Nrf2 explicado: o caminho Keap1-Nrf2

O estresse oxidativo é descrito como dano celular causado por radicais livres, ou moléculas instáveis, que podem afetar a função saudável. O corpo humano cria radicais livres para neutralizar bactérias e vírus, no entanto, fatores externos, como oxigênio, poluição e radiação, muitas vezes também podem produzir radicais livres. O estresse oxidativo tem sido associado a vários problemas de saúde.

O estresse oxidativo e outros estressores ativam mecanismos internos de proteção que podem ajudar a regular a resposta antioxidante do corpo humano. Nrf2 é uma proteína que detecta níveis de estresse oxidativo e permite que as células se protejam de fatores internos e externos. O Nrf2 também demonstrou ajudar a regular genes envolvidos na produção de enzimas antioxidantes e genes de resposta ao estresse. O objetivo do artigo abaixo é explicar a efeitos de Nrf2 no câncer.

Sumário

A via Keap1-Nrf2 é o principal regulador das respostas citoprotetoras ao estresse oxidativo e eletrofílico. Embora as vias de sinalizao celular desencadeadas pelo factor de transcrio Nrf2 previnam o inio e a progress do cancro em tecidos normais e prmalignos, em culas totalmente malignas, a actividade Nrf2 proporciona uma vantagem de crescimento aumentando a quimiorresistcia do cancro e aumentando o crescimento de culas tumorais. Nesta revisão gráfica, fornecemos uma visão geral da via Keap1-Nrf2 e sua desregulação em células cancerígenas. Também resumimos brevemente as conseqüências da ativação constitutiva de Nrf2 em células cancerosas e como isso pode ser explorado na terapia gênica do câncer.

Palavras-chave: Nrf2, Keap1, Câncer, Elemento de resposta antioxidante, Terapia gênica

Introdução

A via Keap1-Nrf2 é o principal regulador das respostas citoprotetoras a estresses endógenos e exógenos causados ​​por espécies reativas de oxigênio (ROS) e eletrófilos [1]. As proteínas de sinalização chave dentro da via são o fator de transcrição Nrf2 (fator 2 relacionado ao eritróide 2 do fator nuclear) que se liga a pequenas proteínas Maf ao elemento de resposta antioxidante (ARE) nas regiões regulatórias dos genes alvo, e Keap1 (Kelch ECH associação da proteína 1), uma proteína repressora que se liga ao Nrf2 e promove sua degradação pela via do proteassoma da ubiquitina (Fig. 1). Keap1 é uma proteína muito rica em cisteína, Keap1 de camundongo tendo um total de 25 e humanos 27 resíduos de cisteína, muitos dos quais podem ser modificados in vitro por diferentes oxidantes e eletrófilos [2]. Três desses resíduos, C151, C273 e C288, mostraram desempenhar um papel funcional ao alterar a conformação de Keap1 levando à translocação nuclear de Nrf2 e subsequente expressão do gene alvo [3] (Fig. 1). O mecanismo exato pelo qual as modificações de cisteína em Keap1 levam à ativação de Nrf2 não é conhecido, mas os dois modelos predominantes, mas não mutuamente exclusivos, são (1) o modelo hinge e latch , no qual as modificações Keap1 em resíduos de tiol residindo no IVR de Keap1 interromper a interação com Nrf2 causando um desalinhamento dos resíduos de lisina dentro de Nrf2 que não podem mais ser poliubiquitinilados e (2) o modelo no qual a modificação do tiol causa a dissociação de Cul3 de Keap1 [3] Em ambos os modelos, o Keap2 modificado por indutor e ligado a Nrf1 é inativado e, consequentemente, as proteínas Nrf2 recentemente sintetizadas contornam Keap1 e se translocam para o núcleo, ligam-se ao ARE e conduzem a expressão de genes alvo Nrf2, como NAD (P) H quinona oxidoredutase 1 (NQO1), heme oxigenase 1 (HMOX1), glutamato-cisteína ligase (GCL) e glutationa S transferases (GSTs) (Fig. 2). Além das modificações dos tióis Keap1 resultando na indução do gene alvo Nrf2, proteínas como p21 e p62 podem se ligar a Nrf2 ou Keap1, interrompendo assim a interação entre Nrf2 e Keap1 [1], [3] (Fig. 3).

Mecanismos de Ativação e Desregulação do Nrf2 no Câncer

Embora a citoproteção proporcionada pela ativação do Nrf2 seja importante para a quimioprevenção do câncer em tecidos normais e pré-malignos, em células totalmente malignas, a atividade do Nrf2 fornece vantagem de crescimento ao aumentar a quimiorresistência ao câncer e aumentar o crescimento de células tumorais [4]. Vários mecanismos pelos quais a via de sinalização Nrf2 é constitutivamente ativada em vários cânceres foram descritos: (1) mutações somáticas em Keap1 ou o domínio de ligação Keap1 de Nrf2 interrompendo sua interação; (2) silenciamento epigenético da expressão Keap1 levando a repressão defeituosa de Nrf2; (3) acúmulo de proteínas disruptoras, como p62, levando à dissociação do complexo Keap1-Nrf2; (4) indução transcricional de Nrf2 por oncogênico K-Ras, B-Raf e c-Myc; e (5) modificação pós-translacional de cisteínas Keap1 por succinilação que ocorre no carcinoma renal papilar familiar devido à perda da atividade da enzima fumarato hidratase [3], [4], [5], [6], [7], [ 8], [9], [10] (Fig. 3). A proteína Nrf2 constitutivamente abundante causa aumento na expressão de genes envolvidos no metabolismo de drogas, aumentando assim a resistência a drogas quimioterápicas e radioterapia. Além disso, níveis elevados de proteína Nrf2 estão associados a um mau prognóstico no câncer [4]. O Nrf2 hiperativo também afeta a proliferação celular, direcionando a glicose e a glutamina para vias anabólicas que aumentam a síntese de purinas e influenciam a via das pentoses fosfato para promover a proliferação celular [11] (Fig. 4).

Dado que a alta atividade da Nrf2 ocorre comumente em células cancerígenas com desfechos adversos, há necessidade de terapias para inibir a Nrf2. Infelizmente, devido à semelhança estrutural com alguns outros membros da família bZip, o desenvolvimento de inibidores específicos de Nrf2 é uma tarefa desafiadora e apenas alguns estudos sobre a inibição de Nrf2 foram publicados até o momento. Através da triagem de produtos naturais, Ren et al. [12] identificou um composto antineoplásico brusatol como um inibidor Nrf2 que aumenta a eficácia quimioterápica da cisplatina. Além disso, os inibidores PI3K [11], [13] e o NRF2 siRNA [14] foram utilizados para inibir o Nrf2 em células cancerígenas. Recentemente, utilizamos uma abordagem alternativa, conhecida como terapia gênica suicida de câncer, para atingir células cancerígenas com altos níveis de Nrf2. Os vetores lentivirais dirigidos por Nrf2 [15] contendo timidina quinase (TK) são transferidos para células cancerígenas com alta atividade ARE e as células são tratadas com um pró-fármaco, ganciclovir (GCV). O GCV é metabolizado em monofosfato de GCV, que é posteriormente fosforilado por quinases celulares em uma forma de trifosfato tóxico [16] (Fig. 5). Isto conduz à morte eficaz não só das células tumorais contendo TK, mas também das células vizinhas devido ao efeito espectador [17]. A terapia gênica TK / GCV regulada por ARE pode ser melhorada através da combinação de um agente quimioterápico de câncer, doxorrubicina, ao tratamento [16], apoiando a noção de que essa abordagem poderia ser útil em conjunto com terapias tradicionais.

Nrf2 é um regulador mestre que desencadeia a produção de poderosos antioxidantes no corpo humano que ajudam a eliminar o estresse oxidativo. Várias enzimas antioxidantes, como a superóxido dismutase, ou SOD, glutationa e catalase, também são ativadas pela via Nrf2. Além disso, certos fitoquímicos como cúrcuma, ashwagandha, bacopa, chá verde e cardo de leite ativam o Nrf2. Estudos de pesquisa descobriram que Ativação Nrf2 pode naturalmente melhorar a proteção celular e restaurar o equilíbrio do corpo humano.

Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST

Sulforafano e seus efeitos sobre câncer, mortalidade, envelhecimento, cérebro e comportamento, doenças cardíacas e muito mais

Os isotiocianatos são alguns dos compostos vegetais mais importantes que você pode obter em sua dieta. Neste vídeo eu faço o caso mais abrangente para eles que já foi feito. Curto período de atenção? Pule para o seu tópico favorito clicando em um dos pontos de tempo abaixo. Cronograma completo abaixo.

Seções principais:

• 00: 01: 14 - Câncer e mortalidade
• 00: 19: 04 - envelhecimento
• 00: 26: 30 - Cérebro e comportamento
• 00: 38: 06 - recapitulação final
• 00: 40: 27 - dose

Cronograma completo:

• 00: 00: 34 - Introdução do sulforafano, um dos principais focos do vídeo.
• 00: 01: 14 - Consumo de vegetais crucíferos e reduções na mortalidade por todas as causas.
• 00: 02: 12 - risco de câncer de próstata.
• 00: 02: 23 - risco de câncer de bexiga.
• 00: 02: 34 - Câncer de pulmão em risco de fumantes.
• 00: 02: 48 - risco de câncer de mama.
• 00: 03: 13 - Hipotético: e se você já tem câncer? (intervencionista)
• 00: 03: 35 - Mecanismo plausível que direciona os dados associativos de câncer e mortalidade.
• 00: 04: 38 - Sulforafano e câncer.
• 00: 05: 32 - Evidência animal mostrando forte efeito do extrato de brócolis no desenvolvimento do tumor de bexiga em ratos.
• 00: 06: 06 - Efeito da suplementação direta de sulforafano em pacientes com câncer de próstata.
• 00: 07: 09 - Bioacumulação de metabólitos de isotiocianato no tecido mamário atual.
• 00: 08: 32 - Inibição de células estaminais de cancro da mama.
• 00: 08: 53 - Lição de História: os brassicas foram estabelecidos como tendo propriedades de saúde mesmo na Roma antiga.
• 00: 09: 16 - A capacidade do Sulforaphane de aumentar a excreção de carcinógeno (benzeno, acroleína).
• 00: 09: 51 - NRF2 como um interruptor genético através de elementos de resposta antioxidante.
• 00: 10: 10 - Como a ativação de NRF2 aumenta a excreção de carcinógenos via conjugados de glutationa-S.
• 00: 10: 34 - As couves-de-bruxelas aumentam a glutationa-S-transferase e reduzem os danos no DNA.
• 00: 11: 20 - Bebida de brócolis aumenta a excreção de benzeno em 61%.
• 00: 13: 31 - O homogenato de brócolis aumenta as enzimas antioxidantes nas vias aéreas superiores.
• 00: 15: 45 - Consumo de vegetais crucíferos e mortalidade por doenças cardíacas.
• 00: 16: 55 - Brócolis em pó melhora os lipídios no sangue e o risco geral de doenças cardíacas em diabéticos tipo 2.
• 00: 19: 04 - Início da seção de envelhecimento.
• 00: 19: 21 - dieta enriquecida com sulforafano aumenta a vida útil de besouros de 15 a 30% (em certas condições).
• 00: 20: 34 - Importância da baixa inflamação para a longevidade.
• 00: 22: 05 - Os vegetais crucíferos e o pó de brócolis parecem reduzir uma grande variedade de marcadores inflamatórios em humanos.
• 00: 23: 40 - Recapitulação de vídeo intermediário: câncer, seções de envelhecimento
• 00: 24: 14 - Estudos com ratos sugerem que o sulforafano pode melhorar a função imunológica adaptativa na velhice.
• 00: 25: 18 - Sulforaphane melhorou o crescimento do cabelo em um modelo de rato de calvície. Imagem no 00: 26: 10.
• 00: 26: 30 - Início da seção do cérebro e comportamento.
• 00: 27: 18 - Efeito do extrato de brócolis no autismo.
• 00: 27: 48 - Efeito da glucorafanina na esquizofrenia.
• 00: 28: 17 - Início da discussão sobre depressão (mecanismo plausível e estudos).
• 00: 31: Estudo 21 - Mouse usando 10 diferentes modelos de depressão induzida por estresse mostram sulforafano igualmente eficaz como fluoxetina (prozac).
• 00: 32: 00 - Estudo mostra a ingestão direta de glucorafanina em camundongos é igualmente eficaz na prevenção da depressão do modelo de estresse de derrota social.
• 00: 33: 01 - Início da seção de neurodegeneração.
• 00: 33: 30 - Sulforafano e doença de Alzheimer.
• 00: 33: 44 - Sulforaphane e doença de Parkinson.
• 00: 33: 51 - Sulforaphane e doença de Hungtington.
• 00: 34: 13 - Sulforafano aumenta as proteínas de choque térmico.
• 00: 34: 43 - Início da seção de traumatismo cranioencefálico.
• 00: 35: 01 - Sulforafano injetado imediatamente após o TBI melhora a memória (estudo do mouse).
• 00: 35: 55 - Sulforafano e plasticidade neuronal.
• 00: 36: 32 - Sulforaphane melhora o aprendizado em modelos de diabetes tipo II em camundongos.
• 00: 37: 19 - Sulforafano e distrofia muscular de duchenne.
• 00: 37: 44 - Inibição da miostatina em células satélites musculares (in vitro).
• 00: 38: 06 - Recapitulação de vídeo tardio: mortalidade e câncer, danos no DNA, estresse oxidativo e inflamação, excreção de benzeno, doença cardiovascular, diabetes tipo II, efeitos no cérebro (depressão, autismo, esquizofrenia, neurodegeneração), via NRF2.
• 00: 40: 27 - Pensamentos em descobrir uma dose de brotos de brócolis ou sulforafano.
• 00: 41: 01 - Anedotas sobre brotar em casa.
• 00: 43: 14 - Nas temperaturas de cozimento e atividade de sulforafano.
• 00: 43: 45 - Conversão da bactéria intestinal do sulforafano da glucorafanina.
• 00: 44: 24 - Os suplementos funcionam melhor quando combinados com a mirosinase ativa de vegetais.
• 00: 44: 56 - Técnicas de cozinha e vegetais crucíferos.
• 00: 46: 06 - Isotiocianatos como sendo goitrogénios.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado pela Academia da Finlândia, a Fundação Sigrid Juselius e as organizações finlandesas de câncer.

Em conclusão, o fator nuclear (derivado do eritróide 2) -like 2, também conhecido como NFE2L2 ou Nrf2, é uma proteína que aumenta a produção de antioxidantes que protegem o corpo humano do estresse oxidativo. Conforme descrito acima, a estimulação da via Nrf2 está sendo estudada para o tratamento de doenças causadas pelo estresse oxidativo, incluindo o câncer. O escopo de nossas informações é limitado a questões de quiropraxia e saúde da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entre em contato conosco em 915-850-0900 .

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

Referência de: Sciencedirect.com

Discussão Adicional do Tópico: Aliviar a Dor no Joelho sem Cirurgia

A dor no joelho é um sintoma bem conhecido que pode ocorrer devido a uma variedade de lesões e / ou condições no joelho, incluindo lesões esportivas. O joelho é uma das articulações mais complexas do corpo humano, pois é formado pela intersecção de quatro ossos, quatro ligamentos, vários tendões, dois meniscos e cartilagem. De acordo com a Academia Americana de Médicos de Família, as causas mais comuns de dor no joelho incluem subluxação patelar, tendinite patelar ou joelho de saltador e doença de Osgood-Schlatter. Embora a dor no joelho seja mais provável de ocorrer em pessoas com mais de 60 anos de idade, a dor no joelho também pode ocorrer em crianças e adolescentes. A dor no joelho pode ser tratada em casa seguindo os métodos do RICE, no entanto, lesões graves no joelho podem exigir atenção médica imediata, incluindo tratamento quiroprático.

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