Saúde respiratória e nutrição

Resumo de Saúde Respiratória: Dieta e nutrição podem ser importantes fatores de risco modificáveis ​​para o desenvolvimento,
progressão e manejo das doenças pulmonares obstrutivas, como asma e crônica
doença pulmonar obstrutiva (DPOC). Esta revisão examina a relação entre
padrões alimentares, ingestão de nutrientes e status de peso em doenças pulmonares obstrutivas, em diferentes
fases da vida, desde as influências in utero, passando pela infância até a idade adulta. In vitro e
estudos em animais sugerem papéis importantes para vários nutrientes, alguns dos quais
Estudos epidemiológicos. No entanto, poucos ensaios de intervenção humana bem desenhados estão disponíveis
avaliar definitivamente a eficácia de diferentes abordagens para o manejo nutricional de
doenças respiratórias. Evidência para o impacto de maior ingestão de frutas e vegetais é
entre os mais fortes, ainda outros nutrientes dietéticos e padrões alimentares exigem evidências de
estudos clínicos humanos antes de conclusões podem ser feitas sobre a sua eficácia.

Palavras-chave: doença respiratória; asma; DPOC; padrões alimentares; antioxidantes; vitamina C;
vitamina E; flavonóides; vitamina D; obesidade; adipocinas; desnutrição

1. Introdução: Saúde Respiratória

Dieta e nutrição estão cada vez mais sendo reconhecidos como contribuintes modificáveis ​​para o desenvolvimento e progressão de doenças crônicas. Evidências consideráveis ​​surgiram indicando a importância da ingestão alimentar em doenças pulmonares obstrutivas, como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), tanto no início da vida quanto no desenvolvimento da doença [1,2] e no manejo da progressão da doença [3,4]. Essas doenças respiratórias são caracterizadas por inflamação das vias aéreas e sistêmica, obstrução ao fluxo de ar, déficits na função pulmonar e morbidade e mortalidade significativas, além de representarem encargos econômicos onerosos [5,6]. O manejo farmacológico continua sendo a base para o tratamento de doenças respiratórias e, embora as opções de tratamento estejam avançando, a modificação da ingestão alimentar pode ser um importante adjuvante para o manejo da doença e uma consideração importante para a prevenção de doenças. Os padrões alimentares, bem como a ingestão de nutrientes individuais, foram avaliados em estudos observacionais e experimentais ao longo dos estágios da vida e da doença para elucidar seu papel nas doenças respiratórias. Esta revisão concentra-se em evidências sobre o papel dos padrões alimentares, nutrientes individuais, status de peso e adipocinas na asma e na DPOC.

2. Ingestão Alimentar e Doenças Respiratórias

2.1. Padrões alimentares: Saúde respiratória

Vários padrões alimentares têm sido associados ao risco de doenças respiratórias [7]. Foi descoberto que a dieta mediterrânea tem efeitos protetores para doenças respiratórias alérgicas em estudos epidemiológicos [8]. Esse padrão alimentar consiste em uma alta ingestão de alimentos vegetais minimamente processados, a saber; frutas, vegetais, pães, cereais, feijão, nozes e sementes, ingestão baixa a moderada de laticínios, peixes, aves e vinho e baixa ingestão de carne vermelha. A alta ingestão de azeite de oliva resulta em uma composição dietética pobre em gordura saturada, embora ainda moderada em gordura total. Em crianças, vários estudos mostraram que a adesão à dieta mediterrânea está inversamente associada à atopia e tem um efeito protetor na atopia, sibilância e sintomas de asma [9 11]. A dieta mediterrânea também pode ser importante para a dieta materna, pois um estudo na Espanha descobriu que um alto escore da dieta mediterrânea durante a gravidez foi protetor para sibilo persistente e chiado atópico em crianças aos 6.5 anos de idade [12]. Embora um estudo transversal no Japão tenha relatado uma forte associação entre a adesão à dieta mediterrânea e o controle da asma [13], há menos evidências disponíveis para apoiar esse padrão alimentar em adultos. O padrão alimentar “ocidental”, prevalente em países desenvolvidos, é caracterizado pelo alto consumo de grãos refinados, carnes curadas e vermelhas, sobremesas e doces, batatas fritas e laticínios com alto teor de gordura [2,14]. Este padrão de ingestão tem sido associado ao aumento do risco de asma em crianças [15,16]. Além disso, em crianças, o aumento da ingestão de fast food, como hambúrgueres e comportamentos alimentares relacionados, por exemplo, comer lanches salgados e consumo frequente de take away, estão correlacionados com a presença de asma, sibilância e hiperresponsividade das vias aéreas (AHR) [17,18]. Em adultos, foi demonstrado que uma dieta ocidental está positivamente associada ao aumento da frequência de exacerbação da asma [19], mas não relacionada ao risco de asma. Além disso, foi demonstrado que um desafio agudo com uma refeição de fast food com alto teor de gordura piora a inflamação das vias aéreas [20]. Embora esse padrão alimentar pareça ser deletério em crianças e adultos com asma, estudos que examinam o efeito desse padrão alimentar nas dietas maternas não encontraram relação com o consumo de uma dieta de estilo "ocidental" na gravidez e risco de asma na prole [21 ] Estudos transversais também descobriram que a dieta “ocidental” está associada a um risco aumentado de DPOC [2]. Em resumo, a dieta mediterrânea parece ser protetora em crianças, embora haja menos evidências de benefícios na dieta materna e em adultos. Há evidências que sugerem que um padrão alimentar de estilo “ocidental” aumenta o risco de asma em crianças, tem resultados piores em adultos com asma e está relacionado ao risco de DPOC.

2.2. Frutas e vegetais: Saúde respiratória

A ingestão de frutas e hortaliças tem sido investigada quanto a potenciais benefícios associados a problemas respiratórios, devido ao seu perfil nutricional composto por antioxidantes, vitaminas, minerais, fibras e fitoquímicos. Os mecanismos pelos quais os nutrientes das frutas e vegetais exercem efeitos benéficos nas condições respiratórias são discutidos nas seções a seguir. Evidências epidemiológicas revisadas por Saadeh et al. [7] mostraram que o consumo de frutas estava associado a uma baixa prevalência de sibilância e que o consumo de vegetais verdes cozidos estava associado a uma baixa prevalência de sibilância e asma em escolares de 8 ± 12 anos. Além disso, a baixa ingestão de vegetais em crianças foi relacionada à asma atual [7]. Em adultos, Grieger et al. [22] discute a natureza heterogênea dos dados que descrevem o consumo de frutas e vegetais e a função pulmonar, com um estudo mostrando nenhum efeito sobre a função pulmonar de maior ingestão de frutas e vegetais ao longo de 10 anos [23], ainda em outro estudo, aumento do consumo de frutas ao longo de 2 anos foi associado ao aumento do VEF1 [23], enquanto outro estudo mostrou que uma grande diminuição na ingestão de frutas ao longo de 7 anos foi associada à diminuição do VEF1 [24]. Recentemente, conduzimos uma intervenção em adultos com asma e descobrimos que indivíduos que consumiram uma dieta rica em frutas e vegetais por 3 meses, tiveram um risco reduzido de exacerbação da asma, em comparação com indivíduos que consumiram uma dieta pobre em frutas e vegetais [25]. Uma recente meta-análise de adultos e crianças, que analisou 12 coortes, 4 estudos de caso-controle de base populacional e 26 estudos transversais fornece novas evidências importantes que mostram que uma alta ingestão de frutas e vegetais reduz o risco de chiado na infância, e que a ingestão de frutas e vegetais está negativamente associada ao risco de asma em adultos e crianças [26]. Enquanto alguns estudos sobre a dieta materna não encontraram relação com a ingestão de frutas e vegetais e asma em crianças [27], outros estudos descobriram que o aumento da ingestão de frutas e vegetais estava relacionado a uma diminuição do risco de asma em crianças [21,28]. O aumento da ingestão de frutas e vegetais pode ser protetor contra o desenvolvimento da DPOC, com o consumo de uma dieta prudente , incluindo o aumento de frutas e vegetais, sendo protetor contra o declínio da função pulmonar [3]. Dois ensaios clínicos randomizados (RCTs) manipulando a ingestão de frutas e vegetais foram conduzidos na DPOC. Um estudo de 12 semanas não mostrou efeito de uma ingestão elevada de frutas e vegetais no VEF1, inflamação sistêmica ou estresse oxidativo das vias aéreas [29]. No entanto, um estudo de 3 anos em 120 pacientes com DPOC revelou uma melhora na função pulmonar no grupo de frutas e vegetais ricos em comparação com o grupo de controle [30], sugerindo que uma intervenção de longo prazo é necessária para fornecer um efeito terapêutico. Há evidências consideráveis ​​que sugerem que uma alta ingestão de frutas e vegetais é favorável para todos os estágios da asma e estão surgindo evidências que sugerem o mesmo na DPOC.

2.3. Ácidos graxos ômega-3 e peixes: Saúde respiratória

Os ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 (PUFA) de fontes marinhas e suplementos demonstraram ser antiinflamatórios por meio de vários mecanismos celulares, incluindo sua incorporação nas membranas celulares e a síntese alterada de eicosanóides resultante [31]. Estudos experimentais demonstraram que os PUFAs ômega-3 de cadeia longa diminuem a produção de células inflamatórias de prostaglandina (PG) E2 pró-inflamatória, leucotrieno (LT) B4 [32] e atividade do fator nuclear kappaB (NF-? B), a fator de transcrição inflamatório potente [33]. Os PUFAs ômega-3 de cadeia longa também regulam negativamente a produção de citocinas de células pró-inflamatórias (interleucina-1? (IL-1?), Fator de necrose tumoral-? (TNF-?)) Por monócitos e macrófagos, diminuem a expressão de adesão celular moléculas em monócitos e células endoteliais e reduzem produção de ROS em neutrófilos [34]. Saddeh et al. [7] relataram que as evidências que descrevem a relação entre os PUFAs ômega-3 ou o consumo de peixes e as condições respiratórias na infância são contraditórias. Alguns estudos observacionais mostram que a ingestão de peixes oleosos está negativamente associada com AHR e asma [35,36]. No entanto, evidências do Japão sugerem que a frequência do consumo de peixe está positivamente relacionada ao risco de asma [37] e na Arábia Saudita a ingestão de peixe não estava relacionada à presença de asma ou sibilância [18]. Da mesma forma, em adultos, os dados são heterogêneos, com PUFAs ômega-3 ou peixes sendo associados com função pulmonar melhorada [38] e diminuição do risco de asma [39], AHR [35] e respiração ofegante [36] em alguns, mas não em todos os estudos [40]. A ingestão alimentar materna de peixes oleosos foi considerada protetora da asma em crianças de 5 anos de idade, se nascidas de mães com asma [41] e uma revisão sistemática recente de estudos de suplementação de ácido graxo ômega-3 em mulheres durante a gravidez descobriu que o risco de o desenvolvimento de asma em crianças foi reduzido [42]. Os dados que examinam os possíveis benefícios da suplementação dietética de ácidos graxos ômega-3 na asma são heterogêneos e, conforme resumido por uma revisão da Cochrane de 2002 [43], até o momento não há evidências suficientes para recomendar a suplementação de PUFA ômega-3 na asma. Os PUFA ômega-3 podem ter efeitos positivos na DPOC, já que níveis mais elevados de DHA no soro diminuem o risco de desenvolver DPOC [44]. Estudos experimentais em humanos com DPOC, incluindo suplementação com ômega-3, encontraram níveis mais baixos de TNF-? [45] e melhores resultados de reabilitação [46], embora nenhuma melhora tenha sido observada no VEF1. Vários estudos usando a suplementação de PUFA ômega-3 na DPOC estão em andamento e fornecerão novas informações importantes para informar o campo [47 49]. O consumo de peixes oleosos ou a suplementação com PUFAs ômega-3 podem ter efeitos positivos na asma e na DPOC, embora ainda não estejam disponíveis fortes evidências para apoiar os dados experimentais e epidemiológicos.

3. Nutrientes e Doenças Respiratórias

3.1. Antioxidantes e estresse oxidativo

Os antioxidantes dietéticos são um fator dietético importante na proteção contra os efeitos prejudiciais do estresse oxidativo nas vias aéreas, uma característica das doenças respiratórias [50]. O estresse oxidativo, causado por espécies reativas de oxigênio (ROS), é gerado nos pulmões devido a várias exposições, como poluição do ar, irritantes transportados pelo ar e respostas típicas de células inflamatórias das vias aéreas [51]. Além disso, níveis aumentados de ROS geram mais inflamação nas vias aéreas por meio da ativação de NF-? B e da expressão gênica de mediadores pró-inflamatórios [52]. Os antioxidantes, incluindo vitamina C, vitamina E, flavonóides e carotenóides estão abundantemente presentes em frutas e vegetais, bem como nozes, óleos vegetais, cacau, vinho tinto e chá verde. Os antioxidantes dietéticos podem ter efeitos benéficos na saúde respiratória, desde influências da dieta materna no feto e ingestão em crianças até adultos e mulheres grávidas com asma e adultos com DPOC. O? -tocoferol é uma forma de vitamina E, que ajuda a manter a integridade dos ácidos graxos da membrana, inibindo a peroxidação lipídica [22]. Os carotenóides são pigmentos vegetais e incluem; ? - e? -caroteno, licopeno, luteína e? -criptoxantina. Este grupo de antioxidantes solúveis em gordura demonstrou beneficiar a saúde respiratória devido à sua capacidade de eliminar ROS e reduzir o estresse oxidativo [22]. O antioxidante licopeno, presente predominantemente em tomates, pode ser benéfico em condições respiratórias, de fato a ingestão de licopeno foi positivamente correlacionada com FEV1 na asma e na DPOC [53] e um estudo de intervenção na asma mostrou que a suplementação de licopeno pode suprimir a inflamação neutrofílica das vias aéreas [ 54]. Os antioxidantes também podem ser importantes na asma durante a gravidez, pois enquanto o estresse oxidativo geralmente aumenta durante a gravidez normal, em mulheres com asma, o estresse oxidativo aumenta [55]. Durante a gravidez, há um aumento compensatório nos antioxidantes circulantes e placentários na asma versus mulheres sem asma, para proteger o feto contra os efeitos prejudiciais do estresse oxidativo [55,56]. Melhorar a ingestão de antioxidantes em mulheres grávidas com asma pode ser benéfico, uma vez que resultados de crescimento fetal pobres estão associados a baixos níveis de antioxidantes circulantes e antioxidantes dietéticos são o primeiro mecanismo de defesa contra ROS [22]. A ingestão materna de vitamina E, vitamina D, leite, queijo e cálcio durante a gravidez está negativamente associada, enquanto a vitamina C está positivamente associada, com sibilância na primeira infância [57,58]. Os antioxidantes, incluindo o licopeno, parecem ter influências positivas nas condições respiratórias. Mais detalhes são fornecidos abaixo nas evidências de vitamina C, vitamina E e flavonóides e seu papel na dieta materna, dietas de crianças e adultos com asma e adultos com DPOC.

3.2. Vitamina C: Saúde respiratória

A vitamina C foi investigada com entusiasmo por seus benefícios na asma e suas ligações com a prevenção da asma. Dados in vitro de linhas de células endoteliais mostraram que a vitamina C pode inibir a ativação de NF-? B por IL-1, TNF-? e bloquear a produção de IL-8 por meio de mecanismos não dependentes da atividade antioxidante da vitamina C [59]. Os efeitos antiinflamatórios e antiasmáticos da suplementação de vitamina C in vivo foram demonstrados por meio de modelos de asma alérgicos em camundongos. Jeong et al. [60] relataram diminuição da AHR para metacolina e infiltração de células inflamatórias dos espaços perivascular e peribronquiolar quando a vitamina C foi suplementada durante o desafio com alérgeno. Enquanto Chang et al. [61] descobriram que a suplementação de vitamina C em altas doses em camundongos desafiados com alérgenos diminuiu os eosinófilos em BALF e aumentou a proporção da produção de citocinas Th1 / Th2, mudando o padrão inflamatório para Th1 dominante. Estudos observacionais em crianças mostraram que o consumo de frutas, uma fonte rica em vitamina C, estava relacionado à redução da sibilância [62] e a ingestão de vitamina C estava negativamente associada à sibilância [63], enquanto outro estudo não relatou nenhuma relação entre a ingestão de vitamina C e a função pulmonar [64]. Grieger et al. [22] também relataram evidências conflitantes sobre os efeitos da ingestão de vitamina C em adultos, com estudos epidemiológicos mostrando uma associação positiva entre a ingestão de vitamina C e a função pulmonar em alguns [65], mas não em todos os estudos [23,66]. Apesar dos dados observacionais ligando a vitamina C à saúde pulmonar, a suplementação com vitamina C não mostrou reduzir o risco de asma [66], que pode estar relacionado à interdependência de nutrientes encontrados nos alimentos, resultando em falta de eficácia ao suplementar com isolados nutrientes. Evidências de estudos experimentais e observacionais sugerem que a vitamina C pode ser importante na patogênese e tratamento da DPOC. Koike et al. [67] relataram que em camundongos nocauteados incapazes de sintetizar a vitamina C, a suplementação de vitamina C foi capaz de prevenir o enfisema induzido pela fumaça e também restaurar o tecido pulmonar danificado e diminuir o estresse oxidativo causado pelo enfisema induzido pela fumaça. Um estudo de caso-controle em Taiwan relatou que indivíduos com DPOC tinham menor ingestão alimentar e níveis séricos de vitamina C mais baixos do que controles saudáveis ​​[68]. De fato, um estudo epidemiológico no Reino Unido com mais de 7000 adultos com idade entre 45 e 74 anos descobriu que o aumento da concentração de vitamina C no plasma estava associado a uma diminuição do risco de doença obstrutiva das vias aéreas, o que sugere um efeito protetor [69]. Assim, em resumo, embora os dados observacionais tenham sugerido que a vitamina C é importante para a saúde pulmonar, faltam estudos de intervenção que mostram eficácia e parece que a suplementação com alimentos integrais ricos em vitamina C, como
como frutas e legumes podem ser mais eficazes.

3.3. Vitamina E: Saúde respiratória

A família da vitamina E compreende 4 tocoferóis e 4 tocotrienóis, sendo os mais abundantes na dieta ou nos tecidos? -Tocoferol e? -Tocoferol [70]. A vitamina E funciona em sinergia com a vitamina C, pois após a neutralização das ERO, as isoformas da vitamina E oxidada podem ser processadas de volta à sua forma reduzida pela vitamina C [71]. Abdala-Valencia et al. [72] discutem as evidências para os papéis de? -Tocoferol e? -Tocoferol na inflamação pulmonar alérgica em estudos mecanísticos em animais e ensaios clínicos. A suplementação de camundongos com? -Tocoferol reduziu a inflamação alérgica das vias aéreas e o AHR [73], enquanto o? -Tocoferol foi pró-inflamatório e aumentou o AHR, negando os efeitos positivos do?-Tocoferol [74]. Outros estudos em animais relatam que o? -Tocoferol pode auxiliar na resolução da inflamação causada pela exposição ao ozônio e inflamação neutrofílica induzida pela endotoxina, devido à sua capacidade de oxidar espécies reativas de nitrogênio [75,76]. Um estudo em humanos mostrou que ambos? e? -tocoferol pode ser eficaz na redução da inflamação neutrofílica induzida por LPS [77]. Os resultados conflitantes desses estudos de suplementação são provavelmente influenciados pelos níveis basais de vitamina E nos tecidos [72], com a suplementação de? -Tocoferol levando à melhora da função pulmonar e respiração ofegante na Europa, onde os níveis de? -Tocoferol são baixos [78-80] , mas não nos EUA, onde a ingestão de? -tocoferol é alta devido ao consumo de óleo de soja [81 83]. Como resultado, a meta-análise dos efeitos da vitamina E nos resultados da asma é ambígua; é provável que a suplementação com concentrações fisiológicas de? -tocoferol no contexto de uma dieta de base pobre em? -tocoferol possa ser mais benéfica na asma e mais pesquisas para testar essa hipótese são necessárias. Na DPOC, os níveis séricos de vitamina E mostraram estar diminuídos durante a exacerbação, o que sugere que o aumento da ingestão pode ser útil para melhorar as concentrações de vitamina E [84]. A vitamina E tem mostrado reduzir os biomarcadores do estresse oxidativo em adultos com DPOC em um RCT [85], mas não em outro [86]. No Womens Health Study (n = 38,597), o risco de desenvolver doença pulmonar crônica ao longo de um período de suplementação de 10 anos foi reduzido em 10% em mulheres que usam suplementos de vitamina E (600 UI em dias alternados) [87]. A ingestão dietética de vitamina E abaixo da ingestão dietética recomendada foi relatada em mulheres grávidas com história familiar de doença alérgica [88] e trabalhos recentes em modelos animais destacaram que o? -Tocoferol pode ser importante para mães alérgicas durante a gravidez. Camundongos fêmeas alérgicos foram suplementados com? -Tocoferol antes do acasalamento e após o desafio com alérgeno a prole mostrou resposta reduzida ao desafio com alérgeno com diminuição de eosinófilos em BALF [89]. Os descendentes também apresentaram redução no desenvolvimento de células dendríticas pulmonares, necessárias para a produção de respostas alérgicas. Evidências de estudos observacionais também sugerem que a redução da ingestão dietética materna de vitamina E está relacionada a um risco aumentado de asma e respiração ofegante na infância [90-92] e aumento das respostas proliferativas in vitro em células mononucleares do cordão umbilical (CBMC) [93]. Um estudo mecanicista de Wassall et al. [94] examinaram o efeito de? -Tocoferol e vitamina C em CBMC e células mononucleares do sangue periférico materno (PBMC). O? -tocoferol foi principalmente antiinflamatório, embora tenha aumentado a proliferação e o TGF-? foram vistos com alguns alérgenos. Porém, a adição de vitamina C ao sistema teve ação inflamatória, com aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias, associada à redução da produção de IL-10 e TGF- ?. Este estudo de Wassall et al. [94] demonstra que a suplementação com esses antioxidantes modula as respostas imunológicas na gravidez, no entanto, vários dos resultados são inesperados, destacando a natureza complexa das relações entre os nutrientes dietéticos e as doenças. Na asma, os dados experimentais para a vitamina E são convincentes, mas os benefícios da suplementação não são bem descritos.

3.4. Flavonóides: Saúde respiratória

Os flavonóides são antioxidantes potentes e têm ações antiinflamatórias e antialérgicas devido, em parte, à sua capacidade de neutralizar ROS [95]. Existem 6 classes de flavonóides, incluindo flavonas, flavonóis, flavanonas, isoflavonas e flavonóides [96], que são amplamente distribuídos por toda a dieta e encontrados em frutas, vegetais, nozes, sementes, caules, flores, raízes, cascas, chocolate amargo, chá , vinho e café [96]. Tanaka et al. [95] apresentam as evidências dos benefícios dos flavonóides dietéticos no desenvolvimento e progressão da asma. Além de reduzir o estresse oxidativo, experimentos in vitro descobriram que muitos flavonóides individuais têm efeitos inibitórios nas respostas imunes mediadas por IgE, como secreção de histamina pelos mastócitos, mudança na produção de citocinas de Th-2 para Th-1 e diminuição de NF-? Ativação de B e inibição de TNF-? [97 100]. Estudos experimentais de flavonóides em modelos animais de asma alérgica mostraram redução da inflamação das vias aéreas e do sangue periférico, redução da broncoconstrição e AHR e redução dos eosinófilos no BALF, sangue e tecido pulmonar [101–104]. Em humanos, a evidência de um estudo de caso-controle em adultos mostrou que o consumo de maçã e vinho tinto, ricas fontes de flavonóides, estava associado à redução da prevalência e gravidade da asma [66]. No entanto, um estudo de acompanhamento investigando a ingestão de 3 subclasses de flavonóides não encontrou nenhuma associação com a prevalência ou gravidade da asma [105]. Há um número limitado de estudos experimentais usando suplementos de flavonóides em humanos com asma. Três RCTs em adultos com asma usando um produto chamado picnogenol, que contém uma mistura de bioflavonóides, relataram benefícios, incluindo aumento da função pulmonar, diminuição dos sintomas e redução da necessidade de inaladores de resgate [106]. Existem poucas evidências sobre os efeitos dos flavonóides na dieta materna e resultados respiratórios em crianças. Um estudo que encontrou uma associação positiva da ingestão materna de maçã e asma em crianças aos 5 anos, sugere que o conteúdo de flavonóides das maçãs pode ser responsável pela relação benéfica [107]. As evidências dos efeitos dos flavonóides nas condições respiratórias são emergentes e promissoras. Embora como a vitamina C, pode ser difícil separar os efeitos dos flavonóides de outros nutrientes em alimentos ricos em flavonóides. A suplementação de flavonóides individuais em estudos com animais experimentais forneceu evidências que sugerem que os ensaios de intervenção em humanos podem ser justificados.

3.5. Vitamina D: Saúde respiratória

Estudos epidemiológicos mostram associações promissoras entre a vitamina D e a saúde pulmonar; no entanto, os mecanismos responsáveis ​​por esses efeitos são pouco compreendidos. A vitamina D pode ser obtida a partir de fontes alimentares ou suplementação; no entanto, a exposição solar é o principal contribuinte para os níveis de vitamina D [108]. Embora a vitamina D tenha efeitos benéficos independentes da exposição à radiação ultravioleta [109], pode ser difícil separar este potencial fator de confusão dos efeitos diretos da vitamina D na saúde pulmonar [110]. A revisão por Foong e Zosky [111] apresenta as evidências atuais para o papel da deficiência de vitamina D no início da doença, progressão e exacerbação em infecções respiratórias, asma e DPOC. As infecções respiratórias contribuem para a progressão e exacerbação da doença tanto na DPOC como na asma. A vitamina D parece ter um papel protetor contra a suscetibilidade e severidade dessas infecções [111], pois a vitamina D ativa (1,25 (OH) 2D) modifica a produção de catelicidinas antimicrobianas e defensinas que matam bactérias e induzem a reparação de feridas [112]. A vitamina D ativada também diminui a expressão de receptores de rinovírus em culturas de células endoteliais e PBMC s [113]. Estudos in vitro também apóiam a ligação entre a vitamina D e o remodelamento das vias aéreas, já que a vitamina D ativa inibe a proliferação de células do músculo liso das vias aéreas (ASM) [114] e a deficiência prejudica o desenvolvimento pulmonar normal [115]. Além disso, modelos animais sugerem que a vitamina D pode inibir a produção de citocinas Th1 e Th2 [116]. Evidências epidemiológicas relacionam baixos níveis de vitamina D com sibilos e infecções respiratórias, embora a evidência da ligação com o início da asma seja fraca e inconsistente [111]. Em crianças, a baixa vitamina D circulante estava relacionada à menor função pulmonar, aumento do uso de corticosteroides e freqüência de exacerbação [117]. Também em crianças com asma resistente a esteróides, a baixa vitamina D foi relacionada ao aumento da espessura do ASM [117]. Outros estudos observacionais relatam que, em crianças, baixos níveis de vitamina D estão associados à exacerbação da asma [118]. Vários estudos observacionais apoiam o papel da vitamina D na proteção contra condições respiratórias em crianças. Zosky et al. [119] descobriu que a deficiência de vitamina D na 18 semanas de gestação foi associada com menor função pulmonar e sibilância atual em crianças 6 anos de idade e um risco aumentado de asma em meninos. O papel da vitamina D no aumento da resposta aos esteroides sugerido por estudos observacionais [120] é apoiado por estudos mecanísticos [121] e, em conjunto com as ações da vitamina D na infecção, pode explicar o efeito da vitamina D na redução das exacerbações da asma [111] ]. Apenas um estudo de intervenção foi conduzido usando vitamina D em adultos com asma, que descobriu que a taxa de primeira exacerbação foi reduzida em indivíduos que demonstraram um aumento na vitamina D3 circulante após a suplementação [122]. Os dados para o papel da vitamina D no início da DPOC são limitados, embora vários estudos transversais tenham relatado uma associação entre baixos níveis de vitamina D, ou deficiência, com incidência de DPOC [123]. Os níveis de vitamina D no sangue também foram correlacionados com a função pulmonar em pacientes com DPOC [124,125]. Dados experimentais sugerem que a vitamina D pode ser importante na DPOC pelo seu efeito sobre o crescimento e desenvolvimento pulmonar normal, embora os dados humanos para apoiar isto não estejam disponíveis. É possível que o início da DPOC também possa ser afetado pelas respostas celulares à exposição à fumaça do cigarro, o que inibe os efeitos protetores imunomoduladores da vitamina D [126]. Há pesquisas que sugerem uma ligação genética entre a vitamina D e a patogênese da DPOC. Em um estudo observacional, os polimorfismos de nucleotídeo único na proteína de ligação à vitamina D (VDBP) predisseram os níveis de vitamina D em pacientes com DPOC e foram considerados um fator de risco para a DPOC [123]. O VDBP também está envolvido na ativação de macrófagos, pois altos níveis de VDBP das vias aéreas estão relacionados com o aumento da ativação de macrófagos, e também altos níveis séricos de VDBP foram relacionados à menor função pulmonar [127]. A progressão da DPOC também pode ser afetada pelo status da vitamina D, devido à ausência do receptor da vitamina D e à degradação do parênquima [128]. As exacerbações da DPOC são geralmente causadas por infecções pulmonares virais ou bacterianas, e embora a vitamina D tenha um papel positivo na redução da infecção, não há evidências que sustentem que a vitamina D esteja associada à melhora das exacerbações em pacientes com DPOC [129]. Os efeitos extra-esqueléticos da vitamina D estão bem documentados na asma e na DPOC, e a deficiência está associada a desfechos respiratórios e imunológicos negativos.

3.6. Minerais: Saúde respiratória

Alguns minerais também foram encontrados para ser protetor em condições respiratórias. Em crianças, o aumento da ingestão de magnésio, cálcio e potássio está inversamente relacionado à prevalência de asma [7]. Embora vários estudos observacionais e experimentais tenham sido realizados com resultados conflitantes [130], um ensaio clínico randomizado e controlado concluiu que uma dieta com baixo teor de sódio não tinha benefício terapêutico para a reatividade brônquica em adultos com asma [131]. O magnésio dietético pode ter efeitos broncodilatadores benéficos na asma [132]. A baixa ingestão de magnésio na dieta tem sido associada a efeitos negativos no músculo liso brônquico na asma grave [133] e com menor função pulmonar em crianças [134]. No entanto, evidências adicionais de efeitos terapêuticos positivos são necessárias antes que sua importância na asma e recomendações possam ser determinadas [135]. A ingestão dietética de selênio tem se mostrado mais baixa em asmáticos em comparação com não-asmáticos [136] e os níveis de selênio no plasma materno foram relatados como inversamente associados ao risco de asma em crianças [137]. No entanto, estudos de controle de casos em crianças não encontraram uma relação com os níveis de selênio ou com os resultados relacionados à asma [18,138]. Além disso, os resultados de um ECR grande e bem projetado em adultos com asma não mostraram benefício positivo da suplementação de selênio [139]. A investigação de minerais no sangue do cordão umbilical implica a importância da ingestão adequada durante a gravidez, já que os níveis de selênio no sangue do cordão foram negativamente associados com sibilos persistentes e os níveis de ferro foram negativamente associados com sibilância tardia em crianças [140]. Estudos sobre a ingestão dietética de minerais e associações com a DPOC são escassos. Um pequeno estudo na Suécia constatou que, em indivíduos idosos com DPOC grave, a ingestão de ácido fólico e selênio estava abaixo dos níveis recomendados, e embora a ingestão de cálcio fosse adequada, os níveis séricos de cálcio estavam baixos, provavelmente relacionados ao seu nível de vitamina D. do que o recomendado [141]. A ingestão de minerais pode ser importante em doenças respiratórias, mas a evidência para suplementação é fraca. É provável que a ingestão adequada desses nutrientes em uma abordagem de dieta completa seja suficiente.

4. Obesidade, Adipocinas e Doenças Respiratórias

A supernutrição e a obesidade resultante estão claramente relacionadas à asma, embora os mecanismos envolvidos ainda estejam sob investigação. A revisão de Periyalil et al. [142] descreve como as alterações imunológicas derivadas do tecido imunometabolismadipose causando efeitos metabólicos [143] contribuem para a ligação entre asma e obesidade. No estado obeso, a ingestão alimentar de lipídios leva ao aumento dos ácidos graxos livres circulantes [144], que ativam as respostas imunológicas, como a ativação de TLR4, levando ao aumento da inflamação, tanto sistemicamente quanto nas vias aéreas [20]. O tecido adiposo também secreta adipocinas e indivíduos asmáticos têm concentrações mais altas de leptina circulante do que controles saudáveis ​​[14], o que aumenta ainda mais nas mulheres, embora a leptina esteja associada ao IMC tanto em homens quanto em mulheres [145]. Os receptores de leptina estão presentes nas células epiteliais brônquicas e alveolares e foi demonstrado que a leptina induz a ativação de macrófagos alveolares [146] e tem efeitos indiretos sobre os neutrófilos [147]. Além disso, a leptina promove a proliferação de Th1 induzindo aumento da ativação de neutrófilos por TNF-? [148]. In vitro, a leptina também ativa macrófagos alveolares retirados de asmáticos obesos, o que induz inflamação das vias aéreas por meio da produção de citocinas pró-inflamatórias [149]. No entanto, um papel causal para a leptina na relação da asma em obesos ainda não foi estabelecido. A adiponectina, uma adipocina antiinflamatória, tem efeitos benéficos em modelos animais de asma [150], no entanto, associações positivas em estudos humanos foram observadas apenas em mulheres [151]. Na obesidade, a infiltração de macrófagos e mastócitos no tecido adiposo é regulada positivamente [142]. Os neutrófilos também parecem dominar a inflamação das vias aéreas no fenótipo de asma obesa [152], particularmente em mulheres [153], o que pode explicar por que os corticosteroides inalados são menos eficazes em alcançar o controle da asma obesa [154]. Embora os mecanismos ainda não sejam compreendidos, uma revisão recente relata que a obesidade na gravidez está associada a maiores chances de asma em crianças, com risco aumentado conforme o IMC materno aumenta [155].

A DPOC é caracterizada não apenas por déficits pulmonares, mas também por inflamação sistêmica crônica e comorbidades que podem se desenvolver em resposta à desregulação metabólica que ocorre com o excesso de tecido adiposo [156]. Uma meta-análise recente dos níveis de leptina na DPOC relatou uma correlação com o índice de massa corporal (IMC) e a porcentagem de massa gorda na DPOC estável, embora os níveis absolutos não fossem diferentes dos controles saudáveis ​​[157]. Durante a exacerbação, os níveis de leptina aumentaram e foram positivamente associados ao TNF-? [157]. Bianco et al. [158] descreve o papel da adiponectina e seu efeito na inflamação na DPOC. A adiponectina tem efeitos antiinflamatórios e está presente em altas concentrações no soro de indivíduos saudáveis ​​[159]. A adiponectina existe em várias isoformas, que têm efeitos biológicos variados [160] e interagem com dois receptores presentes nos pulmões (AdipoR1 e AdipoR2) que têm efeitos opostos na inflamação [161]. Polimorfismos de nucleotídeo único no gene que codifica a adiponectina estão associados a doenças cardiovasculares, obesidade e síndrome metabólica [162]. O papel da adiponectina na DPOC, entretanto, não é bem compreendido. Na DPOC, a adiponectina sérica está aumentada e está diretamente relacionada à gravidade da doença e ao declínio da função pulmonar [163]. Há uma alteração na oligomerização da adiponectina na DPOC, resultando em concentrações aumentadas da isoforma antiinflamatória de alto peso molecular [164], e a expressão dos receptores de adiponectina no pulmão também é alterada em comparação com indivíduos saudáveis ​​[165]. Modelos animais têm demonstrado efeitos antiinflamatórios da adiponectina no pulmão por meio do aumento da expressão de TNF-? em macrófagos alveolares em camundongos deficientes em adiponectina [166]. Outros estudos mecanísticos também mostraram o potencial antiinflamatório da adiponectina ao reduzir os efeitos do TNF- ?, IL-1? e NF-? B e aumentando a expressão de IL-10 através da interação com AdipoR1 [161]. No entanto, sob certas condições em linhas celulares e modelos animais, a adiponectina demonstrou ter efeitos pró-inflamatórios [167,168]. Como os efeitos prejudiciais e protetores foram observados, a modulação complexa das isoformas e receptores da adiponectina na DPOC requer mais exploração. A obesidade, a inflamação sistêmica resultante e as alterações nas adipocinas têm efeitos negativos significativos na asma e na DPOC. Embora o trabalho que examina os mecanismos de efeito seja extenso, as evidências de intervenções para melhorar o curso da doença são limitadas às intervenções para perda de peso na asma neste estágio.

5. Subnutrição e Doença Respiratória

Embora o baixo peso não tenha sido bem estudado na asma, um estudo observacional no Japão relatou que os indivíduos com asma que estavam abaixo do peso tinham pior controle da asma do que suas contrapartes com peso normal [169]. Embora haja um reconhecimento generalizado de que a desnutrição em mulheres grávidas afeta negativamente o desenvolvimento pulmonar do feto [170], uma revisão recente relatou que os descendentes de mães que estavam abaixo do peso não tinham um risco aumentado de asma. Entre as doenças pulmonares obstrutivas, a desnutrição é mais comumente reconhecida como uma característica da DPOC. Itoh et al. [171] apresentam uma revisão sobre desnutrição na DPOC e as evidências para terapia nutricional no manejo da doença. A perda de peso, o baixo peso corporal e a perda de massa muscular são comuns em pacientes com DPOC com doença avançada e estão associados à redução do tempo de sobrevida e ao aumento do risco de exacerbação [172]. As causas da desnutrição na DPOC são multifatoriais e incluem a redução do consumo de energia devido à diminuição do apetite, depressão, menor atividade física e dispneia ao comer [173]. Além disso, o gasto energético de repouso é aumentado na DPOC, provavelmente devido a maiores demandas de energia devido ao aumento do trabalho respiratório [174]. Além disso, a inflamação sistêmica, que é uma característica da DPOC, pode influenciar a ingestão e o gasto de energia [175]. A fumaça do cigarro também pode ter efeitos deletérios na composição corporal, além dos efeitos sistêmicos da DPOC. Fumar provoca atrofia das fibras musculares e diminuição da capacidade oxidativa muscular, demonstrada em coortes de fumantes não-DPOC [176,177] e em modelos animais de exposição crônica à fumaça [178,179]. Os mecanismos subjacentes à perda de massa muscular na DPOC são complexos e multifacetados [180]. A degradação proteica aumentada ocorre em todo o corpo, embora seja aumentada no diafragma [181]. As vias de síntese protéica estão alteradas, de fato, o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), que é essencial para a síntese muscular, está diminuído em pacientes com DPOC caquéticos [182] e é mais baixo em pacientes com DPOC durante a exacerbação aguda [183] . O aumento do estresse oxidativo, devido ao aumento da produção mitocondrial de ERO, ocorre tanto sistemicamente quanto no tecido muscular em pacientes com DPOC caquéticos e está associado negativamente à massa livre de gordura (MLG) e à força muscular em pacientes com DPOC [184]. Além disso, a miostatina induz atrofia muscular inibindo a proliferação de mioblastos e a expressão de mioma de mioma é aumentada em pacientes com DPOC caquéticos e está relacionada com a massa muscular [185]. Mediadores inflamatórios sistêmicos, como TNF-? e NF-? B também estão implicados na atrofia muscular da DPOC [186,187]. A terapia de suplementação nutricional em pacientes com DPOC desnutridos mostrou induzir ganho de peso, aumentar a massa livre de gordura, aumentar a força de preensão e a tolerância ao exercício, bem como melhorar a qualidade de vida [188]. Outros estudos apontam para a importância não só do alto conteúdo energético, mas também da composição de macronutrientes do suplemento nutricional e inclusão do exercício de reabilitação respiratória de baixa intensidade [189,190]. Outros nutrientes da dieta foram investigados para os benefícios da DPOC. A creatinina, encontrada em carnes e peixes, não teve efeitos aditivos para a reabilitação, enquanto o sulforafano, encontrado em brócolis e wasabi, e a curcumina, o pigmento da cúrcuma, podem ter propriedades antioxidantes benéficas [191–193]. A suplementação de aminoácidos de cadeia ramificada na DPOC está associada a resultados positivos, incluindo aumentos na síntese de proteínas do corpo inteiro, peso corporal, massa livre de gordura e níveis de oxigênio no sangue arterial [194,195]. A desnutrição não é um problema significativo na asma, embora seja uma das principais características debilitantes da DPOC.

6. Conclusões: Saúde Respiratória

A ingestão alimentar parece ser importante tanto no desenvolvimento quanto no manejo de doenças respiratórias, demonstrada por meio de estudos epidemiológicos e transversais e apoiada por estudos mecanísticos em modelos animais. Embora sejam necessárias mais evidências de estudos de intervenção em humanos, há uma ligação clara para alguns nutrientes e padrões dietéticos. Os padrões dietéticos associados aos benefícios em doenças respiratórias incluem alta ingestão de frutas e vegetais, dieta do estilo mediterrâneo, ingestão de peixes e ômega-3, enquanto a ingestão de fast food e padrões dietéticos ocidentalizados têm associações adversas. A Figura 1 mostra uma representação diagramática das relações entre nutrição e doenças pulmonares obstrutivas.

Embora os antioxidantes estejam associados a efeitos positivos sobre a inflamação, desfechos clínicos e prevenção de doenças respiratórias, estudos de intervenção de antioxidantes individuais não indicam adoção generalizada de suplementação [196]. As diferenças nos resultados de estudos individuais, incluindo alimentos integrais, como frutas e vegetais e peixes, podem ser influenciadas pelo perfil nutricional devido à região em que foram cultivados ou produzidos. Ao considerar estudos usando nutrientes únicos, também é importante reconhecer que os nutrientes da dieta são consumidos como alimentos integrais que contêm outros micronutrientes, fibras e compostos com potencial anti e pró-inflamatório conhecido e desconhecido. Além disso, as investigações de nutrientes individuais devem, idealmente, controlar outros antioxidantes e fontes dietéticas de nutrientes pró-inflamatórios. Embora essa limitação seja comum, é um desafio significativo controlar a ingestão alimentar de outros nutrientes em estudos clínicos. Uma abordagem de alimentos integrais para a suplementação de nutrientes por exemplo, aumentar a ingestão de frutas e vegetais, tem o benefício de aumentar a ingestão de vários nutrientes, incluindo vitamina C, vitamina E, carotenóides e flavonóides e mostra-se mais promissora em doenças respiratórias em termos de redução de risco de DPOC [3] e incidência de exacerbações da asma [25].

A evidência de mecanismos de vitamina D no desenvolvimento pulmonar e na função imune ainda não está totalmente estabelecida. Parece que a vitamina D é importante em doenças respiratórias e infecções, no entanto, o papel temporal da deficiência de vitamina D no início da doença, patogênese e exacerbações e se a suplementação é indicada ainda está por esclarecer.

A supernutrição na doença respiratória está claramente associada a efeitos adversos, destacados pelos efeitos prejudiciais induzidos pelo imunometabolismo. O entendimento adicional da relação entre mediadores do imunometabolismo e doenças respiratórias e seus mecanismos pode fornecer opções terapêuticas. Subnutrição ainda representa risco em algumas condições respiratórias. Suplementação nutricional adequada na DPOC avançada é indicada, e vários nutrientes parecem ser benéficos no desenvolvimento e exacerbação da DPOC.

O campo da nutrição e doenças respiratórias continua a se desenvolver e expandir, embora seja necessário um trabalho adicional na forma de estudos aleatórios de manipulação dietética controlada usando alimentos integrais para permitir recomendações baseadas em evidências para o manejo de condições respiratórias.

Bronwyn S. Berthon e Lisa G. Wood *

Centro de Asma e Doenças Respiratórias, Nível 2, Hunter Medical Research Institute,
Universidade de Newcastle, Circuito Lot 1 Kookaburra, Nova Lambton Heights, NSW 2305, Austrália;
E-mail: bronwyn.berthon@newcastle.edu.au

* Autor a quem a correspondência deve ser endereçada; O email: lisa.wood@newcastle.edu.au;
Tel.: +61-2-4042-0147; Fax: +61-2-4042-0046.

Contribuições do autor

Bronwyn Berthon e Lisa Wood contribuíram para o conceito e design do estudo e ambos estiveram envolvidos na preparação e conclusão do manuscrito.

Conflitos de Interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

2015 pelos autores; licenciado MDPI, Basel, Suíça. Este artigo é um artigo de acesso aberto
distribuído sob os termos e condições da licença Creative Commons Attribution
(creativecommons.org/licenses/by/4.0/).