Nrf2 via de sinalização: papel essencial na inflamação

Nrf2 apoia a ativação de um grupo de enzimas e genes antioxidantes e desintoxicantes que protegem o corpo humano dos efeitos dos problemas de saúde associados ao aumento dos níveis de estresse oxidativo, como a doença de Alzheimer. Foi demonstrado que uma variedade de substâncias naturais ativam a via Nrf2, que pode ajudar a controlar os sintomas de doenças neurodegenerativas. O objetivo do artigo abaixo é discutir o papel central do Nrf2 causado pela inflamação crônica.

Sumário

A inflamação é a característica mais comum de muitas doenças crônicas e complicações, enquanto desempenha um papel crítico na carcinogênese. Vários estudos têm demonstrado que o Nrf2 contribui para o processo antiinflamatório orquestrando o recrutamento de células inflamatórias e regulando a expressão gênica por meio do elemento de resposta antioxidante (ERA). A via de sinalização Keap1 (proteína associada a ECH semelhante a Kelch) / Nrf2 (fator 2 relacionado a p45 NF-E2) / ARE regula principalmente a expressão de genes antiinflamatórios e inibe a progressão da inflamação. Portanto, a identificação de novos fitoquímicos antiinflamatórios dependentes de Nrf2 tornou-se um ponto chave na descoberta de medicamentos. Nesta revisão, discutimos os membros da via de sinalização Keap1 / Nrf2 / ARE e seus genes a jusante, os efeitos dessa via em modelos animais de doenças inflamatórias e o crosstalk com a via NF-? B. Além disso, também discutimos sobre a regulação do inflamassoma de NLRP3 por Nrf2. Além disso, resumimos o cenário atual de desenvolvimento de fitoquímicos antiinflamatórios e outros que medeiam a via de sinalização Nrf2 / ARE.

Palavras-chave: Nrf2, Keap1, ARE, Inflamação, Estresse oxidativo, Fitoquímico

Abreviaturas

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

Introdução

A inflamação é um processo complexo que ocorre quando os tecidos são infectados ou lesionados por estímulos nocivos, como patógenos, danos ou irritantes. Células imunes, vasos sangüíneos e mediadores moleculares estão envolvidos nessa resposta protetora [1]. A inflamação também é um fenômeno patológico associado a uma variedade de estados de doença induzidos principalmente por fatores físicos, químicos, biológicos e psicológicos. O objetivo da inflamação é limitar e eliminar as causas do dano celular, limpar e / ou absorver células e tecidos necróticos e iniciar o reparo tecidual. Distinguem-se duas formas distintas de inflamação: aguda e crônica. A inflamação aguda é autolimitada e benéfica para o hospedeiro, mas a inflamação crônica prolongada é uma característica comum de muitas doenças crônicas e complicações. A infiltração direta por muitas células imunes mononucleares, como monócitos, macrófagos, linfócitos e plasmócitos, bem como a produção de citocinas inflamatórias, levam à inflamação crônica. É reconhecido que a inflamação crônica desempenha um papel crítico na carcinogênese [2]. Em geral, ambas as vias de sinalização pró e anti-inflamatória interagem no processo inflamatório normal.

No processo inflamatório patológico, mastócitos, monócitos, macrófagos, linfócitos e outras células do sistema imunológico são ativados primeiro. Em seguida, as células são recrutadas para o local da lesão, resultando na geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) que danificam macromoléculas, incluindo DNA. Ao mesmo tempo, essas células inflamatórias também produzem grandes quantidades de mediadores inflamatórios, como citocinas, quimiocinas e prostaglandinas. Esses mediadores recrutam ainda macrófagos para locais localizados de inflamação e ativam diretamente várias cascatas de transdução de sinal e fatores de transcrição associados à inflamação. As vias de sinalização NF-? B (fator nuclear kappa B), MAPK (proteína quinase ativada por mitogênio) e JAK (quinase janus) -STAT (transdutores de sinal e ativadores de transcrição) estão envolvidos no desenvolvimento da via clássica da inflamação [3], [4], [5]. Estudos anteriores revelaram que o fator de transcrição Nrf2 (fator 2 relacionado a NF-E45 p2) regula a expressão de enzimas desintoxicantes de fase II, incluindo NADPH, NAD (P) H quinona oxidorredutase 1, glutationa peroxidase, ferritina, heme oxigenase-1 (HO -1), e genes antioxidantes que protegem as células de várias lesões por meio de seus efeitos antiinflamatórios, influenciando assim o curso da doença [6], [7], [8].

Considerando esses achados notáveis, o desenvolvimento de drogas terapêuticas direcionadas para doenças inflamatórias através de vias de sinalização tem atraído muito interesse nos últimos anos. Nesta revisão, resumimos a pesquisa sobre a via de sinalização Keap1 (proteína associada à ECH tipo Kelch) / Nrf2 (fator 2 relacionado à NF-E45 p2) / ARE (elemento de resposta antioxidante) na inflamação.

Estrutura e Regulamentação da Nrf2

Regulamento Nrf1 dependente de Keap2

Nrf2 pertence à subfamília Cap n Collar (CNC) e compreende em sete domínios funcionais, Neh (homologia Nrf2-ECH) 1 a Neh7 [9], [10]. Neh1 é um domínio CNC-bZIP que permite que Nrf2 heterodimerize com proteína de pequeno fibrossarcoma músculoaponeurótico (Maf), DNA e outros parceiros de transcrição, bem como formando um complexo nuclear com a enzima de conjugação de ubiquitina UbcM2 [11], [12]. Neh2 contém dois motivos importantes conhecidos como DLG e ETGE, que são essenciais para a interação entre Nrf2 e seu regulador negativo Keap1 [13], [14].

Keap1 é um adaptador de substrato para a uniquitina ligase E3 baseada em culina, que inibe a atividade transcricional de Nrf2 através da ubiquitinação e degradação proteasomal sob condições normais [15], [16], [17]. Os domínios KELCH do homodímero Keap1 ligam-se aos motivos DLG e ETGE do domínio Nrf2-Neh2 no citosol, onde o ETGE atua como uma charneira com maior afinidade e o DLG atua como um trinco [18]. Sob estresse oxidativo ou por exposição a ativadores Nrf2, o Nrf2 dissocia-se da ligação Keap1 devido à modificação do tiol dos resíduos de cisteína Keap1 que, em última análise, previne a ubiquitinação Nrf2 e a degradação proteasomal [19]. Em seguida, o Nrf2 transloca-se para o núcleo, heterodimeriza-se com pequenas proteínas Maf e transactiva uma bateria ARE de genes (Fig. 1A). O terminal carboxi de Neh3 atua como um domínio de transativação interagindo com o co-ativador de transcrição conhecido como CHD6 (cromo-ATPase / proteína de ligação ao DNA da helicase) [20]. Neh4 e Neh5 também atuam como domínios de transativação, mas se ligam a outro co-ativador transcricional conhecido como CBP (proteína de ligação à proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP) [21]. Além disso, o Neh4 e o Neh5 interagem com o cofactor nuclear RAC3 / AIB1 / SRC-3, conduzindo a uma expressão aumentada do gene ARE de Nrf2 [22]. O Neh5 possui um sinal de exportação nuclear sensível a redox que é crucial para a regulação e localização celular de Nrf2 [23].

Regulamento Nrf1 independente de Keap2

Evidências emergentes revelaram um novo mecanismo de regulação do Nrf2 que é independente do Keap1. O domínio Neh6 rico em serina de Nrf2 desempenha um papel crucial nesta regulação, ligando-se com os seus dois motivos (DSGIS e DSAPGS) à proteína contendo repetição de? -Transducina (? -TrCP) [24]. ? -TrCP é um receptor de substrato para o complexo de ubiquitina ligase Skp1 Cul1 Rbx1 / Roc1 que tem como alvo Nrf2 para ubiquitinação e degradação proteassomal. A glicogênio sintase quinase-3 é uma proteína crucial envolvida na estabilização e regulação do Nrf1 independente de Keap2; ele fosforila Nrf2 no ​​domínio Neh6 para facilitar o reconhecimento de Nrf2 por? -TrCP e subsequente degradação da proteína [25] (Fig. 1B).

Outros Reguladores Nrf2

Outra linha de evidência revelou uma via não canônica de ativação de Nrf62 dependente de p2 na qual p62 sequestra Keap1 para degradação autofágica que finalmente leva à estabilização de Nrf2 e a transativação de genes dependentes de Nrf2 [26], [27], [ 28], [29] (Fig. 1C).

O acúmulo de evidências sugere que vários miRNAs desempenham um papel importante na regulação da atividade do Nrf2 [30]. Sangokoya et al. [31] demonstraram que o miR-144 diminui diretamente a atividade do Nrf2 na linha de células de linfoblasto K562, células progenitoras eritróides humanas primárias e reticulócitos da doença falciforme. Outro estudo interessante em células epiteliais da mama humana demonstrou que o miR-28 inibe o Nrf2 por meio de um mecanismo independente de Keap1 [32]. Da mesma forma, miRNAs como miR-153, miR-27a, miR-142-5p e miR144 regulam negativamente a expressão de Nrf2 na linha celular neuronal SH-SY5Y [33]. Singh et al. [34] demonstraram que a expressão ectópica de miR-93 diminui a expressão de genes regulados por Nrf2 em um modelo de carcinogênese mamária induzida por 17? -Estradiol (E2).

Uma descoberta recente de nosso laboratório identificou um inibidor endógeno de Nrf2 conhecido como receptor alfa retinóico X (RXR?). RXR? é um receptor nuclear, interage com o domínio Neh7 de Nrf2 (resíduos de aminoácidos 209 316) por meio de seu domínio de ligação ao DNA (DBD) e inibe especificamente a atividade de Nrf2 no ​​núcleo. Além disso, outros receptores nucleares, como receptor-? Ativado por proliferador de peroxissoma, ER ?, receptor- relacionado ao estrogênio e receptores de glicocorticóides também foram relatados como inibidores endógenos da atividade de Nrf2 [9], [10].

Papel Anti-Inflamatório do Eixo Nrf2 / HO-1

HO-1 é a isoforma indutível e a enzima limitante da taxa que catalisa a degradação do heme em monóxido de carbono (CO) e ferro livre, e biliverdina a bilirrubina. A degradação enzimática do heme livre pró-inflamatório, bem como a produção de compostos antiinflamatórios, como CO e bilirrubina, desempenham papéis importantes na manutenção dos efeitos protetores do HO-1 (Fig. 2).

O Nrf2 induz o gene HO-1 aumentando a expressão do mRNA e da proteína e é um dos genes regulados pelo Nrf2 clássico amplamente utilizado em vários estudos in vitro e in vivo. Vários estudos demonstraram que HO-1 e seus metabólitos têm efeitos antiinflamatórios significativos mediados por Nrf2. A elevação da expressão de HO-1 que é mediada por Nrf2 ativado leva à inibição dos resultados de sinalização de NF? B na redução da lesão da mucosa intestinal e disfunção da junção apertada no modelo de transplante de fígado de rato Sprague-Dawley macho [35]. A regulação positiva da expressão de HO-2 dependente de Nrf1 pode proteger mioblastos C2C12 derivados de camundongo da citotoxicidade de H2O2 [36]. HO-2 dependente de Nrf1 tem um impacto nas respostas inflamatórias mediadas por lipopolissacarídeos (LPS) em RAW264.7- ou macrófagos de células espumosas derivadas de macrófagos peritoneais de camundongo. A atividade do Nrf2 dessensibiliza o fenótipo dos macrófagos de células espumosas e evita a inflamação imoderada dos macrófagos, que desempenham um papel importante na progressão da aterosclerose [37]. O eixo Nrf2 / HO-1 afeta células microgliais BV2 de camundongo induzidas por LPS e células HT22 de hipocampo de camundongo, com impacto na neuroinflamação. Regulação positiva da expressão de HO-1 através da via Nrf2 em células da microglia BV2 de camundongo que defendem a morte celular de células HT22 do hipocampo de camundongo [38]. Além disso, moléculas híbridas à base de cobalto (HYCOs) que combinam um indutor de Nrf2 com um liberador de monóxido de carbono (CO) aumentam a expressão de Nrf2 / HO-1, liberam CO e exercem atividade antiinflamatória in vitro. Os HYCOs também regulam positivamente a HO-1 no tecido e liberam CO no sangue após a administração in vivo, apoiando seu uso potencial contra condições inflamatórias [39]. A regulação positiva de Nrf2 / HO-1 reduz a inflamação, aumentando a atividade eferocítica de macrófagos murinos tratados com cloraminas taurinas [40]. Em conjunto, os modelos experimentais explicados acima revelaram que o eixo Nrf2 / HO-1 desempenha um papel importante na função anti-inflamatória, sugerindo que Nrf2 é um alvo terapêutico em doenças associadas à inflamação.

Além disso, os subprodutos de HO-1, como CO, bilirrubina, atuam como um poderoso antioxidante durante o estresse oxidativo e danos celulares [41], [42]; suprime encefalomielite autoimune e hepatite [43], [44]; e protege ratos e camundongos contra o choque endotóxico, impedindo a geração de iNOS e NO [45], [46], [47]. Além disso, a Bilirrubina reduz a ativação e disfunção endotelial [48]. Curiosamente, a bilirrubina reduz a transmigração de leucócitos endoteliais através da molécula de adesão 1 [49]. Estas referências específicas indicando não apenas HO-1 atua como um potente agente anti-inflamatório, mas também seus metabólitos.

Mediadores Inflamatórios e Enzimas Inibidos por Nrf2

Citocinas e quimiocinas

As citocinas são proteínas e polipeptídeos de baixo peso molecular secretados por uma variedade de células; eles regulam o crescimento celular, a diferenciação e a função imunológica, e estão envolvidos na inflamação e na cicatrização de feridas. As citocinas incluem interleucinas (ILs), interferons, fator de necrose tumoral (TNF), fator estimulador de colônias, quimiocinas e fatores de crescimento. Algumas citocinas são contadas como mediadores pró-inflamatórios, enquanto outras têm funções antiinflamatórias. A exposição ao estresse oxidativo resulta na superprodução de citocinas que causa estresse oxidativo nas células-alvo. Várias citocinas pró-inflamatórias são superproduzidas quando o NF-? B é ativado pelo estresse oxidativo. Além disso, o estresse oxidativo pró-inflamatório causa uma ativação adicional de NF-? B e a superprodução de citocinas. A ativação do sistema Nrf2 / ARE desempenha um papel importante na interrupção deste ciclo. As quimiocinas são uma família de pequenas citocinas, cujo papel principal é guiar a migração de células inflamatórias. Eles funcionam principalmente como quimioatraentes para leucócitos, monócitos, neutrófilos e outras células efetoras.

Foi relatado que a ativação de Nrf2 previne a suprarregulação da transcrição induzida por LPS de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-6 e IL-1? [50]. IL-1? e a produção de IL-6 também está aumentada em Nrf2? /? camundongos com colite induzida por sulfato de dextrana [51], [52]. Nrf2 inibe a produção de IL-17 a jusante e outros fatores inflamatórios Th1 e Th17, e suprime o processo da doença em um modelo experimental de esclerose múltipla, encefalite autoimune [53]. Os genes antioxidantes dependentes de Nrf2 HO-1, NQO-1, Gclc e Gclm bloqueiam TNF- ?, IL-6, proteína quimioatrativa de monócitos-1 (MCP1), proteína inflamatória de macrófagos-2 (MIP2) e processos inflamatórios mediadores. Mas no caso de camundongos knockout para Nrf2, o efeito antiinflamatório não ocorre [54]. Neutrófilos peritoneais de camundongos knockout para Nrf2 tratados com LPS têm níveis significativamente mais elevados de citocinas (TNF- <6> e IL-1) e quimiocinas (MCP2 e MIP54) do que células do tipo selvagem (WT) [2]. In vitro, a transferência do gene Nrf1 para células do músculo liso da aorta humana e de coelho suprime a secreção de MCP8 [55], [2], e a expressão de HO-1 dependente de Nrf1 suprime TNF -? - NF-? B e MCP-56 estimulados secreção em células endoteliais da veia umbilical humana [2]. Esses achados sugerem que, em resposta a estímulos inflamatórios, a regulação positiva da sinalização de NrfXNUMX inibe a superprodução de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, além de limitar a ativação de NF-? B.

Moléculas de Adesão Celular

As moléculas de adesão celular (CAMs) são proteínas que se ligam às células ou à matriz extracelular. Localizados na superfície celular, eles estão envolvidos no reconhecimento celular, ativação celular, transdução de sinal, proliferação e diferenciação. Entre as CAMs, ICAM-1 e VCAM-1 são membros importantes da superfamília das imunoglobulinas. ICAM-1 está presente em baixas concentrações em leucócitos e membranas de células endoteliais. Após a estimulação da citocina, a concentração aumenta significativamente. ICAM-1 pode ser induzido por IL-1 e TNF e é expresso pelo endotélio vascular, macrófagos e linfócitos. É um ligante da integrina, um receptor encontrado nos leucócitos. Quando a ponte ICAM-1-integrina é ativada, os leucócitos se ligam às células endoteliais e então migram para os tecidos subendoteliais [57]. O VCAM-1 medeia a adesão de linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos ao endotélio vascular e contribui para o recrutamento de leucócitos, o que acaba levando a danos nos tecidos devido ao estresse oxidativo. Nrf2 inibe a atividade do promotor de VCAM-1 [58]. O gene a jusante HO-2 regulado por Nrf1 pode afetar a expressão de E-selectina e VCAM-1, moléculas de adesão associadas a células endoteliais [59]. A expressão pulmonar de vários CAMs, como CD-14, TREM1, SELE, SELP e VCAM-1 são significativamente maiores em Nrf2? /? camundongos do que em camundongos Nrf2 + / + [60]. O Nrf2 em células endoteliais da aorta humana suprime a expressão de VCAM-1 induzida por TNF -? E interfere com a adesão de células U937 monocíticas induzida por TNF -? [8]. A superexpressão de Nrf2 também inibe a expressão do gene VCAM-1 induzida por TNF -? - em células endoteliais microvasculares humanas [61]. O ácido 3-hidroxiantranílico (HA) antioxidante de ocorrência natural, um dos metabólitos de l-triptofano formado in vivo ao longo da rota metabólica conhecida como via da quinurenina durante a inflamação ou infecção, induz a expressão de HO-1 e estimula Nrf2 no ​​umbilical humano células endoteliais da veia (HUVECs). A expressão de HO-2 dependente de Nrf1 induzida por HA inibe a secreção de MCP-1, a expressão de VCAM-1 e a ativação de NF-kB associada a lesão vascular e inflamação na aterosclerose [56]. O derivado de chalcona sintético antiproliferativo e antiinflamatório 2?, 4?, 6? -Tris (metoximetoxi) chalcona inibe ICAM-1, a citocina pró-inflamatória IL-1? E TNF-? expressão em tecido colônico de camundongos tratados com ácido trinitrobenzenossulfônico [62]. A regulação positiva de Nrf2 inibe a expressão de ICAM-1 induzida por TNF -? - em células epiteliais pigmentares da retina humanas tratadas com licopeno [63]. Todos esses estudos sugerem que o Nrf2 desempenha um papel fundamental no processo inflamatório, regulando a migração e infiltração de células inflamatórias para o tecido inflamado.

Metaloproteinases de Matriz (MMPs)

As MMPs estão amplamente presentes na matriz extracelular e estão envolvidas em processos fisiológicos e patológicos, como proliferação celular, migração, diferenciação, cicatrização de feridas, angiogênese, apoptose e metástase tumoral. Foi relatado que o eixo Nrf2 / HO-1 inibe MMP-9 em macrófagos e MMP-7 em células epiteliais intestinais humanas, e isso é benéfico no tratamento de doença inflamatória intestinal [62], [64]. O dano cutâneo induzido pela irradiação UV é mais grave em Nrf2-knockout do que em camundongos WT e o nível de MMP-9 é significativamente mais alto, indicando que Nrf2 reduz a expressão de MMP-9. Portanto, o Nrf2 é considerado protetor contra a irradiação UV [65]. Outro estudo também relatou que a ativação transcricional regulada para baixo de MMP-9 na invasão de células tumorais e inflamação é regulada através da inibição da via de sinalização de NF-kB [66]. Na lesão traumática da medula espinhal, a via de sinalização NF-kB também participa da regulação dos níveis de mRNA de MMP-9 [67]. Portanto, na inflamação, a regulação das MMPs é afetada diretamente pela via do Nrf2 ou indiretamente pela via do NF-? B influenciada pelo Nrf2.

Cicloxigenase-2 (COX2) e óxido nítrico sintético indutível (INOS)

Uma série de experimentos em camundongos knockout para Nrf2 demonstrou seu papel crucial na inflamação e na regulação de genes pró-inflamatórios como COX-2 e iNOS. Pela primeira vez, Khor et al. relataram expressão aumentada de citocinas pró-inflamatórias, como COX-2 e iNOS, nos tecidos do cólon de Nrf2? /? camundongos comparados com camundongos WT Nrf2 + / +, indicando que Nrf2 suprime sua atividade [51]. Outro relato de pré-tratamento com sulforafano, um dos conhecidos ativadores Nrf2 presentes em vegetais crucíferos, demonstrou seu efeito antiinflamatório de inibir a expressão de TNF- ?, IL-1 ?, COX-2 e iNOS em ambos os mRNA e os níveis de proteína em macrófagos peritoneais primários de camundongos Nrf2 + / + em comparação com aqueles de Nrf2? /? ratos [68]. Da mesma forma, o hipocampo de camundongos nocaute para Nrf2 com inflamação induzida por LPS também mostra maior expressão de marcadores de inflamação, como iNOS, IL-6 e TNF-? do que ratos WT [69]. Da mesma forma, camundongos knockout para Nrf2 são hipersensíveis ao estresse oxidativo induzido por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina, bem como apresentam aumento dos níveis de mRNA e proteína de marcadores de inflamação, como COX-2, iNOS , IL-6 e TNF-? [70]. Além disso, os fígados de Nrf2? /? camundongos desafiados com dieta deficiente em metionina e colina têm expressão de mRNA de Cox5 e iNOS ~ 2 vezes maior do que aqueles de camundongos WT na mesma dieta, sugerindo um papel antiinflamatório de Nrf2 [71]. Recentemente, Kim et al. demonstraram que o fitoquímico etilpiruvato exerce seus efeitos antiinflamatórios e antioxidantes por diminuir a expressão de iNOS por meio da sinalização de Nrf2 em células BV2. Eles mostraram que o piruvato de etila induz a translocação nuclear de Nrf2, o que acaba por inibir a interação entre p65 e p300, levando à diminuição da expressão de iNOS [72]. Além disso, o carbazol análogo LCY-2-CHO ativa Nrf2 e causa sua translocação nuclear, levando à supressão da expressão de COX2 e iNOS [73] em células do músculo liso vascular da aorta de rato.

Papel paradoxal de Nrf2 na regulação de NLRP3 iIflammasome Activity

A família NLR, domínio da pirina contendo 3 (NLRP3), inflamassoma é um complexo multiproteico que funciona como um receptor de reconhecimento de patógenos (PRR) e reconhece a ampla gama de sinais de estresse oxidativo microbiano, como padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), Danos- moléculas de padrão molecular associadas (DAMPs) e ROS [74]. O inflamassoma de NLRP3 ativado medeia a clivagem da caspase-1 e a secreção da citocina pró-inflamatória interleucina-1? (IL-1?) Que finalmente induz o processo de morte celular conhecido como piroptose, que protege os hospedeiros contra uma ampla gama de patógenos [75]. No entanto, a ativação aberrante do inflamassoma está associada a doenças de dobramento incorreto de proteínas, como encefalopatias espongiformes transmissíveis, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e também diabetes tipo 2 [76], câncer [77], gota e aterosclerose [78].

Uma observação recente do grupo Rong Hu sobre a associação de Nrf2 com regulação negativa do inflamassoma revelou que, Nrf2 induz a expressão de NQO1 que leva à inibição da ativação do inflamassoma de NLRP3, clivagem da caspase-1 e IL-1? geração em macrófagos. Além disso, um ativador Nrf2 bem conhecido, a terc-butilhidroquinona (tBHQ) regulou negativamente a transcrição de NLRP3 ativando o ARE de maneira dependente de Nrf2 [79]. Além da observação acima, o mesmo grupo também foi revelado que o fumarato de dimetila (DMF) evita a colite induzida por DSS por meio da ativação da via de sinalização de Nrf2 que está envolvida na translocação nuclear de Nrf2 e na inibição da montagem do inflamassoma de NLRP3 [80].

Uma série de experimentos usando compostos naturais e sintéticos também revelou o efeito inibitório do Nrf2 na ativação do inflamassoma de NLRP3. Por exemplo, o tratamento de epigalocatequina-3-galato (EGCG) em camundongos com nefrite lúpica demonstrou diminuir a ativação do inflamassoma NLRP3 renal que é mediada pela via de sinalização Nrf2 [81]. Da mesma forma, citral (3,7-dimetil-2,6-octadienal), um composto ativo principal em um medicamento fitoterápico chinês Litsea cubeba, inibe a ativação do inflamassoma NLRP3 por meio da via de sinalização antioxidante Nrf2 em modelo de camundongo Nefrite Lúpica Grave e Acelerada (ASLN) [82]. Da mesma forma, a biochanina protegeu contra lesão hepática induzida por LPS / GalN ao ativar a via Nrf2 e inibir a ativação do inflamassoma de NLRP3 em camundongos BALB / c machos [83]. Além disso, a mangiferina também mostrou regular positivamente a expressão de Nrf2 e HO-1 de uma maneira dependente da dose e inibiu NLRP3 hepático induzido por LPS / D-GalN, ASC, caspase-1, IL-1? e TNF-? expressão [84].

Apesar da regulação negativa do NLRP3 pelo Nrf2, ele também ativa a função do inflamassoma NLRP3 e AIM2. Haitao Wen e colegas descobriram que, Nrf2? /? macrófagos de camundongo mostraram a ativação defeituosa do inflamassoma NLRP3 e AIM2, mas não do inflamassoma NLRC4 [85]. Curiosamente, esta observação descreve as funções desconhecidas do Nrf2 no ​​contexto das doenças associadas à inflamação; portanto, é muito importante estudar mais para revelar o mecanismo pelo qual o Nrf2 ativa a função do inflamassoma antes de considerá-lo um alvo terapêutico.

Supressão da Transcrição de Citocinas Pró-Inflamatórias por Nrf2

Uma investigação muito recente baseada em resultados de imunoprecipitação da cromatina (ChIP) -seq e ChIP-qPCR em macrófagos de camundongo revelou que Nrf2 se liga às regiões promotoras de citocinas pró-inflamatórias, como IL-6 e IL-1? e inibe o recrutamento de RNA Pol II. Como resultado, o RNA Pol II é incapaz de processar a ativação transcricional de IL-6 e IL-1? isso, em última análise, leva à inibição da expressão gênica. Pela primeira vez, o grupo de Masayuki Yamamoto revelou o novo mecanismo pelo qual Nrf2 não apenas transativa seus genes downstream através de AREs, mas também suprime a ativação transcricional de genes específicos com ou sem ARE através da inibição do recrutamento de RNA Pol II [50].

Conversa cruzada entre as vias Nrf2 e NF-? B

O NF-? B é um complexo proteico responsável pela transcrição do DNA encontrado em quase todos os tipos de células animais e envolvido em vários processos, como inflamação, apoptose, resposta imune, crescimento e desenvolvimento celular. p65, uma proteína Rel da família NF-? B, tem um domínio de transativação enquanto que p50 não possui e requer heterodimerização com a proteína Rel para ativar a transcrição. Durante o estresse oxidativo, a I? B quinase (IKK) é ativada e causa a fosforilação de I? B, resultando na liberação e translocação nuclear de NF-? B. O NF-? B causa a transcrição de mediadores pró-inflamatórios como IL-6, TNF- ?, iNOS, IL-1 e adesão intracelular COX-2.

A regulação anormal de NF-? B foi conectada à artrite reumatóide, asma, doença inflamatória intestinal e gastrite induzida por infecção por Helicobacter pylori [86]. Atualmente, considera-se que a atividade de NF-kB influencia a via de sinalização Keapl / Nrf2 / ARE principalmente em três aspectos: primeiro, Keap1 degrada IKK? através da ubiquitinação, inibindo assim a atividade do NF-? B [87]. Em segundo lugar, o processo inflamatório induz mediadores inflamatórios como COX2 derivado da ciclopentenona prostaglandina 15d-PGJ2, um eletrófilo forte que reage com Keap1 e ativa Nrf2, iniciando assim a transcrição do gene com inibição simultânea da atividade do NF-kB [58], [88] ( Fig. 3 A, B). Terceiro, o NF-? B pode se combinar com o coativador transcricional Nrf2 competitivo CBP [89], [90] (Fig. 3 C, D).

Assume-se que as vias de sinalização Nrf2 e NF-? B interagem para controlar a transcrição ou função de proteínas alvo a jusante. Na justificativa desta suposição, muitos exemplos mostram que a ativação e inibição direta ou indireta ocorrem entre os membros das vias Nrf2 e NF-? B (Fig. Em resposta ao LPS, o knockdown de Nrf2 aumenta significativamente a atividade transcricional de NF-? B e a transcrição do gene dependente de NF-? B, mostrando que Nrf2 impede a atividade de NF-? B [60], [91]. Além disso, a expressão aumentada de HO-2 dependente de Nrf1 a jusante inibe a atividade de NF-? B. Quando as células do câncer de próstata são brevemente expostas ao? -Tocoferil succinato, um derivado da vitamina E, a expressão de HO-1 é regulada positivamente. Os produtos finais de HO-1 inibem a translocação nuclear de NF-? B [92]. Estes estudos in vivo sugerem que o Nrf2 regula negativamente a via de sinalização do NF-kB. O LPS estimula a atividade de ligação ao DNA do NF-? B e o nível da subunidade p65 do NF-? B é significativamente maior em extratos nucleares dos pulmões de Nrf2? /? do que de camundongos WT, sugerindo um papel negativo de Nrf2 na ativação de NF-? B. Além disso, Nrf2? /? fibroblastos de embrião de camundongo tratados com LPS e TNF-? mostram uma ativação mais proeminente de NF-? B causada pela ativação de IKK e I? B-? degradação [60]. E a depuração do vírus sincicial respiratório é significativamente diminuída enquanto a atividade de ligação ao DNA do NF-? B é aumentada em Nrf2? /? ratos em comparação com ratos WT [93]. Nefrite lúpica induzida por pristane em Nrf2? /? camundongos co-tratados com sulforafano têm dano renal grave e alterações patológicas, bem como expressão elevada de iNOS e ativação de NF-? B em comparação com WT, sugerindo que Nrf2 melhora a nefrite lúpica ao inibir a via de sinalização de NF-? B e eliminar ROS [94 ] A atividade do NF-? B também ocorre quando as células são tratadas com um indutor Nrf2 juntamente com LPS e TNF- ?. Por exemplo, um derivado de chalcona sintético inibe a ativação de NF-? B induzida por TNF -? - tanto direta quanto indiretamente e parcialmente por meio da indução da expressão de HO-1 em células epiteliais HT-29 do intestino humano [62]. A supressão da translocação de NF-? B e da atividade de ligação ao DNA, bem como a supressão da expressão de iNOS em hepatócitos, são encontradas quando ratos F344 são tratados com 3H-1,2-ditiol-3-tiona (D3T) [95]. Após co-tratamento com sulforafano e LPS, a expressão induzida por LPS de iNOS, COX-2 e TNF-? em macrófagos crus 264.7 é regulado para baixo, sugerindo que o sulforafano tem atividade antiinflamatória por meio da inibição da ligação ao DNA de NF-? B [96]. Embora vários estudos experimentais tenham sido feitos para explicar a ligação entre as vias Nrf2 e NF-? B, resultados conflitantes permanecem. Regulamentos positivos e negativos foram relatados entre Nrf2 e NF-kB [97]. Normalmente, os eletrófilos quimiopreventivos 3H-1,2-ditiol-3-tiona, sulforafano e Triterpenóide CDDO-Me ativam o Nrf2 inibindo o NF-kB e seus genes regulados negativamente [98], [99], [100]. Em contraste, vários agentes ou condições como ROS, LPS, tensão de cisalhamento de fluxo, LDL oxidado e fumaça de cigarro mostraram aumentar a atividade de Nrf2 e NF-kB [97]. Além disso, estudos in vivo revelaram que a atividade de NF-kB está diminuída em fígados isolados de Nrf2? /? murganhos e a actividade de liga�o a NF-? B �mais baixa em Nrf2? /? do que em ratos Nrf2 + / + [101]. No entanto, as células endoteliais aórticas humanas tratadas com o vetor adenoviral Nrf2 inibem os genes a jusante do NF-? B sem afetar a atividade do NF-? B [8].

A ativação da via de sinalização Nrf2 desempenha um papel importante na expressão de enzimas e genes envolvidos na desintoxicação de oxidantes reativos, aumentando a capacidade antioxidante das células no corpo humano. Enquanto muitos estudos de pesquisa estão disponíveis hoje, os mecanismos regulatórios na ativação do Nrf2 não são totalmente compreendidos. Um possível papel da via de sinalização Nrf2 no tratamento da inflamação também foi encontrado. Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST

Papel do Nrf2 nas Doenças Inflamatórias

Estudos in vivo mostraram que o Nrf2 desempenha um papel importante em doenças inflamatórias que afetam diferentes sistemas; Estes incluem gastrite, colite, artrite, pneumonia, danos no fígado, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas e lesões cerebrais. Nestes estudos, Nrf2? /? os animais mostraram sintomas mais graves de inflamação e danos nos tecidos do que os animais WT. Portanto, acredita-se que a via de sinalização Nrf2 tenha um efeito protetor nas doenças inflamatórias. A instalação intra-traqueal de elastase pancreática porcina induz doença pulmonar obstrutiva crônica, particularmente enfisema. Os camundongos deficientes em Nrf2 são altamente suscetíveis ao enfisema, e a diminuição da expressão de HO-1, PrxI e do gene antiprotease SLPI ocorre em macrófagos alveolares. O Nrf2 é considerado um regulador chave no sistema de defesa mediado por macrófagos contra a lesão pulmonar [102]. Camundongos deficientes em Nrf2 com enfisema induzido pela exposição ao fumo do tabaco nos meses 6 mostram aumento da inflamação broncoalveolar, expressão aumentada de marcadores de estresse oxidativo nos alvéolos e aumento da apoptose de células septais alveolares, sugerindo que o Nrf2 atua contra o enfisema induzido pelo tabaco genes [102], [103]. Com disrupção Nrf2, a inflamação das vias aéreas mediada por alérgenos e asma usando complexo ovalbumina mostram aumento da inflamação das vias aéreas, hiper-reatividade das vias aéreas, hiperplasia de células caliciformes e altos níveis de Th2 no lavado broncoalveolar e esplenócitos, enquanto a via de sinalização mediada por Nrf2 limita a eosinofilia nas vias aéreas hipersecreção de muco e hiper-reatividade das vias aéreas, além de induzir muitos genes antioxidantes que impedem o desenvolvimento de asma [104]. A injeção de carragenina na cavidade pleural induz a pleurisia e o acúmulo de 15d-PGJ2 nas células inflamatórias Nrf2 está confinado aos macrófagos peritoneais de camundongos. Durante a fase inicial da inflamação, 15d-PGJ2 ativa Nrf2 e regula o processo inflamatório através da indução de HO-1 e PrxI. Um estudo também sugeriu que COX-2 tem um efeito anti-inflamatório na fase inicial pela produção de 15d-PGJ2 [105]. A administração oral de 1% dextran sulfato de sódio na semana 1 induz a colite associada a alterações histológicas que incluem encurtamento das criptas e infiltração de células inflamatórias no tecido do cólon. Para proteger a integridade intestinal da colite, o Nrf2 pode desempenhar um papel importante regulando as citocinas pró-inflamatórias e induzindo enzimas desintoxicantes de fase II [51]. Em um modelo de camundongo nocaute para Nrf2 de sepse pulmonar induzida por LPS, a atividade de NF-? B regula a influência de citocinas inflamatórias, como COX-2, IL-113, IL-6 e TNF? que são essenciais para iniciar e promover a inflamação [60]. Nrf2 reduz o dano inflamatório, regulando esses fatores inflamatórios. Nesses modelos de inflamação aguda, o aumento da regulação de enzimas antioxidantes, citocinas pró-inflamatórias e mediadores pela via de sinalização Nrf2 reduz a lesão inflamatória em animais WT. Curiosamente, isso também foi relatado em camundongos Nrf2-knockout em que os sintomas são acentuadamente exacerbados em comparação com camundongos WT.

Pesquisa sobre drogas antiinflamatórias dependentes de Nrf2

Em resumo, discutimos expericias mostrando que a via do sinal Nrf2 desempenha um papel regulador em muitas eas de inflamao, pelo que os agentes anti-inflamatios dependentes de Nrf2 s importantes para o tratamento de doens inflamatias.

As plantas têm sido fontes extraordinariamente ricas de compostos que ativam o fator de transcrição Nrf2, levando à regulação positiva de genes citoprotetores. Recentemente, vários estudos foram conduzidos para investigar os efeitos de diferentes agentes anti-inflamatórios, principalmente de origem vegetal. Por exemplo, a curcumina é o ingrediente ativo da cúrcuma e também é encontrada em pequenas quantidades no gengibre; isotiocianatos, especificamente fenilisotiocianatos são de brócolis, aipo e outros vegetais; e antocianinas são de bagas e uvas [124]. Estudos demonstraram que todos esses agentes não são apenas bons antioxidantes, mas também têm potentes efeitos anti-inflamatórios através da indução de Nrf2 [125], [126]. Portanto, o desenvolvimento de novos ativadores antiinflamatórios Nrf2 a partir de extrato vegetal tem atraído muito interesse em pesquisas médicas.

Nos últimos anos, muitos experimentos com animais foram realizados para confirmar as ações desses compostos. Artesunato é usado principalmente para malária grave, malária cerebral e doenças reumáticas autoimunes; também é eficaz em lesões pulmonares sépticas. O artesunato ativa a expressão de Nrf2 e HO-1, e o último reduz o influxo de citocinas pró-inflamatórias e leucócitos no tecido para prevenir a inflamação [127]. Acredita-se que a isovitexina, extraída da casca do arroz Oryza sativa, tenha propriedades antiinflamatórias e antioxidantes; ele desempenha um papel protetor contra a lesão pulmonar aguda induzida por LPS, ativando a via Nrf2 / HO-1 e inibindo MAPK e NF-? B [128]. Fimasartan, um bloqueador do receptor da angiotensina II recentemente popular que atua no sistema renina-angiotensina, reduz a pressão arterial; o uso de fimasartan para tratar camundongos com obstrução ureteral unilateral induzida cirurgicamente reduz o estresse oxidativo, inflamação e fibrose por meio da regulação positiva de Nrf2 e da via antioxidante e da inibição de RAS e MAPKs [129]. A sappanona é amplamente distribuída no sudeste da Ásia, onde é usada como medicamento anti-influenza, anti-alérgico e neuroprotetor; ativa o Nrf2 e inibe o NF-? B e, portanto, pode ser benéfico no tratamento de doenças relacionadas ao Nrf2- e / ou NF-? B [130]. Bixin extraído das sementes de Bixin orellana é usado para doenças infecciosas e inflamatórias no México e na América do Sul; diminui os mediadores inflamatórios, o vazamento capilar alveolar e o dano oxidativo de uma maneira dependente de Nrf2 para aliviar a lesão pulmonar induzida pela ventilação e restaurar a morfologia pulmonar normal [131]. Outros compostos de plantas, como galato de epigalocatequina, sulforafano, resveratrol, licopeno e extrato de chá verde têm efeitos terapêuticos em doenças inflamatórias por meio da via de sinalização Nrf2 [132], [133], [134]. Recentemente, outro fitoquímico, eriodictiol, que está presente em frutas cítricas, foi relatado por ter efeitos antiinflamatórios e antioxidantes na lesão renal induzida por cisplatina e lesão pulmonar aguda induzida por sepse ao regular Nrf2, inibir NF-? B e inibir a expressão de citocinas em macrófagos [135], [136]. No entanto, vários fitoquímicos mostram grande promessa para a prevenção e tratamento de várias doenças humanas, e alguns já entraram na fase de ensaios clínicos (Tabela 2).

Estes compostos vegetais ativam a via de sinalização Nrf2 principalmente na forma de materiais eletrofílicos que modificam os resíduos de cisteína do Keap1, levando à ligação nuclear livre de Nrf2 com o ARE, resultando na ativação da transcrição do gene correspondente.

Sulforafano e seus efeitos sobre câncer, mortalidade, envelhecimento, cérebro e comportamento, doenças cardíacas e muito mais

Os isotiocianatos são alguns dos compostos vegetais mais importantes que você pode obter em sua dieta. Neste vídeo eu faço o caso mais abrangente para eles que já foi feito. Curto período de atenção? Pule para o seu tópico favorito clicando em um dos pontos de tempo abaixo. Cronograma completo abaixo.

Seções principais:

• 00: 01: 14 - Câncer e mortalidade
• 00: 19: 04 - envelhecimento
• 00: 26: 30 - Cérebro e comportamento
• 00: 38: 06 - recapitulação final
• 00: 40: 27 - dose

Cronograma completo:

• 00: 00: 34 - Introdução do sulforafano, um dos principais focos do vídeo.
• 00: 01: 14 - Consumo de vegetais crucíferos e reduções na mortalidade por todas as causas.
• 00: 02: 12 - risco de câncer de próstata.
• 00: 02: 23 - risco de câncer de bexiga.
• 00: 02: 34 - Câncer de pulmão em risco de fumantes.
• 00: 02: 48 - risco de câncer de mama.
• 00: 03: 13 - Hipotético: e se você já tem câncer? (intervencionista)
• 00: 03: 35 - Mecanismo plausível que direciona os dados associativos de câncer e mortalidade.
• 00: 04: 38 - Sulforafano e câncer.
• 00: 05: 32 - Evidência animal mostrando forte efeito do extrato de brócolis no desenvolvimento do tumor de bexiga em ratos.
• 00: 06: 06 - Efeito da suplementação direta de sulforafano em pacientes com câncer de próstata.
• 00: 07: 09 - Bioacumulação de metabólitos de isotiocianato no tecido mamário atual.
• 00: 08: 32 - Inibição de células estaminais de cancro da mama.
• 00: 08: 53 - Lição de História: os brassicas foram estabelecidos como tendo propriedades de saúde mesmo na Roma antiga.
• 00: 09: 16 - A capacidade do Sulforaphane de aumentar a excreção de carcinógeno (benzeno, acroleína).
• 00: 09: 51 - NRF2 como um interruptor genético através de elementos de resposta antioxidante.
• 00: 10: 10 - Como a ativação de NRF2 aumenta a excreção de carcinógenos via conjugados de glutationa-S.
• 00: 10: 34 - As couves-de-bruxelas aumentam a glutationa-S-transferase e reduzem os danos no DNA.
• 00: 11: 20 - Bebida de brócolis aumenta a excreção de benzeno em 61%.
• 00: 13: 31 - O homogenato de brócolis aumenta as enzimas antioxidantes nas vias aéreas superiores.
• 00: 15: 45 - Consumo de vegetais crucíferos e mortalidade por doenças cardíacas.
• 00: 16: 55 - Brócolis em pó melhora os lipídios no sangue e o risco geral de doenças cardíacas em diabéticos tipo 2.
• 00: 19: 04 - Início da seção de envelhecimento.
• 00: 19: 21 - dieta enriquecida com sulforafano aumenta a vida útil de besouros de 15 a 30% (em certas condições).
• 00: 20: 34 - Importância da baixa inflamação para a longevidade.
• 00: 22: 05 - Os vegetais crucíferos e o pó de brócolis parecem reduzir uma grande variedade de marcadores inflamatórios em humanos.
• 00: 23: 40 - Recapitulação de vídeo intermediário: câncer, seções de envelhecimento
• 00: 24: 14 - Estudos com ratos sugerem que o sulforafano pode melhorar a função imunológica adaptativa na velhice.
• 00: 25: 18 - Sulforaphane melhorou o crescimento do cabelo em um modelo de rato de calvície. Imagem no 00: 26: 10.
• 00: 26: 30 - Início da seção do cérebro e comportamento.
• 00: 27: 18 - Efeito do extrato de brócolis no autismo.
• 00: 27: 48 - Efeito da glucorafanina na esquizofrenia.
• 00: 28: 17 - Início da discussão sobre depressão (mecanismo plausível e estudos).
• 00: 31: Estudo 21 - Mouse usando 10 diferentes modelos de depressão induzida por estresse mostram sulforafano igualmente eficaz como fluoxetina (prozac).
• 00: 32: 00 - Estudo mostra a ingestão direta de glucorafanina em camundongos é igualmente eficaz na prevenção da depressão do modelo de estresse de derrota social.
• 00: 33: 01 - Início da seção de neurodegeneração.
• 00: 33: 30 - Sulforafano e doença de Alzheimer.
• 00: 33: 44 - Sulforaphane e doença de Parkinson.
• 00: 33: 51 - Sulforaphane e doença de Hungtington.
• 00: 34: 13 - Sulforafano aumenta as proteínas de choque térmico.
• 00: 34: 43 - Início da seção de traumatismo cranioencefálico.
• 00: 35: 01 - Sulforafano injetado imediatamente após o TBI melhora a memória (estudo do mouse).
• 00: 35: 55 - Sulforafano e plasticidade neuronal.
• 00: 36: 32 - Sulforaphane melhora o aprendizado em modelos de diabetes tipo II em camundongos.
• 00: 37: 19 - Sulforafano e distrofia muscular de duchenne.
• 00: 37: 44 - Inibição da miostatina em células satélites musculares (in vitro).
• 00: 38: 06 - Recapitulação de vídeo tardio: mortalidade e câncer, danos no DNA, estresse oxidativo e inflamação, excreção de benzeno, doença cardiovascular, diabetes tipo II, efeitos no cérebro (depressão, autismo, esquizofrenia, neurodegeneração), via NRF2.
• 00: 40: 27 - Pensamentos em descobrir uma dose de brotos de brócolis ou sulforafano.
• 00: 41: 01 - Anedotas sobre brotar em casa.
• 00: 43: 14 - Nas temperaturas de cozimento e atividade de sulforafano.
• 00: 43: 45 - Conversão da bactéria intestinal do sulforafano da glucorafanina.
• 00: 44: 24 - Os suplementos funcionam melhor quando combinados com a mirosinase ativa de vegetais.
• 00: 44: 56 - Técnicas de cozinha e vegetais crucíferos.
• 00: 46: 06 - Isotiocianatos como sendo goitrogénios.

Conclusões

Atualmente, muitas pesquisas têm se concentrado no papel da via de sinalização Nrf2 / Keap1 / ARE na inflamação. Entre as enzimas reguladas positivamente por Nrf2, HO-1 é uma das enzimas de resposta ao estresse representativas. HO-1 tem propriedades antiinflamatórias e antioxidantes proeminentes. Em geral, a via de sinalização Nrf2 também regula negativamente citocinas, fatores de liberação de quimiocinas, MMPs e outros mediadores inflamatórios COX-2 e produção de iNOS, que afetam direta ou indiretamente as vias NF-kB e MAPK relevantes e outras redes que controlam a inflamação. É sugerido que as vias de sinalização de Nrf2 e NF-? B interagem para regular a transcrição ou função de proteínas alvo a jusante. A supressão ou inativação da atividade transcricional mediada pelo NF-? B através do Nrf2 ocorre muito provavelmente na fase inicial da inflamação, uma vez que o NF-? B regula a síntese de novo de uma série de mediadores pró-inflamatórios. No entanto, ainda existem algumas limitações na pesquisa, como se há conexões entre Nrf2 e outras vias de sinalização, como JAK / STAT, a importância dos ativadores Nrf2 atuais derivados de fontes naturais de plantas na inflamação e como melhorar a atividade biológica e aumentar o direcionamento desses compostos. Estes requerem validação experimental adicional.

Além disso, a via de sinalização Nrf2 pode regular> 600 genes [163], dos quais> 200 codificam proteínas citoprotetoras [164] que também estão associadas a inflamação, câncer, doenças neurodegenerativas e outras doenças importantes [165]. Evidências crescentes sugerindo que a via de sinalização do Nrf2 está desregulada em muitos cânceres, resultando em uma bateria de genes dependentes de Nrf2 de expressão aberrante. Além disso, a inflamação desempenha um papel importante nas doenças relacionadas ao estresse oxidativo, especialmente no câncer. A aplicação de vários ativadores Nrf2 para neutralizar a inflamação pode resultar na expressão aberrante de genes Nrf2 a jusante que induz a oncogênese e resistência à quimioterapia e / ou radioterapia. Portanto, ativadores altamente específicos de Nrf2 podem ser desenvolvidos para minimizar seus efeitos pleiotrópicos. Vários ativadores de Nrf2 mostraram uma melhora significativa das funções antiinflamatórias em doenças relacionadas ao estresse oxidativo. O melhor exemplo de ativador Nrf2 aprovado pelo FDA e amplamente utilizado para o tratamento de doenças inflamatórias, como esclerose múltipla (EM), é o fumarato de dimetila. Tecfidera (nome registrado de fumarato de dimetila pela Biogen) usado efetivamente para tratar formas recorrentes de esclerose múltipla em um grande número de pacientes [152]. No entanto, a eficácia do uso de ativadores Nrf2 para tratar doenças inflamatórias requer validação adicional para evitar os efeitos deletérios do Nrf2. Portanto, o desenvolvimento de terapias para a atividade antiinflamatória mediada por Nrf2 pode ter impacto clínico significativo. Os estudos em andamento da via de sinalização do Nrf2 em todo o mundo são dedicados ao desenvolvimento de agentes terapêuticos altamente direcionados para controlar os sintomas da inflamação e prevenir e tratar o câncer, bem como doenças neurodegenerativas e outras doenças importantes.

Agradecimentos

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

Em conclusão, o Nrf2 detecta os níveis de estresse oxidativo no corpo humano e, finalmente, ajuda a promover a regulação de enzimas e genes antioxidantes e desintoxicantes. Porque a inflamação crônica causada pelo aumento dos níveis de estresse oxidativo tem sido associada a doenças neurodegenerativas, Nrf2 pode desempenhar um papel essencial no tratamento de questões de saúde como a doença de Alzheimer, entre outras. O escopo de nossas informações é limitado a questões de quiropraxia e saúde da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entre em contato conosco em 915-850-0900 .

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

Referenciado de: Sciencedirect.com

Discussão Adicional do Tópico: Aliviar a Dor no Joelho sem Cirurgia

A dor no joelho é um sintoma bem conhecido que pode ocorrer devido a uma variedade de lesões e / ou condições no joelho, incluindo lesões esportivas. O joelho é uma das articulações mais complexas do corpo humano, pois é formado pela intersecção de quatro ossos, quatro ligamentos, vários tendões, dois meniscos e cartilagem. De acordo com a Academia Americana de Médicos de Família, as causas mais comuns de dor no joelho incluem subluxação patelar, tendinite patelar ou joelho de saltador e doença de Osgood-Schlatter. Embora a dor no joelho seja mais provável de ocorrer em pessoas com mais de 60 anos, a dor no joelho também pode ocorrer em crianças e adolescentes. Dor no joelho pode ser tratada em casa seguindo os métodos RICE; no entanto, lesões graves no joelho podem exigir atenção médica imediata, incluindo cuidados quiropráticos.

EXTRA EXTRA | TÓPICO IMPORTANTE: Recomendado Chiropractor El Paso, TX

***