crônica é mais frequente em mulheres (8% versus 5.7% em homens) e em pacientes> 50 anos de idade (8.9% versus 5.6% naqueles com <49 anos) e afeta mais comumente a parte inferior das costas e membros inferiores , pescoço e membros superiores24. As radiculopatias dolorosas lombar e cervical são provavelmente a causa mais frequente de dor neuropática crônica. Consistente com esses dados, uma pesquisa com> 12,000 pacientes com dor crônica com tipos de dor nociceptiva e neuropática, encaminhados a especialistas em dor na Alemanha, revelou que 40% de todos os pacientes experimentaram pelo menos algumas características de dor neuropática (como sensações de queimação, dormência e formigamento); pacientes com dor lombar crônica e radiculopatia foram particularmente afetados25.

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A contribuição da neurofisiologia clínica para a compreensão dos mecanismos de cefaleia do tipo tensional.

Sumário

Até o momento, estudos neurofisiológicos clínicos sobre cefaléia do tipo tensional (CTT) têm sido realizados com dois objetivos principais: (1) estabelecer se alguns parâmetros neurofisiológicos podem atuar como marcadores de CTT e (2) investigar a fisiopatologia da CTT. Em relação ao primeiro ponto, os presentes resultados são decepcionantes, uma vez que algumas anormalidades encontradas em pacientes com HTT também podem ser observadas com frequência em pacientes com enxaqueca. Por outro lado, a neurofisiologia clínica tem desempenhado um papel importante no debate sobre a patogênese da HTT. Estudos sobre a supressão exteroceptiva da contração do músculo temporal detectaram disfunção da excitabilidade do tronco encefálico e do controle supra-segmentar. Conclusão semelhante foi alcançada com o uso dos reflexos trigeminocervicais, cujas anormalidades no TTH sugeriram uma redução da atividade inibitória dos interneurônios do tronco cerebral, refletindo mecanismos anormais de controle da dor endógena. Curiosamente, a anormalidade da excitabilidade neural no TTH parece ser um fenômeno generalizado, não limitado aos distritos cranianos. De fato, mecanismos semelhantes ao DNIC foram evidenciados também em distritos somáticos por estudos de reflexo de flexão nociceptivo. Infelizmente, a maioria dos estudos neurofisiológicos sobre TTH são prejudicados por sérias falhas metodológicas, que devem ser evitadas em pesquisas futuras para esclarecer melhor os mecanismos de TTH.

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Dor originária das articulações facetárias lombares. van Kleef M1, Vanelderen P, Cohen SP, Lataster A, Van Zundert J, Mekhail N.

A dor neuropáticaLuana Colloca,1Taylor Ludman,1Didier Bouhassira,2Ralf Baron,3Anthony H. Dickenson,4David Yarnitsky,5Roy Freeman,6Andrea Truini,7Nadine Attal, Nanna B. Finnerup,9Christopher Eccleston,10,11Eija Kalso,12David L. Bennett,13Robert H. Dworkin,14e Srinivasa N. Raja15

A contribuição da neurofisiologia clínica para a compreensão dos mecanismos de cefaleia do tipo tensional. Rossi P1, Vollono C, Valeriani M. Sandrini G.

Biomarcadores e ferramentas de avaliação da dor

Biomarcadores e ferramentas de avaliação da dor

Os médicos definem dor crônica, como qualquer dor que dura 3 a 6 meses ou mais. o dor afeta a saúde mental e o dia a dia de um indivíduo. A dor vem de uma série de mensagens que percorrem o sistema nervoso. A depressão parece seguir a dor. Ela causa sintomas graves que afetam o modo como um indivíduo se sente, pensa e como manipula as atividades diárias, ou seja, dormir, comer e trabalhar. Quiroprático, Dr. Alex Jimenez investiga potenciais biomarcadores que podem ajudar a encontrar e tratar as causas da dor e dor crônica.

  • O primeiro passo para o sucesso do manejo da dor é uma avaliação biopsicossocial abrangente.
  • A extensão da patologia orgânica pode não ser refletida com precisão na experiência da dor.
  • A avaliação inicial pode ser usada para identificar áreas que exigem uma avaliação mais aprofundada.
  • Muitas ferramentas validadas de autorrelato estão disponíveis para avaliar o impacto da dor crônica.

Avaliação de pacientes com dor crônica

A dor crônica é um problema de saúde pública que afeta de 20 a 30% da população dos países ocidentais. Embora tenha havido muitos avanços científicos na compreensão da neurofisiologia da dor, avaliar e diagnosticar com precisão o problema de dor crônica do paciente não é simples nem bem definido. Como a dor crônica é conceituada influencia a maneira como a dor é avaliada e os fatores considerados quando se faz um diagnóstico de dor crônica. Não existe uma relação de um para um entre a quantidade ou o tipo de patologia orgânica e a intensidade da dor, mas sim a experiência da dor crônica é moldada por uma miríade de aspectos biomédicos, psicossociais (por exemplo, crenças, expectativas e humor dos pacientes) e fatores comportamentais (por exemplo, contexto, respostas de outras pessoas significativas). A avaliação de cada um desses três domínios por meio de uma avaliação abrangente da pessoa com dor crônica é essencial para as decisões de tratamento e para facilitar os resultados ideais. Essa avaliação deve incluir um histórico completo do paciente, avaliação médica e uma breve entrevista de triagem, onde o comportamento do paciente possa ser observado. Uma avaliação adicional para tratar de questões identificadas durante a avaliação inicial orientará as decisões sobre quais avaliações adicionais, se houver, podem ser apropriadas. Instrumentos auto-relatados padronizados para avaliar a intensidade da dor do paciente, habilidades funcionais, crenças e expectativas, e sofrimento emocional estão disponíveis, e podem ser administrados pelo médico, ou um encaminhamento para avaliação aprofundada pode ser feito para auxiliar no planejamento do tratamento.

A dor é um sintoma extremamente prevalente. Estima-se que apenas a dor crónica afecte 30% da população adulta dos EUA, para mais de 100 milhões de adultos.1

Apesar do alto custo do tratamento de pessoas com dor crônica, o alívio para muitos permanece evasivo e a completa eliminação da dor é rara. Embora tenha havido avanços substanciais no conhecimento da neurofisiologia da dor, juntamente com o desenvolvimento de medicamentos analgésicos potentes e outras intervenções médicas e cirúrgicas inovadoras, em média a quantidade de redução da dor pelos procedimentos disponíveis é de 30 40% e isso ocorre em menos da metade dos pacientes tratados.

A maneira como pensamos sobre a dor influencia a maneira como avaliamos a dor. A avaliação começa com a história e o exame físico, seguidos por exames laboratoriais e procedimentos de diagnóstico por imagem, na tentativa de identificar e / ou confirmar a presença de qualquer patologia subjacente que cause o sintoma ou o sintoma. gerador de dor.

Na ausência de patologia orgânica identificável, o profissional de saúde pode assumir que o relato dos sintomas decorre de fatores psicológicos e pode solicitar uma avaliação psicológica para detectar os fatores emocionais subjacentes ao relato do paciente. Há dualidade onde o relato de sintomas é atribuído a somático or mecanismos psicogênicos.

Como exemplo, as bases orgânicas para algumas das mais comuns e recorrentes agudas (por exemplo, dor de cabeça) 3 e crônica [por exemplo dor nas costas, fibromialgia (FM)] problemas de dor são em grande parte desconhecidos, 4,5 enquanto, por outro lado, indivíduos assintomáticos podem ter anormalidades estruturais, como hérnia de disco, que explicariam a dor se ela estivesse presente.6,7 Faltam explicações adequadas para pacientes sem patologia orgânica identificada que relatam dor intensa e indivíduos sem dor com patologia objetiva significativa.

A dor crônica afeta mais do que apenas o paciente individual, mas também seus outros significativos (parceiros, parentes, empregadores e colegas de trabalho e amigos), tornando essencial o tratamento adequado. O tratamento satisfatório só pode vir de uma avaliação abrangente da etiologia biológica da dor em conjunto com a apresentação psicossocial e comportamental específica do paciente, incluindo seu estado emocional (por exemplo, ansiedade, depressão e raiva), percepção e compreensão dos sintomas e reações àquelas. sintomas por outros significativos.8,9 Uma premissa chave é que múltiplos fatores influenciam os sintomas e as limitações funcionais de indivíduos com dor crônica. Portanto, é necessária uma avaliação abrangente que aborde os domínios biomédico, psicossocial e comportamental, pois cada um deles contribui para a dor crônica e para a deficiência relacionada.10,11

Avaliação abrangente de um indivíduo com dor crônica

Turk e Meichenbaum 12 sugeriram que três perguntas centrais deveriam orientar a avaliação das pessoas que relatam dor:
  1. Qual é a extensão da doença ou lesão do paciente (deficiência física)?
  2. Qual é a magnitude da doença? Ou seja, até que ponto o paciente está sofrendo, incapacitado e incapaz de desfrutar de atividades habituais?
  3. O comportamento do indivíduo parece apropriado à doença ou lesão, ou há alguma evidência de amplificação dos sintomas por qualquer uma das várias razões psicológicas ou sociais (por exemplo, benefícios como atenção positiva, medicamentos que alteram o humor, compensação financeira)?

Para responder a essas perguntas, as informações devem ser coletadas do paciente por meio de história e exame físico, em combinação com uma entrevista clínica e por meio de instrumentos de avaliação padronizados. Os prestadores de cuidados de saúde precisam buscar qualquer causa (s) de dor por meio de exame físico e testes de diagnóstico, enquanto avaliam concomitantemente o humor do paciente, medos, expectativas, esforços de enfrentamento, recursos, respostas de outras pessoas significativas e o impacto da dor nos pacientes vidas.11 Em suma, o profissional de saúde deve avaliar a “pessoa inteira” e não apenas a dor.

Os objetivos gerais da história e avaliação médica são:

(i) determinar a necessidade de testes diagnósticos adicionais

(ii) determinar se os dados médicos podem explicar os sintomas do paciente, a gravidade dos sintomas e as limitações funcionais

(iii) fazer um diagnóstico médico

(iv) avaliar a disponibilidade de tratamento adequado

(v) estabelecer os objetivos do tratamento

(vi) determinar o curso apropriado para o manejo de sintomas, se não for possível uma cura completa.

Números significativos de pacientes que relatam dor crônica não demonstram patologia física usando radiografias simples, tomografia axial computadorizada ou eletromiografia (existe uma extensa literatura disponível sobre avaliação física, procedimentos de avaliação radiográfica e laboratorial para determinar a base física da dor), tornando o 17 um diagnóstico patológico preciso difícil ou impossível.

Apesar dessas limitações, a história e o exame físico do paciente continuam a ser a base do diagnóstico médico, podem fornecer uma proteção contra os achados de interpretação em diagnóstico por imagem amplamente confirmativos e podem ser usados ​​para guiar a direção de outros esforços de avaliação.

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Além disso, pacientes com problemas de dor crônica geralmente consomem uma variedade de medicamentos.18 É importante discutir os medicamentos atuais de um paciente durante a entrevista, já que muitos medicamentos para a dor estão associados a efeitos colaterais que podem causar ou mimetizar o sofrimento emocional.19 Os profissionais de saúde não devem apenas estar familiarizados com os medicamentos usados ​​para dor crônica, mas também com os efeitos colaterais desses medicamentos que resultam em fadiga, dificuldades de sono e alterações de humor para evitar diagnósticos incorretos da depressão.

Acredita-se que o uso de diários diários seja mais preciso, já que eles são baseados em tempo real e não em recall. Os pacientes podem ser solicitados a manter diários regulares de intensidade da dor com avaliações registradas várias vezes ao dia (por exemplo, refeições e hora de dormir) por vários dias ou semanas e várias avaliações de dor podem ser calculadas ao longo do tempo.

Um problema observado com o uso de diários de papel e lápis é que os pacientes podem não seguir as instruções de fornecer avaliações em intervalos especificados. Em vez disso, os pacientes podem preencher os diários com antecedência ( fill forward ) ou logo antes de ver um médico ( fill backward) 24, minando a validade putativa dos diários. Os diários eletrônicos ganharam aceitação em alguns estudos de pesquisa para evitar esses problemas.

Pesquisas demonstraram a importância de se avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em pacientes com dor crônica além da função.31,32 Existem várias medidas de QVRS bem estabelecidas e apoiadas psicometricamente [Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey (SF) -36)], 33 medidas gerais de funcionamento físico [por exemplo, Índice de Incapacidade da Dor (PDI)], 34 e medidas específicas da doença [por exemplo Índice de Osteoartrite MacMaster de Western Ontario (WOMAC); 35 Roland-Morris Questionário de Incapacidade da Dor nas Costas (RDQ)] 36 para avaliar a função e qualidade de vida.

Medidas específicas da doença são projetadas para avaliar o impacto de uma condição específica (por exemplo, dor e rigidez em pessoas com osteoartrite), enquanto medidas genéricas tornam possível comparar o funcionamento físico associado a um determinado transtorno e seu tratamento com o de várias outras condições. Os efeitos específicos de um distúrbio podem não ser detectados quando se usa uma medida genérica; portanto, medidas específicas de doenças podem ter maior probabilidade de revelar melhora clinicamente importante ou deterioração em funções específicas como resultado do tratamento. Medidas gerais de funcionamento podem ser úteis para comparar pacientes com uma diversidade de condições dolorosas. O uso combinado de medidas genéricas e específicas de doenças facilita o alcance de ambos os objetivos.

A presença de sofrimento emocional em pessoas com dor crônica apresenta um desafio ao avaliar sintomas como fadiga, redução do nível de atividade, diminuição da libido, alteração do apetite, distúrbios do sono, ganho ou perda de peso e déficits de memória e concentração, pois esses sintomas podem resultado de dor, sofrimento emocional ou tratamento medicamentos prescritos para controlar a dor.

Instrumentos foram desenvolvidos especificamente para pacientes com dor para avaliar sofrimento psicológico, o impacto da dor nas vidas dos pacientes, sentimento de controle, comportamentos de enfrentamento e atitudes sobre a doença, dor e profissionais de saúde.17

Por exemplo, o Inventário de Depressão de Beck (BDI) 39 e o Perfil de Estados de Humor (POMS) 40 são psicometricamente sólidos para avaliar sintomas de humor deprimido, distúrbios emocionais e distúrbios de humor, e foram recomendados para serem usados ​​em todos os ensaios clínicos de dor crônica; no entanto, os escores devem ser interpretados com cautela e os critérios para níveis de sofrimento emocional podem precisar ser modificados para evitar falsos positivos.41

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Biomarcadores de laboratório para dor

Biomarcadores são características biológicas que podem ser usadas para indicar saúde ou doença. Este artigo revisa estudos sobre biomarcadores de dor lombar (LBP) em seres humanos. LBP é a principal causa de incapacidade, causada por vários distúrbios relacionados à coluna, incluindo degeneração do disco intervertebral, hérnia de disco, estenose espinhal e artrite facetária. O foco desses estudos são os mediadores inflamatórios, pois a inflamação contribui para a patogênese da degeneração discal e dos mecanismos associados à dor. Cada vez mais, estudos sugerem que a presença de mediadores inflamatórios pode ser medida sistemicamente no sangue. Esses biomarcadores podem servir como novas ferramentas para direcionar o atendimento ao paciente. Atualmente, a resposta do paciente ao tratamento é imprevisível, com uma taxa significativa de recorrência, e, enquanto os tratamentos cirúrgicos podem fornecer correção anatômica e alívio da dor, eles são invasivos e caros. A revisão abrange estudos realizados em populações com diagnósticos específicos e origens indefinidas de lombalgia. Como a história natural da lombalgia é progressiva, a natureza temporal dos estudos é categorizada pela duração da sintomatologia / doença. Estudos relacionados sobre mudanças em biomarcadores com tratamento também são revisados. Em última análise, os biomarcadores diagnósticos de dor lombar e degeneração espinhal têm o potencial de conduzir uma era de medicina individualizada da coluna para a terapêutica personalizada no tratamento da lombalgia.

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Biomarcadores para dor neuropática crônica e aplicação potencial na estimulação da medula espinhal

Esta revisão foi focada em entender quais substâncias dentro do corpo humano aumentam e diminuem com o aumento da dor neuropática. Revimos vários estudos e observamos correlações entre dor neuropática e componentes do sistema imunológico (esse sistema defende o corpo contra doenças e infecções). Nossas descobertas serão especialmente úteis para entender maneiras de reduzir ou eliminar o desconforto que a dor neuropática crônica traz consigo. O procedimento de estimulação da medula espinhal (SCS) é um dos poucos tratamentos corretivos bastante eficazes para a dor. Um estudo de acompanhamento aplicará nossos achados desta revisão à SCS, a fim de entender o mecanismo e otimizar ainda mais a eficácia.

Verificou-se que citocinas pró-inflamatórias, como IL-1 ?, IL-6, IL-2, IL-33, CCL3, CXCL1, CCR5 e TNF- ?, desempenham papéis significativos na amplificação de estados de dor crônica.

Após revisão de vários estudos relacionados a biomarcadores de dor, descobrimos que os níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas, como IL-1 ?, IL-6, IL-2, IL-33, CCL3, CXCL1, CCR5 e TNF - ?, foram significativamente regulados para cima durante a experiência de dor crônica. Por outro lado, citocinas antiinflamatórias, como IL-10 e IL-4, mostraram uma regulação negativa significativa durante o estado de dor crônica.

Biomarcadores para Depressão

Uma pletora de pesquisas implicou centenas de biomarcadores putativos para a depressão, mas ainda não elucidou completamente seus papéis na doença depressiva ou estabeleceu o que é anormal em quais pacientes e como a informação biológica pode ser usada para melhorar o diagnóstico, tratamento e prognóstico. Esta falta de progresso é parcialmente devido à natureza e heterogeneidade da depressão, em conjunto com a heterogeneidade metodológica dentro da literatura de pesquisa e a grande variedade de biomarcadores com potencial, cuja expressão muitas vezes varia de acordo com muitos fatores. Revisamos a literatura disponível, que indica que os marcadores envolvidos em processos inflamatórios, neurotróficos e metabólicos, bem como os componentes do neurotransmissor e do sistema neuroendócrino, representam candidatos altamente promissores. Estes podem ser medidos através de avaliações genéticas e epigenéticas, transcriptômicas e proteômicas, metabolômicas e de neuroimagem. O uso de novas abordagens e programas sistemáticos de pesquisa é agora necessário para determinar se, e quais biomarcadores podem ser usados ​​para prever a resposta ao tratamento, estratificar os pacientes para tratamentos específicos e desenvolver metas para novas intervenções. Concluímos que há muitas promessas de reduzir o ônus da depressão por meio do desenvolvimento e expansão dessas vias de pesquisa.

biomarcadores el paso tx.Referências:

  • Avaliação de pacientes com dor crônica EJ Dansiet e DC Turk * t

  • Biomarcadores inflamatórios de lombalgia e degeneração discal: uma revisão.
    Khan AN1, Jacobsen HE2, Khan J1, Filippi CG3, Levine M3, Lehman RA, Jr2,4, Riew KD2,4, Lenke LG2,4, Chahine NO2,5.
  • Biomarcadores para a Dor Neuropática Crônica e seu Potencial na Estimulação da Medula Espinhal: Uma Revisão
    Chibueze D. Nwagwu, 1 Christina Sarris, MD, 3 Yuan-Xiang Tao, Ph.D., MD, 2 e Antonios Mammis, MD1,2
  • Biomarcadores para depressão: insights recentes, desafios atuais e perspectivas futuras. Strawbridge R1, Jovem AH1,2, Cleare AJ1,2.
Alterações cerebrais associadas à dor crônica

Alterações cerebrais associadas à dor crônica

A dor é a resposta natural do corpo humano a ferimentos ou doenças, e muitas vezes é um aviso de que algo está errado. Uma vez que o problema é curado, geralmente paramos de experimentar esses sintomas dolorosos, no entanto, o que acontece quando a dor continua por muito tempo depois que a causa desaparece? Dor crônica é medicamente definida como dor persistente que dura 3 a 6 meses ou mais. A dor crônica é certamente uma condição desafiadora para se viver, afetando tudo, desde os níveis de atividade do indivíduo e sua capacidade de trabalho, bem como suas relações pessoais e condições psicológicas. Mas, você está ciente de que a dor crônica também pode estar afetando a estrutura e a função do seu cérebro? Acontece que essas mudanças no cérebro podem levar tanto ao comprometimento cognitivo quanto ao psicológico.

 

A dor crônica não apenas influencia uma região singular da mente, como também pode resultar em mudanças em várias áreas essenciais do cérebro, a maioria das quais está envolvida em muitos processos e funções fundamentais. Várias pesquisas ao longo dos anos encontraram alterações no hipocampo, juntamente com a redução da massa cinzenta do córtex pré-frontal dorsolateral, amígdala, tronco cerebral e córtex insular direito, para citar alguns, associados à dor crônica. A decomposição de algumas estruturas dessas regiões e suas funções relacionadas pode ajudar a contextualizar essas mudanças cerebrais, para muitos indivíduos com dor crônica. O objetivo do artigo a seguir é demonstrar e discutir as alterações cerebrais estruturais e funcionais associadas à dor crônica, particularmente no caso em que elas provavelmente não causam dano nem atrofia.

 

Mudanças cerebrais estruturais na dor crônica não refletem nem dano nem atrofia

 

Sumário

 

A dor crônica parece estar associada à redução da massa cinzenta do cérebro em áreas atribuíveis à transmissão da dor. Os processos morfológicos subjacentes a essas mudanças estruturais, provavelmente após a reorganização funcional e a plasticidade central do cérebro, permanecem obscuros. A dor na osteoartrite do quadril é uma das poucas síndromes de dor crônica que são principalmente curáveis. Nós investigamos 20 pacientes com dor crônica devido à coxartrose unilateral (idade média de 63.25 ± 9.46 (DP) anos, 10 mulheres) antes da cirurgia endoprotética da articulação do quadril (estado de dor) e monitoramos as mudanças estruturais do cérebro até 1 ano após a cirurgia: 6 8 semanas , 12 18 semanas e 10 14 meses quando completamente sem dor. Pacientes com dor crônica devido à coxartrose unilateral tiveram significativamente menos massa cinzenta em comparação com os controles no córtex cingulado anterior (ACC), córtex insular e opérculo, córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) e córtex orbitofrontal. Essas regiões funcionam como estruturas multi-integrativas durante a experiência e a antecipação da dor. Quando os pacientes estavam sem dor após a recuperação da cirurgia endoprótese, um aumento de massa cinzenta em quase as mesmas áreas foi encontrado. Também encontramos um aumento progressivo da massa cinzenta do cérebro no córtex pré-motor e na área motora suplementar (SMA). Concluímos que as anormalidades da massa cinzenta na dor crônica não são a causa, mas secundárias à doença e são, pelo menos em parte, devidas a alterações na função motora e integração corporal.

 

Introdução

 

As evidências de reorganização funcional e estrutural em pacientes com dor crônica apóiam a ideia de que a dor crônica não deve ser apenas conceituada como um estado funcional alterado, mas também como uma consequência da plasticidade cerebral funcional e estrutural [1], [2], [3], [4], [5], [6]. Nos últimos seis anos, mais de 20 estudos foram publicados demonstrando mudanças estruturais do cérebro em 14 síndromes de dor crônica. Uma característica marcante de todos esses estudos é o fato de que as alterações na massa cinzenta não foram distribuídas aleatoriamente, mas ocorrem em áreas cerebrais definidas e funcionalmente altamente específicas - a saber, envolvimento no processamento nociceptivo supraespinhal. Os achados mais proeminentes foram diferentes para cada síndrome dolorosa, mas sobrepostos no córtex cingulado, córtex orbitofrontal, ínsula e ponte dorsal [4]. Outras estruturas compreendem o tálamo, o córtex pré-frontal dorsolateral, os gânglios da base e a área do hipocampo. Esses achados são frequentemente discutidos como atrofia celular, reforçando a ideia de dano ou perda de massa cinzenta do cérebro [7], [8], [9]. Na verdade, os pesquisadores descobriram uma correlação entre a diminuição da massa cinzenta do cérebro e a duração da dor [6], [10]. Mas a duração da dor também está ligada à idade do paciente, e o declínio global da substância cinzenta dependente da idade, mas também regionalmente específico, está bem documentado [11]. Por outro lado, essas alterações estruturais também podem ser uma diminuição no tamanho das células, fluidos extracelulares, sinaptogênese, angiogênese ou mesmo devido a alterações do volume sanguíneo [4], [12], [13]. Seja qual for a fonte, para a nossa interpretação de tais achados é importante ver esses achados morfométricos à luz de uma riqueza de estudos morfométricos na plasticidade dependente do exercício, dado que mudanças estruturais cerebrais regionais específicas foram repetidamente mostradas após exercícios cognitivos e físicos [ 14].

 

Não se compreende por que apenas uma proporção relativamente pequena de humanos desenvolve uma síndrome de dor crônica, considerando que a dor é uma experiência universal. Surge a questão de saber se, em alguns humanos, uma diferença estrutural nos sistemas centrais de transmissão da dor pode atuar como uma diátese para a dor crônica. Mudanças na massa cinzenta na dor fantasma devido à amputação [15] e lesão da medula espinhal [3] indicam que as mudanças morfológicas do cérebro são, pelo menos em parte, uma consequência da dor crônica. No entanto, a dor na osteoartrite do quadril (OA) é uma das poucas síndromes de dor crônica que é principalmente curável, pois 88% desses pacientes ficam regularmente sem dor após a cirurgia de artroplastia total do quadril (THR) [16]. Em um estudo piloto, analisamos dez pacientes com OA de quadril antes e logo após a cirurgia. Encontramos diminuições de substância cinzenta no córtex cingulado anterior (ACC) e ínsula durante a dor crônica antes da cirurgia de THR e encontramos aumentos de substância cinzenta nas áreas cerebrais correspondentes na condição sem dor após a cirurgia [17]. Focalizando este resultado, agora expandimos nossos estudos investigando mais pacientes (n? =? 20) após THR bem-sucedida e mudanças cerebrais estruturais monitoradas em quatro intervalos de tempo, até um ano após a cirurgia. Para controlar as alterações da massa cinzenta devido à melhora motora ou depressão, também aplicamos questionários visando a melhora da função motora e da saúde mental.

 

Materiais e Métodos

 

Voluntários

 

Os pacientes relatados aqui são um subgrupo de 20 pacientes de 32 pacientes publicados recentemente que foram comparados a um grupo controle saudável de idade e gênero [17], mas participaram de uma investigação adicional de acompanhamento de um ano. Após a cirurgia, 12 pacientes desistiram devido a uma segunda cirurgia endoprótese (n? =? 2), doença grave (n? =? 2) e retirada do consentimento (n? =? 8). Isso deixou um grupo de vinte pacientes com OA de quadril primária unilateral (idade média de 63.25 ± 9.46 (DP) anos, 10 mulheres) que foram investigados quatro vezes: antes da cirurgia (estado de dor) e novamente 6 8 e 12 18 semanas e 10 14 meses após a cirurgia endoprótese, quando completamente sem dor. Todos os pacientes com OA primária de quadril tinham um histórico de dor por mais de 12 meses, variando de 1 a 33 anos (média de 7.35 anos) e uma pontuação média de dor de 65.5 (variando de 40 a 90) em uma escala visual analógica (VAS) variando de 0 (sem dor) a 100 (pior dor imaginável). Avaliamos qualquer ocorrência de eventos de dor menores, incluindo dente, ouvido e dor de cabeça até 4 semanas antes do estudo. Também selecionamos aleatoriamente os dados de 20 controles saudáveis ​​pareados por sexo e idade (idade média de 60,95 ± 8,52 (DP) anos, 10 mulheres) dos 32 do estudo piloto mencionado acima [17]. Nenhum dos 20 pacientes ou dos 20 voluntários saudáveis ​​pareados por sexo e idade tinha qualquer história neurológica ou médica interna. O estudo recebeu aprovação ética do comitê de ética local e consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes do estudo antes do exame.

 

Dados Comportamentais

 

Coletamos dados sobre depressão, somatização, ansiedade, dor e saúde física e mental em todos os pacientes e todos os quatro momentos usando os seguintes questionários padronizados: Inventário de Depressão de Beck (BDI) [18], Inventário Breve de Sintomas (BSI) [19], Schmerzempfindungs-Skala (SES? =? Escala de desconforto da dor) [20] e Health Survey 36-Item Short Form (SF-36) [21] e o Nottingham Health Profile (NHP). Conduzimos ANOVA de medidas repetidas e testes t bicaudais pareados para analisar os dados comportamentais longitudinais usando o SPSS 13.0 para Windows (SPSS Inc., Chicago, IL), e usamos a correção de Greenhouse Geisser se a suposição de esfericidade foi violada. O nível de significância foi estabelecido em p <0.05.

 

VBM - Aquisição de Dados

 

Aquisição de imagem. A varredura de RM de alta resolução foi realizada em um sistema de RM 3T (Siemens Trio) com uma bobina de cabeça de 12 canais padrão. Para cada um dos quatro pontos de tempo, varredura I (entre 1 dia e 3 meses antes da cirurgia endoprótese), varredura II (6 a 8 semanas após a cirurgia), varredura III (12 a 18 semanas após a cirurgia) e varredura IV (10 (14 meses após a cirurgia), uma RM estrutural ponderada em T1 foi adquirida para cada paciente usando uma sequência 3D-FLASH (TR 15 ms, TE 4.9 ms, ângulo de rotação 25 , cortes de 1 mm, FOV 256V256, tamanho de voxel 1 1 1 mm).

 

Processamento de Imagem e Análise Estatística

 

O pré-processamento e a análise dos dados foram realizados com SPM2 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londres, Reino Unido) rodando em Matlab (Mathworks, Sherborn, MA, EUA) e contendo uma morfometria baseada em voxel (VBM) -ferramenta para dados longitudinais, que é baseado em imagens de MR 3D estruturais de alta resolução e permite a aplicação de estatísticas baseadas em voxels para detectar diferenças regionais na densidade ou volumes de matéria cinzenta [22], [23]. Em resumo, o pré-processamento envolveu normalização espacial, segmentação de matéria cinzenta e suavização espacial de 10 mm com um kernel gaussiano. Para as etapas de pré-processamento, usamos um protocolo otimizado [22], [23] e um scanner e um modelo de substância cinzenta específico para estudo [17]. Usamos SPM2 em vez de SPM5 ou SPM8 para tornar esta análise comparável ao nosso estudo piloto [17]. pois permite uma excelente normalização e segmentação dos dados longitudinais. No entanto, como uma atualização mais recente do VBM (VBM8) tornou-se disponível recentemente (dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/), também usamos o VBM8.

 

Análise Transversal

 

Usamos um teste t de duas amostras para detectar diferenças regionais na massa cinzenta do cérebro entre os grupos (pacientes no momento da varredura I (dor crônica) e controles saudáveis). Aplicamos um limite de p <0.001 (não corrigido) em todo o cérebro por causa de nossa forte hipótese a priori, que se baseia em 9 estudos independentes e coortes que mostram diminuições na massa cinzenta em pacientes com dor crônica [7], [8], [ 9], [15], [24], [25], [26], [27], [28], que os aumentos de massa cinzenta aparecerão nas mesmas (para processamento de dor relevante) regiões como em nosso estudo piloto (17 ) Os grupos foram pareados por idade e sexo, sem diferenças significativas entre os grupos. Para investigar se as diferenças entre os grupos mudaram após um ano, também comparamos os pacientes no momento da varredura IV (sem dor, um ano de acompanhamento) com nosso grupo de controle saudável.

 

Análise Longitudinal

 

Para detectar diferenças entre os pontos de tempo (Varredura I IV), comparamos as varreduras antes da cirurgia (estado de dor) e novamente 6 8 e 12 18 semanas e 10 14 meses após a cirurgia endoprótese (sem dor) como ANOVA de medida repetida. Como quaisquer alterações cerebrais devido à dor crônica podem precisar de algum tempo para retroceder após a operação e cessação da dor e por causa da dor pós-operatória que os pacientes relataram, comparamos na análise longitudinal varredura I e II com varredura III e IV. Para detectar mudanças que não estão intimamente ligadas à dor, também procuramos mudanças progressivas em todos os intervalos de tempo. Invertemos os cérebros de pacientes com OA do quadril esquerdo (n? =? 7) a fim de normalizar para o lado da dor para ambos, a comparação do grupo e a análise longitudinal, mas analisamos principalmente os dados não invertidos. Usamos a pontuação do BDI como uma covariável no modelo.

 

Resultados

 

Dados Comportamentais

 

Todos os pacientes relataram dor crônica no quadril antes da cirurgia e estavam sem dor (em relação a essa dor crônica) imediatamente após a cirurgia, mas relataram dor pós-operatória bastante aguda na varredura II, que era diferente da dor devido à osteoartrite. A pontuação de saúde mental do SF-36 (F (1.925 / 17.322)? =? 0.352, p? =? 0.7) e a pontuação global BSI GSI (F (1.706 / 27.302)? =? 3.189, p? =? 0.064 ) não mostraram mudanças ao longo do tempo e nenhuma co-morbidade mental. Nenhum dos controles relatou qualquer dor aguda ou crônica e nenhum mostrou quaisquer sintomas de depressão ou deficiência física / mental.

 

Antes da cirurgia, alguns pacientes apresentaram sintomas depressivos leves a moderados nos escores do BDI que diminuíram significativamente na varredura III (t (17)? =? 2.317, p? =? 0.033) e IV (t (16)? =? 2.132, p? =? 0.049). Além disso, as pontuações SES (desconforto doloroso) de todos os pacientes melhoraram significativamente da varredura I (antes da cirurgia) para a varredura II (t (16)? =? 4.676, p <0.001), varredura III (t (14)? =? 4.760, p <0.001) e varredura IV (t (14)? =? 4.981, p <0.001, 1 ano após a cirurgia), pois o desconforto da dor diminuiu com a intensidade da dor. A classificação da dor na varredura 1 e 2 foi positiva, a mesma classificação no dia 3 e 4 negativa. O SES descreve apenas a qualidade da dor percebida. Foi, portanto, positivo no dia 1 e 2 (média de 19.6 no dia 1 e 13.5 no dia 2) e negativo (na) no dia 3 e 4. No entanto, alguns pacientes não entenderam este procedimento e usaram o SES como uma qualidade global da medida da vida. Por isso, todos os pacientes foram questionados no mesmo dia, individualmente e pela mesma pessoa, sobre a ocorrência de dor.

 

No questionário de saúde de forma abreviada (SF-36), que consiste nas medidas resumidas de uma Pontuação de Saúde Física e uma Pontuação de Saúde Mental [29], os pacientes melhoraram significativamente na pontuação de Saúde Física da varredura I para a varredura II (t ( 17)? = ?? 4.266, p? =? 0.001), varredura III (t (16)? = ?? 8.584, p <0.001) e IV (t (12)? = ?? 7.148, p <0.001), mas não no Índice de Saúde Mental. Os resultados do NHP foram semelhantes, na subescala pain (polaridade invertida) observamos uma mudança significativa da varredura I para a varredura II (t (14)? = ?? 5.674, p <0.001, varredura III (t (12) )? = ?? 7.040, p <0.001 e varredura IV (t (10)? = ?? 3.258, p? =? 0.009). Também encontramos um aumento significativo na subescala mobilidade física da varredura I para a varredura III (t (12)? = ?? 3.974, p? =? 0.002) e varredura IV (t (10)? = ?? 2.511, p? =? 0.031). Não houve mudança significativa entre a varredura I e a varredura II ( seis semanas após a cirurgia).

 

Dados Estruturais

 

Análise transversal. Incluímos a idade como uma covariável no modelo linear geral e não encontramos confusão de idade. Em comparação com os controles pareados por sexo e idade, os pacientes com OA primária do quadril (n? =? 20) mostraram massa cinzenta reduzida no pré-operatório (Varredura I) no córtex cingulado anterior (ACC), córtex insular, opérculo, córtex pré-frontal dorsolateral ( DLPFC), pólo temporal direito e cerebelo (Tabela 1 e Figura 1). Exceto para o putâmen direito (x? =? 31, y? = ?? 14, z? = ?? 1; p <0.001, t? =? 3.32), nenhum aumento significativo na densidade de substância cinzenta foi encontrado em pacientes com OA em comparação para controles saudáveis. Comparando os pacientes na varredura IV de ponto no tempo com os controles pareados, os mesmos resultados foram encontrados na análise transversal usando a varredura I em comparação com os controles.

 

Figura 1 Statistical Parametric Maps

Figura 1: Mapas paramétricos estatísticos demonstrando as diferenças estruturais na substância cinzenta em pacientes com dor crônica devido à OA primária do quadril em comparação com controles e longitudinalmente comparados a si mesmos ao longo do tempo. Mudanças significativas na matéria cinzenta são mostradas sobrepostas em cores, os dados da seção transversal são representados em vermelho e os dados longitudinais em amarelo. Plano axial: o lado esquerdo da imagem é o lado esquerdo do cérebro. topo: Áreas de diminuição significativa da massa cinzenta entre pacientes com dor crônica devido à OA primária do quadril e indivíduos controle não afetados. p <0.001 fundo não corrigido: aumento da massa cinzenta em 20 pacientes sem dor no terceiro e quarto período de varredura após a cirurgia de substituição total do quadril, em comparação com a primeira (pré-operatória) e a segunda (6 8 semanas após a cirurgia) varredura. p <0.001 Gráficos não corrigidos: estimativas de contraste e intervalo de confiança de 90%, efeitos de interesse, unidades arbitrárias. eixo x: contrastes para os 4 pontos de tempo, eixo y: estimativa de contraste em? 3, 50, 2 para ACC e estimativa de contraste em 36, 39, 3 para ínsula.

 

Tabela 1 Dados Transversais

 

Inverter os dados de pacientes com OA de quadril esquerdo (n? =? 7) e compará-los com controles saudáveis ​​não alterou os resultados significativamente, mas para uma diminuição no tálamo (x? =? 10, y? = ?? 20, z? =? 3, p <0.001, t? =? 3.44) e um aumento no cerebelo direito (x? =? 25, y? = ?? 37, z? = ?? 50, p <0.001, t? =? 5.12) que não atingiu significância nos dados não invertidos dos pacientes em comparação com os controles.

 

Análise longitudinal. Na análise longitudinal, um aumento significativo (p <001 não corrigido) de massa cinzenta foi detectado comparando a primeira e a segunda varredura (dor crônica / dor pós-cirurgia) com a terceira e a quarta varredura (sem dor) no ACC, córtex insular, cerebelo e pars orbitalis nos pacientes com OA (Tabela 2 e Figura 1). A massa cinzenta diminuiu ao longo do tempo (p <001 análise de todo o cérebro não corrigida) no córtex somatossensorial secundário, hipocampo, córtex midcingulado, tálamo e núcleo caudado em pacientes com OA (Figura 2).

 

Figura 2 aumenta em matéria cinzenta do cérebro

Figura 2: a) Aumentos significativos na massa cinzenta do cérebro após uma operação bem-sucedida. Visão axial da diminuição significativa da substância cinzenta em pacientes com dor crônica devido à OA primária do quadril em comparação com indivíduos controle. p <0.001 não corrigido (análise transversal), b) Aumento longitudinal da substância cinzenta ao longo do tempo em amarelo comparando os exames I e IIscan III> escaneamento IV) em pacientes com OA. p <0.001 não corrigido (análise longitudinal). O lado esquerdo da imagem é o lado esquerdo do cérebro.

 

Tabela 2 Longitudinal Data

 

Inverter os dados de pacientes com OA de quadril esquerdo (n? =? 7) não alterou os resultados significativamente, mas para uma diminuição da massa cinzenta do cérebro no giro de Heschl s (x? = ?? 41, y? = ?? 21, z? =? 10, p <0.001, t? =? 3.69) e Precuneus (x? =? 15, y? = ?? 36, z? =? 3, p <0.001, t? =? 4.60) .

 

Comparando a primeira varredura (pré-cirurgia) com as varreduras 3 + 4 (pós-cirurgia), encontramos um aumento de massa cinzenta no córtex frontal e córtex motor (p <0.001 não corrigido). Observamos que esse contraste é menos rigoroso, pois agora temos menos exames por condição (dor vs. sem dor). Quando diminuímos o limite, repetimos o que encontramos usando contraste de 1 + 2 vs. 3 + 4.

 

Ao procurar áreas que aumentam em todos os intervalos de tempo, encontramos mudanças na massa cinzenta do cérebro em áreas motoras (área 6) em pacientes com coxartrose após artroplastia total do quadril (varredura Idbm.neuro.uni-jena.de/vbm/), poderíamos replicar esse achado no córtex cingulado anterior e médio e em ambas as ínsulas anteriores.

 

Calculamos os tamanhos de efeito e a análise transversal (pacientes vs. controles) produziu um Cohen sd de 1.78751 no voxel de pico do ACC (x? = ?? 12, y? =? 25, z? = ?? 16). Também calculamos Cohen sd para a análise longitudinal (varredura contrastante 1 + 2 vs. varredura 3 + 4). Isto resultou em um Cohen sd de 1.1158 no ACC (x? = ?? 3, y? =? 50, z? =? 2). Em relação à ínsula (x? = ?? 33, y? =? 21, z? =? 13) e em relação ao mesmo contraste, Cohen sd é 1.0949. Além disso, calculamos a média dos valores de voxel diferentes de zero do mapa de Cohen sd dentro da ROI (composta pela divisão anterior do giro cingulado e do córtex subcaloso, derivado do Harvard-Oxford Cortical Structural Atlas): 1.251223.

 

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Insight do Dr. Alex Jimenez

Pacientes com dor crônica podem experimentar uma variedade de problemas de saúde ao longo do tempo, além de seus sintomas já debilitantes. Por exemplo, muitas pessoas experimentam problemas de sono como resultado de sua dor, mas o mais importante é que a dor crônica pode levar a vários problemas de saúde mental, incluindo ansiedade e depressão. Os efeitos que a dor pode ter sobre o cérebro podem parecer esmagadores, mas evidências crescentes sugerem que essas mudanças cerebrais não são permanentes e podem ser revertidas quando pacientes com dor crônica recebem o tratamento adequado para seus problemas de saúde subjacentes. De acordo com o artigo, as anormalidades da substância cinzenta encontradas na dor crônica não refletem danos cerebrais, mas sim uma consequência reversível que se normaliza quando a dor é adequadamente tratada. Felizmente, uma variedade de abordagens de tratamento estão disponíveis para ajudar a aliviar os sintomas de dor crônica e restaurar a estrutura e função do cérebro.

 

Discussão

 

Monitorando toda a estrutura do cérebro ao longo do tempo, confirmamos e expandimos nossos dados piloto publicados recentemente [17]. Encontramos mudanças na substância cinzenta do cérebro em pacientes com osteoartrite primária do quadril no estado de dor crônica, que se revertem parcialmente quando esses pacientes estão sem dor, após cirurgia endoprótese da articulação do quadril. O aumento parcial da substância cinzenta após a cirurgia está quase nas mesmas áreas onde uma diminuição da substância cinzenta foi observada antes da cirurgia. Inverter os dados de pacientes com OA de quadril esquerdo (e, portanto, normalizar para o lado da dor) teve apenas pouco impacto nos resultados, mas, adicionalmente, mostrou uma diminuição da massa cinzenta no giro de Heschl e no Pré-cuneus que não podemos explicar facilmente e como nenhuma hipótese a priori existe, observe com grande cautela. No entanto, a diferença observada entre pacientes e controles saudáveis ​​na varredura I ainda era observável na análise transversal na varredura IV. O aumento relativo da massa cinzenta ao longo do tempo é, portanto, sutil, ou seja, não suficientemente distinto para ter um efeito na análise transversal, um achado que já foi mostrado em estudos que investigam a plasticidade dependente da experiência [30], [31]. Observamos que o fato de mostrarmos que algumas partes das alterações cerebrais devido à dor crônica são reversíveis não exclui que algumas outras partes dessas alterações sejam irreversíveis.

 

Curiosamente, observamos que a diminuição da substância cinzenta na ACC em pacientes com dor crônica antes da cirurgia parece continuar 6 semanas após a cirurgia (scan II) e só aumenta para scan III e IV, possivelmente devido à dor pós-operatória ou diminuição da função. Isto está de acordo com os dados comportamentais do escore de mobilidade física incluído no NHP, que no pós-operatório não mostrou nenhuma mudança significativa no ponto de tempo II, mas aumentou significativamente para scan III e IV. É digno de nota que nossos pacientes não relataram dor no quadril após a cirurgia, mas experimentaram dor pós-cirúrgica nos músculos circunvizinhos e na pele, o que foi percebido de maneira muito diferente pelos pacientes. No entanto, como os pacientes ainda relataram alguma dor no exame II, também comparamos o primeiro exame (pré-cirúrgico) com os exames III + IV (pós-operatório), revelando um aumento da massa cinzenta no córtex frontal e no córtex motor. Notamos que esse contraste é menos rigoroso devido a menos exames por condição (dor versus não dor). Quando baixamos o limiar, repetimos o que encontramos usando contraste de I + II vs. III + IV.

 

Nossos dados sugerem fortemente que as alterações da substância cinzenta em pacientes com dor crônica, que geralmente são encontradas em áreas envolvidas no processamento nociceptivo supraespinhal [4], não são devidas à atrofia neuronal nem a danos cerebrais. O fato de essas mudanças vistas no estado de dor crônica não se reverterem completamente pode ser explicado com o período relativamente curto de observação (um ano após a operação versus uma média de sete anos de dor crônica antes da operação). As alterações neuroplásticas do cérebro que podem ter se desenvolvido ao longo de vários anos (como consequência de estímulos nociceptivos constantes) provavelmente precisam de mais tempo para se reverter completamente. Outra possibilidade pela qual o aumento da massa cinzenta só pode ser detectado nos dados longitudinais, mas não nos dados transversais (ou seja, entre coortes no ponto de tempo IV) é que o número de pacientes (n? =? 20) é muito pequeno. É necessário salientar que a variação entre os cérebros de vários indivíduos é bastante grande e que os dados longitudinais têm a vantagem de que a variação é relativamente pequena, pois os mesmos cérebros são examinados várias vezes. Consequentemente, mudanças sutis só serão detectáveis ​​em dados longitudinais [30], [31], [32]. É claro que não podemos excluir que essas mudanças são pelo menos parcialmente irreversíveis, embora isso seja improvável, dados os resultados da plasticidade estrutural específica do exercício e reorganização [4], [12], [30], [33], [34]. Para responder a essa pergunta, estudos futuros precisam investigar pacientes repetidamente em intervalos de tempo mais longos, possivelmente anos.

 

Notamos que só podemos tirar conclusões limitadas sobre a dinâmica das mudanças cerebrais morfológicas ao longo do tempo. A razão é que quando projetamos este estudo no 2007 e digitalizamos no 2008 e no 2009, não se sabia se mudanças estruturais ocorreriam e, por razões de viabilidade, escolhemos as datas de varredura e os prazos, conforme descrito aqui. Pode-se argumentar que a massa cinzenta muda com o tempo, o que descrevemos para o grupo de pacientes, também pode ter acontecido no grupo de controle (efeito do tempo). No entanto, qualquer alteração devido ao envelhecimento, se for o caso, seria uma diminuição no volume. Dada a nossa hipótese a priori, baseada em estudos independentes 9 e coortes mostrando diminuição da massa cinzenta em pacientes com dor crônica [7], [8], [9], [15], [24], [25], [26], [27], [28], focamos nos aumentos regionais ao longo do tempo e, portanto, acreditamos que a nossa descoberta não é um simples efeito no tempo. É importante ressaltar que não podemos descartar que a diminuição da massa cinzenta ao longo do tempo que encontramos em nosso grupo de pacientes pode ser devido a um efeito no tempo, já que não digitalizamos nosso grupo de controle no mesmo período de tempo. Dados os resultados, futuros estudos devem ter como objetivo intervalos de tempo cada vez mais curtos, dado que mudanças morfométricas cerebrais dependentes do exercício podem ocorrer tão rapidamente como após a semana 1 [32], [33].

 

Além do impacto do aspecto nociceptivo da dor na substância cinzenta do cérebro [17], [34] observamos que mudanças na função motora provavelmente também contribuem para as mudanças estruturais. Encontramos áreas motoras e pré-motoras (área 6) para aumentar em todos os intervalos de tempo (Figura 3). Intuitivamente, isso pode ser devido à melhora da função motora ao longo do tempo, uma vez que os pacientes não estavam mais restritos em viver uma vida normal. Notadamente, não focamos na função motora, mas uma melhora na experiência da dor, dada nossa busca original de investigar se a redução bem conhecida da massa cinzenta do cérebro em pacientes com dor crônica é, em princípio, reversível. Consequentemente, não usamos instrumentos específicos para investigar a função motora. No entanto, a reorganização do córtex motor (funcional) em pacientes com síndromes dolorosas está bem documentada [35], [36], [37], [38]. Além disso, o córtex motor é um alvo em abordagens terapêuticas em pacientes com dor crônica clinicamente intratável usando estimulação cerebral direta [39], [40], estimulação transcraniana por corrente contínua [41] e estimulação magnética transcraniana repetitiva [42], [43]. Os mecanismos exatos de tal modulação (facilitação vs. inibição, ou simplesmente interferência nas redes relacionadas à dor) ainda não foram elucidados [40]. Um estudo recente demonstrou que uma experiência motora específica pode alterar a estrutura do cérebro [13]. A sinaptogênese, a reorganização das representações de movimento e a angiogênese no córtex motor podem ocorrer com demandas especiais de uma tarefa motora. Tsao et al. mostraram reorganização no córtex motor de pacientes com dor lombar crônica que parecem ser específicos para dor nas costas [44] e Puri et al. observaram uma redução na massa cinzenta da área motora suplementar esquerda em portadores de fibromialgia [45]. Nosso estudo não foi desenhado para separar os diferentes fatores que podem mudar o cérebro na dor crônica, mas interpretamos nossos dados sobre as alterações na substância cinzenta que não refletem exclusivamente as conseqüências da entrada nociceptiva constante. De fato, um estudo recente em pacientes com dor neuropática apontou anormalidades em regiões cerebrais que abrangem percepção emocional, autonômica e de dor, implicando que elas desempenham um papel crítico no quadro clínico global da dor crônica [28].

 

Figura 3 Statistical Parametric Maps

Figura 3: Mapas paramétricos estatísticos que demonstram um aumento significativo da massa cinzenta do cérebro em áreas motoras (área 6) em pacientes com coxartrose antes em comparação com após THR (análise longitudinal, varredura I Estimativas de contraste em x? =? 19, y? = ?? 12, z? =? 70.

 

Dois estudos piloto recentes focalizaram a terapia de substituição de quadril em pacientes com osteoartrite, a única síndrome de dor crônica que é principalmente curável com artroplastia total de quadril [17] e esses dados são acompanhados por um estudo muito recente em pacientes com dor lombar crônica [ 46]. Estes estudos precisam ser vistos à luz de vários estudos longitudinais investigando a plasticidade neuronal dependente da experiência em humanos em um nível estrutural [47], [30] e um estudo recente sobre alterações cerebrais estruturais em voluntários saudáveis ​​que experimentaram estimulação dolorosa repetida [31] . A mensagem principal de todos esses estudos é que a principal diferença na estrutura cerebral entre pacientes com dor e controles pode diminuir quando a dor é curada. No entanto, deve-se levar em conta que simplesmente não está claro se as mudanças nos pacientes com dor crônica são devidas apenas à entrada nociceptiva ou devido às consequências da dor ou de ambos. É mais do que provável que mudanças comportamentais, como privação ou melhoria dos contatos sociais, agilidade, treinamento físico e mudanças no estilo de vida, sejam suficientes para moldar o cérebro [34], [6], [12], [28]. Particularmente a depressão como co-morbilidade ou consequência da dor é um candidato chave para explicar as diferenças entre pacientes e controles. Um pequeno grupo de nossos pacientes com OA apresentou sintomas depressivos leves a moderados que mudaram com o tempo. Não encontramos as alterações estruturais para covar significativamente com o escore do IDB, mas surge a pergunta de quantas outras mudanças comportamentais, devido à ausência de dor e melhora motora, podem contribuir para os resultados e até que ponto. Estas alterações comportamentais podem possivelmente influenciar a diminuição da massa cinzenta na dor crónica, bem como o aumento da massa cinzenta quando a dor desaparece.

 

Outro fator importante que pode influenciar nossa interpretação dos resultados é o fato de que quase todos os pacientes com dor crônica tomavam medicamentos contra a dor, que pararam quando estavam sem dor. Pode-se argumentar que os AINEs, como o diclofenaco ou o ibuprofeno, têm algum efeito sobre os sistemas neurais e o mesmo vale para os opioides, antiepilépticos e antidepressivos, medicamentos que são freqüentemente usados ​​na terapia da dor crônica. O impacto de analgésicos e outros medicamentos nos achados morfométricos pode ser importante (48). Nenhum estudo até agora mostrou efeitos da medicação para a dor na morfologia cerebral, mas vários estudos descobriram que mudanças na estrutura cerebral em pacientes com dor crônica não são explicadas apenas pela inatividade relacionada à dor [15], nem pela medicação para dor [7], [9] [49] No entanto, faltam estudos específicos. Outras pesquisas devem enfocar as mudanças dependentes de experiência na plasticidade cortical, que podem ter vastas implicações clínicas para o tratamento da dor crônica.

 

Também encontramos decréscimo da massa cinzenta na análise longitudinal, possivelmente devido a processos de reorganização que acompanham mudanças na função motora e na percepção da dor. Há pouca informação disponível sobre as alterações longitudinais na substância cinzenta do cérebro em condições de dor, por isso não temos hipóteses para uma diminuição da massa cinzenta nessas áreas após a operação. Teutsch et al. [25] encontrou um aumento da massa cinzenta do cérebro no córtex somatossensorial e midcingulado em voluntários saudáveis ​​que experimentaram estimulação dolorosa em um protocolo diário por oito dias consecutivos. O achado de aumento da massa cinzenta após a entrada nociceptiva experimental se sobrepôs anatomicamente em algum grau com a diminuição da massa cinzenta do cérebro neste estudo em pacientes que foram curados de dor crônica de longa duração. Isto implica que o input nociceptivo em voluntários saudáveis ​​leva ao exercício de mudanças estruturais dependentes, como possivelmente ocorre em pacientes com dor crónica, e que estas alterações se invertem em voluntários saudáveis ​​quando a entrada nociceptiva cessa. Consequentemente, a diminuição da massa cinzenta nessas áreas, observada em pacientes com OA, pode ser interpretada como seguindo o mesmo processo fundamental: alterações dependentes do exercício, alterações cerebrais [50]. Como um procedimento não invasivo, a morfometria MR é a ferramenta ideal para a busca de substratos morfológicos de doenças, aprofundando nossa compreensão sobre a relação entre estrutura e função do cérebro e até para monitorar intervenções terapêuticas. Um dos grandes desafios no futuro é adaptar esta poderosa ferramenta para ensaios multicêntricos e terapêuticos da dor crônica.

 

Limitações deste estudo

 

Embora este estudo seja uma extensão do nosso estudo anterior, expandindo os dados de acompanhamento para 12 meses e investigando mais pacientes, nosso principal achado de que as alterações morfométricas do cérebro na dor crônica são reversíveis é bastante sutil. Os tamanhos dos efeitos são pequenos (veja acima) e os efeitos são parcialmente impulsionados por uma redução adicional do volume de substância cinzenta do cérebro regional no momento da varredura 2. Quando excluímos os dados da varredura 2 (diretamente após a operação), apenas significativos aumentos na massa cinzenta do cérebro para o córtex motor e o córtex frontal sobrevivem a um limiar de p <0.001 não corrigido (Tabela 3).

 

Tabela 3 Longitudinal Data

 

Conclusão

 

Não é possível distinguir até que ponto as alterações estruturais que observamos são devidas a alterações no input nociceptivo, alterações na função motora ou consumo de medicação ou mudanças no bem-estar como tal. Mascarar os contrastes de grupo da primeira e última varredura entre si revelou muito menos diferenças do que o esperado. Presumivelmente, as alterações cerebrais devidas à dor crônica com todas as conseqüências estão se desenvolvendo ao longo de um período de tempo bastante longo e também podem precisar de algum tempo para reverter. No entanto, esses resultados revelam processos de reorganização, sugerindo fortemente que a entrada nociceptiva crônica e o comprometimento motor nesses pacientes levam a um processamento alterado nas regiões corticais e, consequentemente, a alterações cerebrais estruturais que, em princípio, são reversíveis.

 

Agradecimentos

 

Agradecemos a todos os voluntários pela participação neste estudo e ao grupo de Física e Métodos da NeuroImage Nord em Hamburgo. O estudo recebeu aprovação ética do comitê de ética local e o consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes do estudo antes do exame.

 

Declaração de financiamento

 

Este trabalho foi apoiado por doações da DFG (Fundação Alemã de Pesquisa) (MA 1862 / 2-3) e BMBF (o Ministério Federal de Educação e Pesquisa) (371 57 01 e NeuroImage Nord). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito.

 

Sistema endocanabinóide | El Paso, TX Chiropractor

 

O sistema endocanabinoide: o sistema essencial do qual você nunca ouviu falar

 

Caso você não tenha ouvido falar do sistema endocanabinóide, ou ECS, não há necessidade de se sentir envergonhado. Nos 1960's, os investigadores que se interessaram pela bioatividade da Cannabis acabaram por isolar muitos dos seus químicos ativos. No entanto, foram necessários outros anos 30 para os pesquisadores que estudam modelos animais encontrarem um receptor para essas substâncias químicas ECS no cérebro de roedores, uma descoberta que abriu um mundo inteiro de investigação sobre a existência de receptores ECS e qual é o seu propósito fisiológico.

 

Agora sabemos que a maioria dos animais, de peixes a aves e mamíferos, possui um endocanabinóide, e sabemos que os seres humanos não apenas fabricam seus próprios canabinóides que interagem com esse sistema específico, mas também produzem outros compostos que interagem com o ECS, os de que são observados em muitas plantas e alimentos diferentes, muito além das espécies de Cannabis.

 

Como um sistema do corpo humano, o ECS não é uma plataforma estrutural isolada como o sistema nervoso ou o sistema cardiovascular. Em vez disso, o ECS é um conjunto de receptores amplamente distribuídos por todo o corpo que são ativados por meio de um conjunto de ligantes que coletivamente conhecemos como endocanabinóides, ou canabinóides endógenos. Ambos os receptores verificados são chamados apenas CB1 e CB2, embora existam outros que foram propostos. Os canais PPAR e TRP também mediam algumas funções. Da mesma forma, você encontrará apenas dois endocanabinóides bem documentados: anadamida e 2-araquidonoil glicerol, ou 2-AG.

 

Além disso, fundamental para o sistema endocanabinoide são as enzimas que sintetizam e decompõem os endocanabinóides. Acredita-se que os endocanabinóides sejam sintetizados em uma base conforme a necessidade. As principais enzimas envolvidas são a lipase diacilglicerol e a N-acil-fosfatidiletanolamina-fosfolipase D, que sintetizam, respectivamente, 2-AG e anandamida. As duas principais enzimas degradantes são a amida hidrolase de ácidos graxos, ou FAAH, que decompõe a anandamida e a monoacilglicerol lipase, ou MAGL, que decompõe o 2-AG. A regulação destas duas enzimas pode aumentar ou diminuir a modulação do ECS.

 

Qual é a função do ECS?

 

O ECS é o principal sistema de regulação homeostática do corpo. Pode ser prontamente visto como o sistema adaptogênico interno do corpo, sempre trabalhando para manter o equilíbrio de uma variedade de funções. Os endocanabinóides funcionam amplamente como neuromoduladores e, como tal, regulam uma ampla gama de processos corporais, da fertilidade à dor. Algumas dessas funções mais conhecidas do ECS são as seguintes:

 

Sistema nervoso

 

Do sistema nervoso central, ou do SNC, a estimulação geral dos receptores CB1 inibirá a liberação de glutamato e GABA. No SNC, o ECS desempenha um papel na formação e aprendizagem da memória, promove a neurogênese no hipocampo e também regula a excitabilidade neuronal. O ECS também desempenha um papel na maneira como o cérebro reage a lesões e inflamações. A partir da medula espinhal, o ECS modula a sinalização da dor e aumenta a analgesia natural. No sistema nervoso periférico, no qual os receptores CB2 controlam, o ECS atua principalmente no sistema nervoso simpático para regular as funções dos tratos intestinal, urinário e reprodutivo.

 

Estresse e Humor

 

O ECS tem múltiplos impactos nas reações de estresse e na regulação emocional, como a iniciação dessa resposta corporal ao estresse agudo e a adaptação ao longo do tempo a mais emoções de longo prazo, como medo e ansiedade. Um sistema endocanabinóide saudável e funcional é essencial para o modo como os seres humanos são modulados entre um grau satisfatório de excitação, em comparação com um nível excessivo e desagradável. O ECS também desempenha um papel na formação da memória e, possivelmente, especialmente na maneira pela qual o cérebro imprime memórias de estresse ou lesão. Como o ECS modula a liberação de dopamina, noradrenalina, serotonina e cortisol, também pode influenciar amplamente a resposta emocional e os comportamentos.

 

Sistema digestório

 

O trato digestivo é preenchido com os receptores CB1 e CB2 que regulam vários aspectos importantes da saúde gastrintestinal. Acredita-se que o ECS possa ser o “elo perdido” na descrição do vínculo intestinal-imune do cérebro que desempenha um papel significativo na saúde funcional do trato digestivo. O ECS é um regulador da imunidade intestinal, talvez limitando o sistema imunológico de destruir a flora saudável e também através da modulação da sinalização de citocinas. O ECS modula a resposta inflamatória natural no trato digestivo, o que tem implicações importantes para uma ampla gama de problemas de saúde. A motilidade GI gástrica e geral também parece ser parcialmente governada pelo ECS.

 

Apetite e Metabolismo

 

O ECS, particularmente os receptores CB1, participa do apetite, do metabolismo e da regulação da gordura corporal. A estimulação dos receptores CB1 eleva o comportamento de procura de alimentos, aumenta a consciência do olfato e também regula o balanço de energia. Tanto animais quanto humanos com sobrepeso têm desregulação na ECS, o que pode levar o sistema a se tornar hiperativo, o que contribui tanto para o excesso de comida como para o gasto energético reduzido. Níveis circulantes de anandamida e 2-AG mostraram-se elevados na obesidade, o que pode ser em parte devido à diminuição da produção da enzima degradante da FAAH.

 

Saúde Imune e Resposta Inflamatória

 

As células e órgãos do sistema imunológico são ricos em receptores endocanabinóides. Os receptores canabinóides são expressos no timo, baço, amígdalas e medula óssea, bem como nos linfócitos T e B, macrófagos, mastócitos, neutrófilos e células natural killer. O ECS é considerado o principal responsável pelo equilíbrio e homeostase do sistema imunológico. Embora nem todas as funções do ECS do sistema imunológico sejam compreendidas, o ECS parece regular a produção de citocinas e também ter um papel na prevenção da hiperatividade no sistema imunológico. A inflamação é uma parte natural da resposta imune, e desempenha um papel muito normal em insultos agudos ao corpo, incluindo lesões e doenças; no entanto, quando não é mantido sob controle, pode se tornar crônico e contribuir para uma cascata de problemas de saúde adversos, como a dor crônica. Ao manter a resposta imune sob controle, a ECS ajuda a manter uma resposta inflamatória mais equilibrada através do corpo.

 

Outras áreas de saúde reguladas pelo ECS:

 

  • A saúde do osso
  • Fertilidade
  • saúde da pele
  • Saúde arterial e respiratória
  • Sono e ritmo circadiano

 

A melhor forma de apoiar um ECS saudável é uma questão que muitos pesquisadores estão tentando responder agora. Fique ligado para mais informações sobre este tópico emergente.

 

Em conclusão,A dor crônica foi associada a alterações cerebrais, incluindo a redução da massa cinzenta. No entanto, o artigo acima demonstrou que a dor crônica pode alterar a estrutura geral e a função do cérebro. Embora a dor crônica possa causar isso, entre outros problemas de saúde, o tratamento adequado dos sintomas subjacentes do paciente pode reverter as alterações cerebrais e regular a massa cinzenta. Além disso, mais e mais pesquisas surgiram por trás da importância do sistema endocanabinoide e sua função tanto no controle quanto no manejo da dor crônica e outros problemas de saúde. Informações fornecidas pelo National Center for Biotechnology Information (NCBI) . O escopo de nossas informações é limitado à quiropraxia, bem como a lesões e condições da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entre em contato conosco em 915-850-0900 .

 

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

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Tópicos adicionais: Dor nas costas

Dor nas costas é uma das causas mais comuns de incapacidade e dias perdidos no trabalho em todo o mundo. De fato, a dor nas costas tem sido atribuída como a segunda razão mais comum para visitas a consultórios, superada apenas por infecções respiratórias superiores. Aproximadamente 80 por cento da população experimentará algum tipo de dor nas costas pelo menos uma vez ao longo da vida. A coluna é uma estrutura complexa composta de ossos, articulações, ligamentos e músculos, entre outros tecidos moles. Por causa disso, lesões e / ou condições agravadas, como hérnia de discos, pode eventualmente levar a sintomas de dor nas costas. Lesões esportivas ou acidentes automobilísticos geralmente são a causa mais frequente de dor nas costas, no entanto, às vezes, o mais simples dos movimentos pode ter resultados dolorosos. Felizmente, opções alternativas de tratamento, como quiropraxia, podem ajudar a aliviar a dor nas costas através do uso de ajustes espinhais e manipulações manuais, melhorando o alívio da dor.

 

 

 

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Referências
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Bioquímica Da Dor

Bioquímica Da Dor

Bioquímica da Dor: Todas as síndromes de dor têm um perfil de inflamação. Um perfil inflamatório pode variar de pessoa para pessoa e também pode variar em uma pessoa em momentos diferentes. O tratamento das síndromes dolorosas consiste em compreender este perfil de inflamação. As síndromes de dor são tratadas clinicamente, cirurgicamente ou ambos. O objetivo é inibir / suprimir a produção de mediadores inflamatórios. E um resultado bem-sucedido é aquele que resulta em menos inflamação e, claro, menos dor.

Bioquímica Da Dor

Objetivos:

  • Quem são os principais jogadores
  • Quais são os mecanismos bioquímicos?
  • Quais são as consequências?

Revisão de Inflamação:

Jogadores-chave

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bioquímica da dor el paso tx.Por que meu ombro dói? Uma revisão da base neuroanatômica e bioquímica da dor no ombro

RESUMO

Se um paciente perguntar “por que meu ombro dói?”, A conversa rapidamente se voltará para a teoria científica e, às vezes, para conjecturas infundadas. Freqüentemente, o clínico se torna ciente dos limites da base científica de sua explicação, demonstrando a incompletude de nossa compreensão da natureza da dor no ombro. Esta revisão faz uma abordagem sistemática para ajudar a responder a questões fundamentais relacionadas à dor no ombro, com o objetivo de fornecer insights sobre pesquisas futuras e novos métodos para o tratamento da dor no ombro. Devemos explorar os papéis de (1) os receptores periféricos, (2) processamento periférico da dor ou nocicepção , (3) a medula espinhal, (4) o cérebro, (5) a localização dos receptores no ombro e (6) ) a anatomia neural do ombro. Também consideramos como esses fatores podem contribuir para a variabilidade na apresentação clínica, o diagnóstico e o tratamento da dor no ombro. Desta forma, pretendemos fornecer uma visão geral das partes componentes do sistema de detecção periférica da dor e dos mecanismos centrais de processamento da dor no ombro que interagem para produzir dor clínica.

INTRODUÇÃO: UMA BREVE HISTÓRIA DA CIÊNCIA DA DOR ESSENCIAL PARA CLÍNICOS

A natureza da dor, em geral, tem sido um assunto de muita controvérsia no século passado. No século XVII, a teoria de Descartes17 propôs que a intensidade da dor estava diretamente relacionada à quantidade de lesão tecidual associada e que a dor era processada em uma via distinta. Muitas teorias anteriores baseavam-se na chamada filosofia descartiana dualista , vendo a dor como a consequência da estimulação de um receptor periférico específico de dor no cérebro. No século 1, uma batalha científica entre duas teorias opostas se seguiu, a saber, a teoria da especificidade e a teoria dos padrões. A "teoria da especificidade" Descartiana via a dor como uma modalidade específica separada de input sensorial com seu próprio aparato, enquanto a "teoria do padrão" considerava que a dor resultava da estimulação intensa de receptores não específicos.20 Em 2, Wall e Melzack's 1965 a teoria de gate da dor forneceu evidências para um modelo no qual a percepção da dor era modulada tanto pelo feedback sensorial quanto pelo sistema nervoso central. Outro grande avanço na teoria da dor mais ou menos na mesma época foi a descoberta do modo específico de ação dos opioides.3 Posteriormente, os avanços recentes na neuroimagem e na medicina molecular expandiram enormemente nossa compreensão geral da dor.

Então, como isso se relaciona com a dor no ombro? A dor no ombro é um problema clínico comum, e uma compreensão robusta da maneira como a dor é processada pelo corpo é essencial para diagnosticar e tratar melhor a dor de um paciente. Os avanços em nosso conhecimento sobre o processamento da dor prometem explicar a incompatibilidade entre a patologia e a percepção da dor; eles também podem nos ajudar a explicar por que certos pacientes não respondem a certos tratamentos.

BLOCOS DE CONSTRUÇÃO BÁSICOS DA DOR

Receptores sensoriais periféricos: o mecanorreceptor e o nociceptor

Existem vários tipos de receptores sensoriais periféricos presentes no sistema músculo-esquelético humano. 5 Eles podem ser classificados com base em sua função (como mecanorreceptores, termorreceptores ou nociceptores) ou morfologia (terminações nervosas livres ou diferentes tipos de receptores encapsulados) .5 Os diferentes tipos de receptor podem então ser subclassificados com base em a presença de certos marcadores químicos. Existem sobreposições significativas entre diferentes classes funcionais de receptor, por exemplo

Processamento de dor periférica: Nocicepção

A lesão tecidual envolve uma variedade de mediadores inflamatórios liberados por células danificadas, incluindo bradicinina, histamina, 5-hidroxitriptamina, ATP, óxido nítrico e certos íons (K + e H +). A ativação da via do ácido araquidônico leva à produção de prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos. Citocinas, incluindo as interleucinas e o fator de necrose tumoral?, E neurotrofinas, como o fator de crescimento nervoso (NGF), também são liberadas e estão intimamente envolvidas na facilitação da inflamação.15 Outras substâncias, como aminoácidos excitatórios (glutamato) e opioides ( endotelina-1) também têm sido implicadas na resposta inflamatória aguda.16 17 Alguns desses agentes podem ativar diretamente os nociceptores, enquanto outros provocam o recrutamento de outras células que então liberam outros agentes facilitadores.18 Este processo local resulta no aumento da responsividade de neurônios nociceptivos para sua entrada normal e / ou o recrutamento de uma resposta para entradas normalmente subliminares é denominado "sensibilização periférica". A Figura 1 resume alguns dos principais mecanismos envolvidos.

bioquímica da dor el paso tx.O NGF e o receptor do membro V da subfamília 1 do canal catiônico potencial do receptor transiente (TRPV1) têm uma relação simbiótica quando se trata de inflamação e sensibilização ao nociceptor. As citocinas produzidas no tecido inflamado resultam em um aumento na produção de NGF.19 O NGF estimula a liberação de histamina e serotonina (5-HT3) pelos mastócitos e também sensibiliza os nociceptores, possivelmente alterando as propriedades de A? fibras de forma que uma proporção maior se torna nociceptiva. O receptor TRPV1 está presente em uma subpopulação de fibras aferentes primárias e é ativado por capsaicina, calor e prótons. O receptor TRPV1 é sintetizado no corpo celular da fibra aferente e transportado para os terminais periférico e central, onde contribui para a sensibilidade dos aferentes nociceptivos. A inflamação resulta na produção de NGF perifericamente, que então se liga ao receptor de tirosina quinase tipo 1 nos terminais do nociceptor, o NGF é então transportado para o corpo da célula onde leva a uma regulação para cima da transcrição de TRPV1 e, consequentemente, aumento da sensibilidade do nociceptor.19 20 NGF e outros mediadores inflamatórios também sensibilizam o TRPV1 por meio de uma ampla gama de vias de mensageiros secundários. Muitos outros receptores, incluindo receptores colinérgicos, receptores de ácido <XNUMX> -aminobutírico (GABA) e receptores de somatostatina, também estão envolvidos na sensibilidade nociceptora periférica.

Um grande número de mediadores inflamatórios foi especificamente implicado na dor no ombro e na doença do manguito rotador.21 25 Embora alguns mediadores químicos ativem diretamente os nociceptores, a maioria leva a alterações no próprio neurônio sensorial em vez de ativá-lo diretamente. Essas mudanças podem ser dependentes da transcrição inicial ou tardia. Exemplos dos primeiros são as mudanças no receptor TRPV1 ou nos canais iônicos dependentes de voltagem resultantes da fosforilação de proteínas ligadas à membrana. Exemplos do último incluem o aumento induzido por NGF na produção do canal TRV1 e a ativação induzida por cálcio de fatores de transcrição intracelular.

Mecanismos Moleculares De Nocicepção

A sensação de dor nos alerta para lesões reais ou iminentes e desencadeia respostas protetoras adequadas. Infelizmente, a dor muitas vezes sobrevive à sua utilidade como sistema de alerta e, em vez disso, torna-se crônica e debilitante. Essa transição para uma fase crônica envolve mudanças na medula espinhal e no cérebro, mas também há uma modulação notável onde as mensagens de dor são iniciadas - no nível do neurônio sensorial primário. Os esforços para determinar como esses neurônios detectam estímulos produtores de dor de natureza térmica, mecânica ou química revelaram novos mecanismos de sinalização e nos aproximaram da compreensão dos eventos moleculares que facilitam a transição da dor aguda para a persistente.

bioquímica da dor el paso tx.A Neuroquímica Dos Nociceptores

O glutamato é o neurotransmissor excitatório predominante em todos os nociceptores. Estudos histoquímicos de DRG adultos, no entanto, revelam duas classes amplas de fibra C não mielinizada.

Transdutores químicos para piorar a dor

Como descrito acima, a lesão aumenta nossa experiência de dor aumentando a sensibilidade dos nociceptores a estímulos térmicos e mecânicos. Este fenômeno resulta, em parte, da produção e liberação de mediadores químicos do terminal sensorial primário e de células não neurais (por exemplo, fibroblastos, mastócitos, neutrófilos e plaquetas) no ambiente 36 (Fig. 3). Alguns componentes da sopa inflamatória (por exemplo, prótons, ATP, serotonina ou lipídios) podem alterar diretamente a excitabilidade neuronal pela interação com canais iônicos na superfície do nociceptor, enquanto outros (por exemplo, bradicinina e NGF) se ligam a receptores metabotrópicos e mediar seus efeitos através de cascatas de sinalização de segundo mensageiro 11. Um progresso considerável foi alcançado na compreensão da base bioquímica de tais mecanismos modulatórios.

Prótons extracelulares e acidose tecidual

A acidose tecidual local é uma resposta fisiológica marcante à lesão, e o grau de dor ou desconforto associados está bem correlacionado com a magnitude da acidificação37. A aplicação de ácido (pH 5) à pele produz descargas sustentadas em um terço ou mais de nociceptores polimodais que inervam o campo receptivo 20.

bioquímica da dor el paso tx.Mecanismos celulares e moleculares da dor

Sumário

O sistema nervoso detecta e interpreta uma ampla gama de estímulos térmicos e mecânicos, bem como irritantes químicos ambientais e endógenos. Quando intensos, esses estímulos geram dor aguda e, no quadro de lesão persistente, os componentes do sistema nervoso periférico e central da via de transmissão da dor exibem tremenda plasticidade, aumentando os sinais de dor e produzindo hipersensibilidade. Quando a plasticidade facilita os reflexos de proteção, pode ser benéfica, mas quando as mudanças persistem, pode ocorrer uma condição de dor crônica. Estudos genéticos, eletrofisiológicos e farmacológicos estão elucidando os mecanismos moleculares subjacentes à detecção, codificação e modulação de estímulos nocivos que geram dor.

Introdução: Dor Aguda versus Dor Persistente

bioquímica da dor el paso tx.

bioquímica da dor el paso tx.Figura 5. Sensibilização da Medula Espinhal (Central)

  1. Sensibilização mediada por receptor de glutamato / NMDA. Seguindo estimulação intensa ou lesão persistente, ativou C e A? os nociceptores liberam uma variedade de neurotransmissores, incluindo dlutamato, substância P, peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) e ATP, em neurônios de saída na lâmina I do corno dorsal superficial (vermelho). Como consequência, os receptores de glutamato NMDA normalmente silenciosos localizados no neurônio pós-sináptico podem agora sinalizar, aumentar o cálcio intracelular e ativar uma série de vias de sinalização dependentes de cálcio e segundos mensageiros, incluindo proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK), proteína quinase C (PKC) , proteína quinase A (PKA) e Src. Essa cascata de eventos aumentará a excitabilidade do neurônio de saída e facilitará a transmissão de mensagens de dor ao cérebro.
  2. Desinibição. Em circunstâncias normais, os interneurônios inibitórios (azul) liberam continuamente GABA e / ou glicina (Gly) para diminuir a excitabilidade dos neurônios de saída da lâmina I e modular a transmissão da dor (tom inibitório). No entanto, no cenário de lesão, essa inibição pode ser perdida, resultando em hiperalgesia. Além disso, a desinibição pode permitir o A? Mielinizado não nociceptivo. os aferentes primários para envolver o circuito de transmissão da dor de modo que estímulos normalmente inócuos sejam agora percebidos como dolorosos. Isso ocorre, em parte, por meio da desinibição da PKC? expressando interneurônios na lâmina interna II.
  3. Ativação Microglial. A lesão do nervo periférico promove a liberação de ATP e da quimiocina fractalcina que estimulará as células microgliais. Em particular, a ativação de receptores purinérgicos, CX3CR1 e semelhantes a Toll na microglia (roxo) resulta na liberação de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que através da ativação de receptores TrkB expressos por neurônios de saída da lâmina I, promove aumento da excitabilidade e dor aumentada em resposta à estimulação nociva e inócua (ou seja, hiperalgesia e alodinia). A microglia ativada também libera uma série de citocinas, como o fator de necrose tumoral? (TNF?), Interleucina-1? e 6 (IL-1 ?, IL-6) e outros fatores que contribuem para a sensibilização central.

O ambiente químico da inflamação

A sensibilização periférica resulta mais comumente de mudanças associadas à inflamação no ambiente químico da fibra nervosa (McMahon et al., 2008). Assim, o dano tecidual é frequentemente acompanhado pelo acúmulo de fatores endógenos liberados de nociceptores ativados ou células não neurais que residem ou se infiltram na área lesada (incluindo mastócitos, basófilos, plaquetas, macrófagos, neutrófilos, células endoteliais, queratinócitos e fibroblastos). Coletivamente. esses fatores, denominados "sopa inflamatória", representam uma ampla gama de moléculas de sinalização, incluindo neurotransmissores, peptídeos (substância P, CGRP, bradicinina), eicosinóides e lipídeos relacionados (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, endocanabinóides), neurotrofinas, citocinas e quimiocinas, bem como proteases e prótons extracelulares. Notavelmente, os nociceptores expressam um ou mais receptores de superfície celular capazes de reconhecer e responder a cada um desses agentes pró-inflamatórios ou pró-algésicos (Figura 4). Essas interações aumentam a excitabilidade da fibra nervosa, aumentando assim sua sensibilidade à temperatura ou ao toque.

Inquestionavelmente, a abordagem mais comum para reduzir a dor inflamatória envolve inibir a síntese ou o acúmulo de componentes da sopa inflamatória. Isto é melhor exemplificado por fármacos anti-inflamatórios não esteróides, tais como aspirina ou ibuprofeno, que reduzem a dor inflamatória e a hiperalgesia pela inibição das ciclooxigenases (Cox-1 e Cox-2) envolvidas na síntese das prostaglandinas. Uma segunda abordagem é bloquear as ações dos agentes inflamatórios no nociceptor. Aqui, destacamos exemplos que fornecem uma nova visão sobre os mecanismos celulares de sensibilização periférica, ou que formam a base de novas estratégias terapêuticas para o tratamento da dor inflamatória.

O NGF é talvez mais conhecido por seu papel como um fator neurotrófico necessário para a sobrevivência e desenvolvimento de neurônios sensoriais durante a embriogênese, mas no adulto, o NGF também é produzido no contexto de lesão tecidual e constitui um componente importante da sopa inflamatória (Ritner et al. al., 2009). Entre seus muitos alvos celulares, o NGF age diretamente sobre os nociceptores da fibra C peptidérgicos, que expressam a tirosina quinase do receptor de NGF de alta afinidade, TrkA, bem como o receptor de neurotrofina de baixa afinidade, p75 (Chao, 2003; Snider e McMahon, 1998). O NGF produz uma profunda hipersensibilidade ao calor e estímulos mecânicos através de dois mecanismos temporalmente distintos. Inicialmente, uma interação NGF-TrkA ativa as vias de sinalização a jusante, incluindo a fosfolipase C (PLC), proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) e fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K). Isto resulta na potenciação funcional de proteínas alvo no terminal nociceptor periférico, mais notavelmente o TRPV1, levando a uma rápida mudança na sensibilidade ao calor celular e comportamental (Chuang et al., 2001).

Independentemente de seus mecanismos pró-nociceptivos, interferir na sinalização de neurotrofinas ou citocinas tornou-se uma estratégia importante para controlar a doença inflamatória ou a dor resultante. A abordagem principal envolve o bloqueio de NGF ou TNF-? ação com um anticorpo neutralizante. No caso do TNF- ?, isso tem sido notavelmente eficaz no tratamento de várias doenças autoimunes, incluindo artrite reumatóide, levando a uma redução dramática na destruição do tecido e hiperalgesia associada (Atzeni et al., 2005). Como as principais ações do NGF no nociceptor adulto ocorrem no cenário de inflamação, a vantagem dessa abordagem é que a hiperalgesia diminuirá sem afetar percepção de dor normal. De fato, os anticorpos anti-NGF estão atualmente em testes clínicos para o tratamento de síndromes de dor inflamatória (Hefti et al., 2006).

Sensibilização mediada por receptor de glutamato / NMDA

A dor aguda é sinalizada pela liberação de glutamato dos terminais centrais dos nociceptores, gerando correntes pós-sinápticas excitatórias (EPSCs) nos neurônios do corno dorsal de segunda ordem. Isso ocorre principalmente através da ativação dos subtipos pós-sinápticos de AMPA e cainato dos receptores de glutamato ionotrópico. A soma dos EPSCs sub-limiares no neurônio pós-sináptico acabará resultando em disparo de potencial de ação e transmissão da mensagem de dor para neurônios de ordem superior.

Outros estudos indicam que mudanças no próprio neurônio de projeção contribuem para o processo desinibitório. Por exemplo, a lesão do nervo periférico regula negativamente profundamente o co- transportador de K + - Cl- KCC2, que é essencial para manter os gradientes normais de K + e Cl- através da membrana plasmática (Coull et al., 2003). A regulação negativa de KCC2, que é expressa em neurônios de projeção da lâmina I, resulta em um desvio no gradiente de Cl, de modo que a ativação dos receptores GABA-A despolariza, em vez de hiperpolarizar os neurônios de projeção da lâmina I. Isso, por sua vez, aumentaria a excitabilidade e aumentaria a transmissão da dor. De facto, o bloqueio farmacológico ou a regulação negativa mediada por siARN de KCC2 no rato induz alodinia mecânica.

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Por que meu ombro está doendo? Uma revisão da base neuroanatômica e bioquímica da dor no ombro

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Mecanismos celulares e moleculares da dor

Allan I. Basbaum1, Diana M. Bautista2, Gre? Gory Scherrer1 e David Julius3

1Departamento de Anatomia, Universidade da Califórnia, San Francisco 94158

2Departamento de Biologia Molecular e Celular, Universidade da Califórnia, Berkeley CA 94720 3Departamento de Fisiologia, Universidade da Califórnia, São Francisco 94158

Mecanismos moleculares de nocicepção

David Julius * e Allan I. Basbaum

*Departamento de Farmacologia Celular e Molecular e �Departamentos de Anatomia e Fisiologia e WM Keck Foundation Center for Integrative Neuroscience, University of California San Francisco, San Francisco, California 94143, USA (e-mail: julius@sócrates.ucsf.edu)

O Papel da Inflamação Neurogênica

O Papel da Inflamação Neurogênica

Inflamação neurogênica, ou NI, é o processo fisiológico em que os mediadores são liberados diretamente dos nervos cutâneos para iniciar uma resposta inflamatória. Isso resulta na criação de reações inflamatórias locais, incluindo eritema, inchaço, aumento de temperatura, sensibilidade e dor. Fibras C somáticas aferentes não mielinizadas, que respondem a estímulos mecânicos e químicos de baixa intensidade, são amplamente responsáveis ​​pela liberação desses mediadores inflamatórios.

 

Quando estimuladas, essas vias nervosas nos nervos cutâneos liberam neuropeptídeos energéticos, ou substância P e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), rapidamente no microambiente, desencadeando uma série de respostas inflamatórias. Existe uma distinção significativa na inflamação imunogênica, que é a primeira resposta protetora e reparadora feita pelo sistema imunológico quando um patógeno entra no corpo, enquanto a inflamação neurogênica envolve uma conexão direta entre o sistema nervoso e as respostas inflamatórias. Embora a inflamação neurogênica e a inflamação imunológica possam existir concomitantemente, as duas não são clinicamente indistinguíveis. O objetivo do artigo abaixo é discutir o mecanismo da inflamação neurogênica e o papel do sistema nervoso periférico na defesa do hospedeiro e na imunopatologia.

 

Inflamação neurogênica O papel do sistema nervoso periférico na defesa e imunopatologia do hospedeiro

 

Sumário

 

Os sistemas nervoso e imunológico periférico são tradicionalmente considerados como funções separadas. Essa linha está, no entanto, se tornando cada vez mais obscurecida por novos insights sobre a inflamação neurogênica. Os neurônios nociceptores possuem muitas das mesmas vias de reconhecimento molecular do perigo que as células imunes e, em resposta ao perigo, o sistema nervoso periférico se comunica diretamente com o sistema imunológico, formando um mecanismo protetor integrado. A rede densa de inervação de fibras sensoriais e autonômicas em tecidos periféricos e a alta velocidade de transdução neural permitem rápida modulação neurogênica local e sistêmica da imunidade. Os neurônios periféricos também parecem desempenhar um papel significativo na disfunção imune em doenças autoimunes e alérgicas. Portanto, a compreensão da interação coordenada de neurônios periféricos com células imunes pode promover abordagens terapêuticas para aumentar a defesa do hospedeiro e suprimir a imunopatologia.

 

Introdução

 

Dois mil anos atrás, Celsus definiu a inflamação como envolvendo quatro sinais cardeais Dolor (dor), Calor (calor), Rubor (vermelhidão) e Tumor (inchaço), uma observação que indica que a ativação do sistema nervoso foi reconhecida como parte integrante de inflamação. No entanto, a dor tem sido pensada principalmente desde então, apenas como um sintoma, e não como participante na geração da inflamação. Nessa perspectiva, mostramos que o sistema nervoso periférico desempenha um papel direto e ativo na modulação da imunidade inata e adaptativa, de modo que os sistemas imunológico e nervoso podem ter uma função protetora integrada comum na defesa do hospedeiro e na resposta à lesão tecidual, uma intrincada interação que também pode levar à patologia em doenças alérgicas e autoimunes.

 

A sobrevivência dos organismos é criticamente dependente da capacidade de montar uma defesa contra os danos potenciais de danos e infecções nos tecidos. A defesa do hospedeiro envolve tanto o comportamento de evitação para remover o contato com um ambiente perigoso (nocivo) (uma função neural) e a neutralização ativa de patógenos (uma função imunológica). Tradicionalmente, o papel do sistema imunológico no combate a agentes infecciosos e na reparação de lesões teciduais tem sido considerado bastante distinto daquele do sistema nervoso, que transduz sinais ambientais e internos prejudiciais em atividade elétrica para produzir sensações e reflexos (Fig. 1). Propomos que esses dois sistemas são, na verdade, componentes de um mecanismo de defesa unificado. O sistema nervoso somatossensorial está idealmente posicionado para detectar o perigo. Em primeiro lugar, todos os tecidos que estão altamente expostos ao ambiente externo, como as superfícies epiteliais da pele, pulmões, trato urinário e digestivo, são densamente inervados por nociceptores, fibras sensoriais produtoras de dor de alto limiar. Em segundo lugar, a transdução de estímulos externos nocivos é quase instantânea, ordens de magnitude mais rápida do que a mobilização do sistema imunológico inato e, portanto, pode ser o "primeiro a responder" na defesa do hospedeiro.

 

Figura 1 Gatilhos de Ativação do Sistema Nervoso Periférico | El Paso, TX Chiropractor

Figura 1: Estímulos nocivos, vias de reconhecimento microbiano e inflamatório desencadeiam a ativação do sistema nervoso periférico. Os neurônios sensoriais possuem vários meios de detectar a presença de estímulos nocivos / prejudiciais. 1) Receptores de sinal de perigo, incluindo canais TRP, canais P2X e receptores de padrão molecular associado a perigo (DAMP) reconhecem sinais exógenos do ambiente (por exemplo, calor, acidez, produtos químicos) ou sinais endógenos de perigo liberados durante trauma / lesão tecidual (por exemplo, ATP, ácido úrico, hidroxinonenais). 2) Receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), como receptores Toll-like (TLRs) e receptores semelhantes a Nod (NLRs) reconhecem padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) liberados por bactérias ou vírus invasores durante a infecção. 3) Os receptores de citocinas reconhecem os fatores secretados pelas células imunes (por exemplo, IL-1beta, TNF-alfa, NGF), que ativam quinases de mapa e outros mecanismos de sinalização para aumentar a excitabilidade da membrana.

 

Além das entradas ortodrômicas para a medula espinhal e o cérebro da periferia, os potenciais de ação em neurônios nociceptores também podem ser transmitidos antidromicamente em pontos de ramificação que voltam para a periferia, o reflexo do axônio. Estes, juntamente com as despolarizações locais sustentadas, levam a uma liberação rápida e local de mediadores neurais de ambos os axônios periféricos e terminais (Fig. 2) 1. Experimentos clássicos de Goltz (em 1874) e de Bayliss (em 1901) mostraram que raízes dorsais eletricamente estimulantes induz vasodilatação cutânea, o que levou ao conceito de inflamação neurogênica , independente daquela produzida pelo sistema imunológico (fig. 3).

 

Figura 2 Fatores Neuronais Liberados de Neurônios Sensitivos Nociceptivos | El Paso, TX Chiropractor

Figura 2: Fatores neuronais liberados pelos neurônios sensitivos do nociceptor dirigem diretamente a quimiotaxia de leucócitos, a hemodinâmica vascular e a resposta imune. Quando estímulos nocivos ativam os sinais aferentes nos nervos sensoriais, geram-se reflexos axônicos antidrómicos que induzem a liberação de neuropeptídeos nos terminais periféricos dos neurônios. Estes mediadores moleculares possuem várias ações inflamatórias: 1) Quimiotaxia e ativação de neutrófilos, macrófagos e linfócitos para o local da lesão, e degranulação de mastócitos. 2) Sinalização para células endoteliais vasculares para aumento do fluxo sanguíneo, vazamento vascular e edema. Isso também permite o recrutamento mais fácil de leucócitos inflamatórios. 3) Injecção de células dendríticas para conduzir a diferenciação subsequente de células T auxiliares nos subtipos Th2 ou Th17.

 

Figura 3 Linha do Tempo dos Avanços na Inflamação Neurogênica | El Paso, TX Chiropractor

Figura 3: Cronograma de avanços na compreensão dos aspectos neurogênicos da inflamação de Celso até os dias atuais.

 

A inflamação neurogênica é mediada pela liberação dos neuropeptídeos peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) e substância P (SP) dos nociceptores, que atuam diretamente nas células endoteliais vasculares e do músculo liso 2�5. O CGRP produz efeitos vasodilatadores 2, 3, enquanto o SP aumenta a permeabilidade capilar levando ao extravasamento de plasma e edema 4, 5, contribuindo para o rubor, calor e tumor de Celsus. No entanto, os nociceptores liberam muitos neuropeptídeos adicionais (banco de dados online: www.neuropeptídeos.nl/), incluindo adrenomedulina, neurocininas A e B, peptídeo intestinal vasoativo (VIP), neuropeptídeo (NPY) e peptídeo liberador de gastrina (GRP), bem como outros mediadores moleculares, como glutamato, óxido nítrico (NO) e citocinas, como eotaxina 6

 

Agora reconhecemos que os mediadores liberados dos neurônios sensoriais na periferia não atuam apenas na vasculatura, mas também atraem e ativam diretamente as células imunes inatas (mastócitos, células dendríticas) e células imunes adaptativas (linfócitos T) 7 12. No cenário agudo de dano tecidual, conjeturamos que a inflamação neurogênica é protetora, facilitando a cicatrização fisiológica de feridas e a defesa imunológica contra patógenos por meio da ativação e do recrutamento de células imunológicas. No entanto, essas comunicações neuro-imunes também provavelmente desempenham papéis importantes na fisiopatologia de doenças alérgicas e autoimunes, amplificando as respostas imunes patológicas ou mal-adaptativas. Em modelos animais de artrite reumatóide, por exemplo, Levine e colegas demonstraram que a denervação da articulação leva a uma atenuação notável na inflamação, que é dependente da expressão neural da substância P 13, 14. Em estudos recentes de inflamação alérgica das vias aéreas, colite e psoríase, os neurônios sensoriais primários desempenham um papel central em iniciar e aumentar a ativação da imunidade inata e adaptativa 15 17.

 

Propomos, portanto, que o sistema nervoso periférico não apenas desempenhe um papel passivo na defesa do hospedeiro (detecção de estímulos nocivos e início do comportamento de evitação), mas também um papel ativo em conjunto com o sistema imunológico na modulação das respostas e combate de estímulos, um papel que pode ser subvertido para contribuir para a doença.

 

Caminhos Compartilhados de Reconhecimento de Perigo nos Sistemas Imunológicos Nervosos e Nervosos Periféricos

 

Os neurônios sensoriais periféricos são adaptados para reconhecer o perigo ao organismo em virtude de sua sensibilidade a estímulos químicos mecânicos, térmicos e irritantes intensos (Fig. 1). Os canais iônicos do potencial receptor de transientes (TRP) são os mediadores moleculares mais amplamente estudados da nocicepção, conduzindo a entrada não seletiva de cátions após ativação por vários estímulos nocivos. O TRPV1 é ativado por altas temperaturas, baixo pH e capsaicina, o componente irritante vallinoide da pimenta 18. O TRPA1 medeia a detecção de produtos químicos reativos, incluindo irritantes ambientais, como gás lacrimogêneo e isotiocianatos industriais 19, mas, mais importante, também é ativado durante a lesão tecidual por sinais moleculares endógenos incluindo 4-hidroxinonenal e prostaglandinas 20, 21.

 

É interessante notar que os neurônios sensoriais compartilham muitas das vias do receptor de reconhecimento molecular do patógeno e do perigo como as células imunes inatas, o que permite que eles também detectem patógenos (Fig. 1). No sistema imune, os patógenos microbianos são detectados por receptores de reconhecimento de padrões codificados (PRRs) germinais, que reconhecem padrões moleculares associados a patógenos exógenos (PAMPs) amplamente conservados. Os primeiros PRRs a serem identificados eram membros da família TLR, que se ligam a leveduras, componentes de parede celular derivados de bactérias e RNA viral 22. Após a ativação de PRR, são ativadas vias de sinalização a jusante que induzem a produção de citocinas e a ativação da imunidade adaptativa. Além dos TLRs, as células imunes inatas são ativadas durante a lesão tecidual por sinais de perigo derivados endógenos, também conhecidos como padrões moleculares associados a danos (DAMPs) ou alarmes 23, 24. Esses sinais de perigo incluem HMGB1, ácido úrico e proteínas de choque térmico liberadas pelas células mortas durante a necrose, ativando as células imunológicas durante as respostas inflamatórias não infecciosas.

 

PRRs incluindo TLRs 3, 4, 7 e 9 são expressos por neurônios nociceptores, e a estimulação por ligantes de TLR leva à indução de correntes internas e à sensibilização de nociceptores a outros estímulos de dor 25 27. Além disso, a ativação de neurônios sensoriais pelo ligante TLR7 imiquimod leva à ativação de uma via sensorial específica de coceira 25. Esses resultados indicam que a dor associada à infecção e coceira podem ser parcialmente devido à ativação direta de neurônios por fatores derivados de patógenos, que por sua vez ativar células imunes por meio da liberação periférica de moléculas de sinalização neuronal.

 

O principal DAMP / alarmina liberado durante a lesão celular é o ATP, que é reconhecido por receptores purinérgicos em neurônios nociceptores e células imunes 28. Os receptores purinérgicos são compostos de duas famílias: receptores P30X, canais de cátions controlados por ligante e receptores P2Y, receptores acoplados à proteína G. Em neurônios nociceptores, o reconhecimento de ATP ocorre por meio de P2X2, levando à rápida densensibilização das correntes catiônicas e da dor 3, 28 (Fig. 30), enquanto os receptores P1Y contribuem para a ativação do nociceptor pela sensibilização do TRP e dos canais de sódio dependentes de voltagem. Em macrófagos, a ligação do ATP aos receptores P2X2 leva à hiperpolarização e ativação a jusante do inflamassoma, um complexo molecular importante na geração de IL-7beta e IL-1 18. Portanto, o ATP é um potente sinal de perigo que ativa tanto os neurônios periféricos quanto o inato imunidade durante a lesão, e algumas evidências até sugerem que os neurônios expressam partes da maquinaria molecular do inflamassoma 29.

 

O outro lado dos sinais de perigo nos nociceptores é o papel dos canais TRP na ativação das células imunes. O TRPV2, um homólogo do TRPV1 ativado por calor nocivo, é expresso em altos níveis nas células imunes inatas 32. A ablação genética de TRPV2 levou a defeitos na fagocitose macrofágica e eliminação de infecções bacterianas 32. Os mastócitos também expressam canais TRPV, que podem mediar diretamente sua degranulação 33. Resta determinar se os sinais de perigo endógenos ativam as células imunes de maneira similar aos nociceptores.

 

Um meio importante de comunicação entre as células imunológicas e os neurônios nociceptores são as citocinas. Após a ativação dos receptores de citocinas, as vias de transdução de sinal são ativadas em neurônios sensoriais, levando à fosforilação a jusante de proteínas de membrana, incluindo TRP e canais dependentes de voltagem (Fig. 1). A sensibilização resultante dos nociceptores significa que estímulos mecânicos e térmicos normalmente inócuos podem agora ativar os nociceptores. A interleucina 1 beta e o TNF-alfa são duas citocinas importantes liberadas pelas células imunes inatas durante a inflamação. A IL-1beta e o TNF-alfa são detectados diretamente pelos nociceptores que expressam os receptores cognatos, induzem a ativação das quinases do mapa p38, levando ao aumento da excitabilidade da membrana 34 36. O fator de crescimento nervoso (NGF) e a prostaglandina E (2) também são os principais mediadores inflamatórios liberados pelas células do sistema imunológico que atuam diretamente nos neurônios sensoriais periféricos para causar sensibilização. Um efeito importante da sensibilização do nociceptor por fatores imunológicos é uma liberação aumentada de neuropeptídeos nos terminais periféricos que ativam ainda mais as células imunológicas, induzindo assim um ciclo de feedback positivo que impulsiona e facilita a inflamação.

 

Controle do Sistema Nervoso Sensorial da Imunidade Inata e Adaptativa

 

Nas fases iniciais da inflamação, os neurônios sensoriais sinalizam para os mastócitos e células dendríticas residentes no tecido, que são células imunes inatas importantes para iniciar a resposta imune (Fig. 2). Estudos anatômicos têm mostrado uma aposição direta de terminais com mastócitos, bem como com células dendríticas, e os neuropeptídeos liberados de nociceptores podem induzir degranulação ou produção de citocinas nessas células 7, 9, 37. Essa interação desempenha um papel importante nas vias aéreas alérgicas inflamação e dermatite 10 12.

 

Durante a fase efetora da inflamação, as células imunes precisam encontrar seu caminho para o local específico da lesão. Muitos mediadores liberados de neurônios sensoriais, neuropeptídeos, quimiocinas e glutamato, são quimiotáticos para neutrófilos, eosinófilos, macrófagos e células T e aumentam a adesão endotelial que facilita o homing de células imunes 6, 38-41 (Fig. 2). Além disso, algumas evidências indicam que os neurônios podem participar diretamente da fase efetora, uma vez que os próprios neuropeptídeos podem ter funções antimicrobianas diretas 42.

 

Moléculas de sinalização derivadas neuronalmente também podem direcionar o tipo de inflamação, contribuindo para a diferenciação ou especificação de diferentes tipos de células T imunes adaptativas. Um antígeno é fagocitado e processado por células imunes inatas, que então migram para o linfonodo mais próximo e apresentam o peptídeo antigênico às células T virgens. Dependendo do tipo de antígeno, das moléculas coestimulatórias na célula imune inata e das combinações de citocinas específicas, as células T na ve amadurecem em subtipos específicos que melhor servem ao esforço inflamatório para eliminar o estímulo patogênico. As células T CD4, ou células T auxiliares (Th), podem ser divididas em quatro grupos principais, Th1, Th2, Th17 e células T reguladoras (Treg). As células Th1 estão principalmente envolvidas na regulação das respostas imunes a microrganismos intracelulares e doenças autoimunes específicas de órgãos; Th2 são críticos para a imunidade contra patógenos extracelulares, como helmintos, e são responsáveis ​​por doenças inflamatórias alérgicas; As células Th17 desempenham um papel central na proteção contra desafios microbianos, como bactérias e fungos extracelulares; As células Tregs estão envolvidas na manutenção da autotolerância e na regulação das respostas imunológicas. Este processo de maturação de células T parece ser fortemente influenciado por mediadores neuronais sensoriais. Neuropeptídeos, como CGRP e VIP, podem influenciar as células dendríticas em direção a uma imunidade do tipo Th2 e reduzir a imunidade do tipo Th1, promovendo a produção de certas citocinas e inibindo outras, bem como reduzindo ou aumentando a migração das células dendríticas para os linfonodos locais 8 , 10, 43. Os neurônios sensoriais também contribuem consideravelmente para a inflamação alérgica (principalmente conduzida por Th2) 17. Além de regular as células Th1 e Th2, outros neuropeptídeos, como SP e hemocinina-1, podem conduzir a resposta inflamatória mais para Th17 ou Treg 44, 45, o que significa que os neurônios também podem estar envolvidos na regulação da resolução inflamatória. Em imunopatologias, como colite e psoríase, o bloqueio de mediadores neuronais como a substância P pode amortecer significativamente as células T e os danos imunomediados 15-17, embora antagonizar um mediador possa por si só ter um efeito limitado sobre a inflamação neurogênica.

 

Considerando que as moléculas sinalizadoras liberadas pelas fibras nervosas sensoriais periféricas regulam não apenas pequenos vasos sangüíneos, mas também a quimiotaxia, homing, maturação e ativação de células imunes, está se tornando claro que as interações neuro-imunes são muito mais intrincadas do que se pensava anteriormente. 2). Além disso, é bastante concebível que não sejam mediadores neurais individuais, mas sim combinações específicas de moléculas de sinalização liberadas de nociceptores que influenciam diferentes estágios e tipos de respostas imunes.

 

Controle Reflexo Autônomo da Imunidade

 

Um papel para um circuito reflex do sistema nervoso autônomo colinérgico na regulação das respostas imunes periféricas também parece proeminente 46. O vago é o principal nervo parassimpático que conecta o tronco encefálico aos órgãos viscerais. Trabalhos de Kevin Tracey e outros apontam para respostas antiinflamatórias generalizadas potentes no choque séptico e endotoxemia, desencadeadas por uma atividade do nervo vagal eferente levando a uma supressão de macrófagos periféricos 47-49. O vago ativa os neurônios do gânglio celíaco adrenérgico periférico que inervam o baço, levando à liberação de acetilcolina, que se liga aos receptores nicotínicos alfa-7 nos macrófagos do baço e do trato gastrointestinal. Isso induz a ativação da via de sinalização JAK2 / STAT3 SOCS3, que suprime poderosamente a transcrição do TNF-alfa 47. O gânglio celíaco adrenérgico também se comunica diretamente com um subconjunto de células T de memória produtoras de acetilcolina, que suprimem macrófagos inflamatórios 48.

 

Células T assassinas naturais invariantes (iNKT) são um subconjunto especializado de células T que reconhecem lipídios microbianos no contexto de CD1d em vez de antígenos peptídicos. As células NKT são uma população-chave de linfócitos envolvidos no combate de patógenos infecciosos e na regulação da imunidade sistêmica. As células NKT residem e traficam principalmente através da vasculatura e sinusóides do baço e do fígado. Os nervos beta-adrenérgicos simpáticos no fígado sinalizam diretamente para modular a atividade das células NKT 50. Durante um modelo de rato de acidente vascular cerebral (MCAO), por exemplo, a mobilidade das células NKT do fígado foi visivelmente suprimida, o que foi revertido por denervação simpática ou antagonistas beta-adrenérgicos. Além disso, essa atividade imunossupressora dos neurônios noradrenérgicos nas células NKT levou ao aumento da infecção sistêmica e da lesão pulmonar. Portanto, sinais eferentes de neurônios autônomos podem mediar uma imunossupressão potente.

 

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Insight do Dr. Alex Jimenez

A inflamação neurogênica é uma resposta inflamatória local gerada pelo sistema nervoso. Acredita-se que desempenha um papel fundamental na patogênese de uma variedade de problemas de saúde, incluindo, enxaqueca, psoríase, asma, fibromialgia, eczema, rosácea, distonia e sensibilidade química múltipla. Embora a inflamação neurogênica associada ao sistema nervoso periférico tenha sido amplamente pesquisada, o conceito de inflamação neurogênica dentro do sistema nervoso central ainda precisa de mais pesquisas. De acordo com várias pesquisas, no entanto, acredita-se que as deficiências de magnésio sejam a principal causa de inflamação neurogênica. O artigo a seguir demonstra uma visão geral dos mecanismos de inflamação neurogênica no sistema nervoso, o que pode ajudar os profissionais de saúde a determinar a melhor abordagem de tratamento para cuidar de uma variedade de problemas de saúde associados ao sistema nervoso.

 

Conclusões

 

Quais são os respectivos papéis específicos dos sistemas nervoso somatossensorial e autônomo na regulação da inflamação e do sistema imunológico (Fig. 4)? A ativação de nociceptores leva a reflexos axônicos locais, que recrutam e ativam localmente as células do sistema imunológico e, portanto, são principalmente pró-inflamatórios e espacialmente confinados. Em contraste, a estimulação autonômica leva a uma imunossupressão sistêmica ao afetar pools de células imunológicas no fígado e no baço. Os mecanismos de sinalização aferente na periferia que levam ao desencadeamento do circuito reflexo colinérgico vagal imunossupressor são mal compreendidos. No entanto, 80 a 90% das fibras vagais são fibras sensoriais aferentes primárias e, portanto, os sinais das vísceras, muitos potencialmente impulsionados por células do sistema imunológico, podem levar à ativação de interneurônios no tronco encefálico e, por meio deles, a uma saída nas fibras vagais eferentes 46.

 

Figura 4 Sistemas Nervosos Sensoriais e Autonômicos | El Paso, TX Chiropractor

Figura 4: Os sistemas nervosos sensorial e autonômico modulam respostas imunes locais e sistêmicas, respectivamente. Nociceptores que inervam superfícies epiteliais (por exemplo, pele e pulmão) induzem respostas inflamatórias localizadas, ativando mastócitos e células dendríticas. Na inflamação alérgica das vias aéreas, na dermatite e na artrite reumatóide, os neurônios nociceptores desempenham um papel na condução da inflamação. Em contraste, os circuitos autonômicos que inervam os órgãos viscerais (por exemplo, baço e fígado) regulam as respostas imunes sistêmicas, bloqueando a ativação de macrófagos e células NKT. No acidente vascular cerebral e na endotoxemia séptica, esses neurônios desempenham um papel imunossupressor.

 

Normalmente, o curso do tempo e a natureza da inflamação, seja durante a infecção, reações alérgicas ou patologias auto-imunes, são definidos pelas categorias de células imunes envolvidas. Será importante saber quais tipos diferentes de células imunológicas são regulados por sinais sensoriais e autonômicos. Uma avaliação sistemática de quais mediadores podem ser liberados de nociceptores e neurônios autonômicos e a expressão de receptores para estes por diferentes células imunes inatas e adaptativas pode ajudar a resolver essa questão.

 

Durante a evolução, vias moleculares de detecção de perigo semelhantes foram desenvolvidas para imunidade inata e nocicepção, embora as células tenham linhagens de desenvolvimento completamente diferentes. Embora os PRRs e os canais de íons controlados por ligantes nocivos sejam estudados separadamente por imunologistas e neurobiologistas, a linha entre esses dois campos está cada vez mais tênue. Durante o dano tecidual e a infecção patogênica, a liberação de sinais de perigo pode levar a uma ativação coordenada de neurônios periféricos e células imunes com comunicação bidirecional complexa e uma defesa integrada do hospedeiro. O posicionamento anatômico dos nociceptores na interface com o ambiente, a velocidade da transdução neural e sua capacidade de liberar coquetéis potentes de mediadores de ação imunológica permitem que o sistema nervoso periférico module ativamente a resposta imune inata e coordene a imunidade adaptativa a jusante. Por outro lado, os nociceptores são altamente sensíveis aos mediadores imunológicos, que ativam e sensibilizam os neurônios. Inflamação neurogênica e imunomediada não são, portanto, entidades independentes, mas atuam juntas como dispositivos de alerta precoce. No entanto, o sistema nervoso periférico também desempenha um papel importante na fisiopatologia e talvez na etiologia de muitas doenças imunológicas como asma, psoríase ou colite, pois sua capacidade de ativar o sistema imunológico pode amplificar a inflamação patológica 15ological17. O tratamento para distúrbios imunológicos pode precisar incluir, portanto, o direcionamento de nociceptores, bem como de células imunológicas.

 

Agradecimentos

 

Agradecemos ao NIH pelo suporte (2R37NS039518).

 

Em conclusão,Compreender o papel da inflamação neurogênica quando se trata de defesa do hospedeiro e imunopatologia é essencial para determinar a abordagem de tratamento adequada para uma variedade de problemas de saúde do sistema nervoso. Ao observar as interações dos neurônios periféricos com as células do sistema imunológico, os profissionais de saúde podem avançar nas abordagens terapêuticas para ajudar a aumentar a defesa do hospedeiro, bem como suprimir a imunopatologia. O objetivo do artigo acima é ajudar os pacientes a compreender a neurofisiologia clínica da neuropatia, entre outros problemas de saúde de lesões nervosas. Informações referenciadas do National Center for Biotechnology Information (NCBI). O escopo de nossas informações é limitado à quiropraxia, bem como a lesões e condições da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entre em contato conosco em 915-850-0900 .

 

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

 

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