Câncer: uma doença prevenível

Câncer: Resumo

Este ano, espera-se que mais de 1 milhão de americanos e mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo sejam diagnosticados com câncer, uma doença comumente considerada evitável. Apenas 5 a 10% de todos os casos de câncer podem ser atribuídos a defeitos genéticos, enquanto os 90 a 95% restantes têm suas raízes no meio ambiente e no estilo de vida. Os fatores de estilo de vida incluem tabagismo, dieta (frituras, carne vermelha), álcool, exposição ao sol, poluentes ambientais, infecções, estresse, obesidade e sedentarismo. A evidência indica que de todas as mortes relacionadas ao câncer, quase 25 30% são devidas ao tabaco, até 30 35% estão relacionadas à dieta, cerca de 15 20% são devidas a infecções e a porcentagem restante é devida a outros fatores como radiação, estresse, atividade física, poluentes ambientais etc. Portanto, a prevenção do câncer requer a cessação do tabagismo, aumento da ingestão de frutas e vegetais, uso moderado de álcool, restrição calórica, exercícios, prevenção da exposição direta à luz solar, consumo mínimo de carne, uso de grãos inteiros, uso de vacinas e check-ups regulares. Nesta revisão, apresentamos evidências de que a inflamação é o elo entre os agentes / fatores que causam o câncer e os agentes que o previnem. Além disso, fornecemos evidências de que o câncer é uma doença evitável que requer grandes mudanças no estilo de vida.

PALAVRAS-CHAVE: câncer; fatores de risco ambientais; fatores de risco genéticos; prevenção.

INTRODUÇÃO

Depois de sequenciar seu próprio genoma, o pesquisador genômico pioneiro Craig Venter observou em uma liderança para a conferência do século XXI: “A biologia humana é realmente muito mais complicada do que imaginamos. Todo mundo fala sobre os genes que receberam da mãe e do pai, para esse traço ou outro. Mas, na realidade, esses genes têm muito pouco impacto nos resultados da vida. Nossa biologia é muito complicada para isso e lida com centenas de milhares de fatores independentes. Os genes não são absolutamente nosso destino. Eles podem nos fornecer informações úteis sobre o aumento do risco de uma doença, mas na maioria dos casos não determinarão a causa real da doença ou a incidência real de alguém a contrair. A maior parte da biologia virá da interação complexa de todas as proteínas e células que trabalham com fatores ambientais, não impulsionadas diretamente pelo código genético� (indiatoday.digital day.in/index.php?option=com_content&task=view&isseid= 48&id=6022§ionid=30&Itemid=1).

Essa declaração é muito importante porque olhar para o genoma humano em busca de soluções para a maioria das doenças crônicas, incluindo o diagnóstico, a prevenção e o tratamento do câncer, é superestimado no mundo de hoje. Estudos observacionais, no entanto, indicaram que, conforme migramos de um país para outro, nossas chances de sermos diagnosticados com a maioria das doenças crônicas são determinadas não pelo país de onde viemos, mas pelo país para o qual migramos (1 4). Além disso, estudos com gêmeos idênticos sugeriram que os genes não são a fonte da maioria das doenças crônicas. Por exemplo, a concordância entre gêmeos idênticos para câncer de mama foi encontrada em apenas 20% (5). Em vez de nossos genes, nosso estilo de vida e meio ambiente são responsáveis ​​por 90 a 95% de nossas doenças mais crônicas.

O câncer continua a ser um assassino mundial, apesar da enorme quantidade de pesquisas e desenvolvimentos rápidos observados durante a última década. De acordo com estatísticas recentes, o câncer representa cerca de 23% do total de mortes nos EUA e é a segunda causa mais comum de morte após doença cardíaca (6). As taxas de mortalidade por doença cardíaca, no entanto, diminuíram abruptamente em populações mais velhas e mais jovens nos EUA de 1975 para 2002. Em contraste, não foram observadas diferenças significativas nas taxas de mortalidade por câncer nos Estados Unidos (6).

Em 2020, espera-se que a população mundial tenha aumentado para 7.5 bilhões; desse número, aproximadamente 15 milhões de novos casos de câncer serão diagnosticados e 12 milhões de pacientes com câncer morrerão (7). Essas tendências de incidência de câncer e taxas de mortalidade mais uma vez nos lembram do julgamento do Dr. John Bailer, de maio de 1985, do programa nacional de câncer dos Estados Unidos como uma "falha qualificada", um julgamento feito 14 anos após a declaração oficial do presidente Nixon sobre a "Guerra" sobre o câncer. Mesmo depois de mais um quarto de século de extensas pesquisas, os pesquisadores ainda estão tentando determinar se o câncer é evitável e se perguntando: Se é evitável, por que estamos perdendo a guerra contra o câncer? Nesta revisão, tentamos responda a essa pergunta analisando os fatores de risco potenciais do câncer e explore nossas opções para modular esses fatores de risco.

O câncer é causado por fatores internos (como mutações hereditárias, hormônios e condições imunes) e fatores ambientais / adquiridos (como tabaco, dieta, radiação e organismos infecciosos, Fig. 1). A ligação entre dieta e cancro é revelado pela grande variação nas taxas de cânceres específicos em vários países e pelas mudanças observadas na incidência de câncer em migrantes. Por exemplo, os asiáticos demonstraram ter uma incidência 25 vezes menor de câncer de próstata e uma incidência dez vezes menor de câncer de mama do que os residentes de países ocidentais, e as taxas para esses cânceres aumentam substancialmente depois que os asiáticos migram para o Ocidente.www.dietandcancerreportorg/?p=ER).

A importância dos fatores de estilo de vida no desenvolvimento do câncer também foi demonstrada em estudos com gêmeos monozigóticos (8). Apenas 5 a 10% de todos os cânceres são devidos a um defeito genético hereditário. Vários cânceres que foram associados a defeitos genéticos são mostrados na Fig. 2. Embora todos os cânceres sejam resultado de múltiplas mutações (9, 10), essas mutações são devidas à interação com o ambiente (11, 12).

Essas observações indicam que a maioria dos cânceres não são de origem hereditária e que fatores de estilo de vida, como hábitos alimentares, tabagismo, consumo de álcool e infecções, têm uma profunda influência no seu desenvolvimento (13). Embora os fatores hereditários não possam ser modificados, o estilo de vida e fatores ambientais são potencialmente modificáveis. A menor influência hereditária do câncer e a natureza modificável dos fatores ambientais apontam para a prevenção do câncer. Os fatores de estilo de vida importantes que afetam a incidência e mortalidade do câncer incluem tabaco, álcool, dieta, obesidade, agentes infecciosos, poluentes ambientais e radiação.

FATORES DE RISCO DE CANCRO: Tabaco

O tabagismo foi identificado em 1964 como a principal causa de câncer de pulmão no Relatório da Comissão Consultiva do Cirurgião Geral dos Estados Unidos.profiles.nlm.nih.gov/NN/Views/Alpha Chron/date/10006/05/01/2008), e desde então, os esforços têm sido contínuos para reduzir o uso do tabaco. O uso de tabaco aumenta o risco de desenvolver pelo menos 14 tipos de câncer (Fig. 3). Além disso, é responsável por cerca de 25 a 30% de todas as mortes por câncer e 87% das mortes por câncer de pulmão. Comparados aos não fumantes, os homens fumantes têm 23 vezes e as mulheres fumantes 17 vezes mais chances de desenvolver câncer de pulmão. (www. cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_and_ Figures_2008.asp acessado em 05/01/2008)

Os efeitos cancerígenos do tabagismo ativo estão bem documentados; a Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos, por exemplo, em 1993 classificou a fumaça ambiental do tabaco (de fumo passivo) como um conhecido (Grupo A) carcinogênico de pulmão humano (cfpub2.epa.gov/ncea/cfm/recordisplay.cfm?deid=2835 acessado em 05/01/2008). O tabaco contém pelo menos 50 substâncias cancerígenas. Por exemplo, um metabólito do tabaco, epóxido de benzopirenodiol, tem uma associação etiológica direta com câncer de pulmão (14). Entre todos os países desenvolvidos considerados no total, a prevalência do tabagismo vem diminuindo lentamente; entretanto, nos países em desenvolvimento, onde residem 85% da população mundial, a prevalência do tabagismo está aumentando. De acordo com estudos de tendências recentes no uso do tabaco, os países em desenvolvimento consumirão 71% do tabaco do mundo até 2010, com um aumento de 80% projetado para o leste da Ásia (www.fao.org/DOCREP/006/Y4956E/Y4956E00. HTM acessado em 01/11/08). O uso de programas acelerados de controle do tabagismo, com ênfase em áreas onde o uso está aumentando, será a única maneira de reduzir as taxas de mortalidade por câncer relacionado ao tabaco.

Como o fumo contribui para o câncer não é totalmente compreendido. Sabemos que fumar pode alterar um grande número de vias de sinalização celular. Os resultados dos estudos em nosso grupo estabeleceram uma ligação entre a fumaça do cigarro e a inflamação. Especificamente, mostramos que a fumaça do tabaco pode induzir a ativação do NF-? B, um marcador inflamatório (15,16). Assim, os agentes antiinflamatórios que podem suprimir a ativação do NF-? B podem ter aplicações potenciais contra a fumaça do cigarro.

Também mostramos que a curcumina, derivada do tempero dietético açafrão, pode bloquear o NF-? B induzido pela fumaça do cigarro (15). Além da curcumina, descobrimos que vários fitoquímicos naturais também inibem o NF-? B induzido por vários carcinógenos (17). Assim, os efeitos cancerígenos do tabaco parecem ser reduzidos por esses agentes dietéticos. Uma discussão mais detalhada sobre os agentes dietéticos que podem bloquear a inflamação e, assim, fornecer efeitos quimiopreventivos é apresentada na seção seguinte.

Álcool

O primeiro relato da associação entre álcool e risco aumentado de câncer de esôfago foi publicado em 1910 (18). Desde então, uma série de estudos revelaram que o consumo crônico de álcool é um fator de risco para cânceres do trato aerodigestivo superior, incluindo câncer de cavidade oral, faringe, hipofaringe, laringe e esôfago (18 21), bem como para cânceres de fígado, pâncreas, boca e mama (Fig. 3). Williams e Horn (22), por exemplo, relataram um risco aumentado de câncer de mama devido ao álcool. Além disso, um grupo colaborativo que estudou fatores hormonais no câncer de mama publicou suas descobertas a partir de uma reanálise de mais de 80% dos estudos epidemiológicos individuais realizados em todo o mundo sobre a associação entre álcool e risco de câncer de mama em mulheres. Sua análise mostrou um aumento de 7.1% no risco relativo de câncer de mama para cada ingestão adicional de 10 g / dia de álcool (23). Em outro estudo, Longnecker et al., (24) mostraram que 4% de todos os novos casos diagnosticados de câncer de mama nos EUA são decorrentes do uso de álcool. Além de ser um fator de risco para câncer de mama, a ingestão excessiva de álcool (mais de 50 70 g / dia) é um fator de risco bem estabelecido para câncer de fígado (25) e colorretal (26,27).

Também há evidências de um efeito sinérgico entre a ingestão de álcool intenso e o vírus da hepatite C (VHC) ou o vírus da hepatite B (HBV), o que provavelmente aumenta o risco de carcinoma hepatocelular (HCC) promovendo a cirrose mais ativamente. Por exemplo, Donato et al. (28) informou que, entre os bebedores de álcool, o risco de HCC aumentou linearmente com uma ingestão diária de mais de 60 g. No entanto, com a presença concomitante de infecção por HCV, o risco de HCC foi duas vezes maior que o observado com o uso de álcool sozinho (ou seja, um efeito sinérgico positivo). A relação entre álcool e inflamação também foi bem estabelecida, especialmente em termos de inflamação induzida pelo álcool do fígado.

Como o álcool contribui para a carcinogênese não é totalmente compreendido, mas o etanol pode desempenhar um papel. Os resultados do estudo sugerem que o etanol não é cancerígeno, mas é um cocarcinógeno (29). Especificamente, quando o etanol é metabolizado, acetaldeído e radicais livres são gerados; Acredita-se que os radicais livres sejam predominantemente responsáveis ​​pela carcinogênese associada ao álcool por meio de sua ligação ao DNA e às proteínas, que destrói o folato e resulta em hiperproliferação secundária. Outros mecanismos pelos quais o álcool estimula a carcinogênese incluem a indução do citocromo P-4502E1, que está associado ao aumento da produção de radicais livres e ao aumento da ativação de vários procarcinogênios presentes nas bebidas alcoólicas; uma mudança no metabolismo e na distribuição de carcinógenos, em associação com a fumaça do tabaco e dieta alimentar; alterações no comportamento do ciclo celular, como a duração do ciclo celular levando à hiperproliferação; deficiências nutricionais, por exemplo, de metil, vitamina E, folato, fosfato de piridoxal, zinco e selênio; e alterações do sistema imunológico. A lesão tecidual, como a que ocorre com a cirrose do fígado, é um pré-requisito importante para o CHC. Além disso, o álcool pode ativar a via pró-inflamatória do NF-? B (30), que também pode contribuir para a tumorigênese (31). Além disso, foi demonstrado que o benzopireno, um carcinógeno da fumaça do cigarro, pode penetrar no esôfago quando combinado com o etanol (32). Assim, os agentes anti-inflamatórios podem ser eficazes para o tratamento da toxicidade induzida pelo álcool.

No trato aerodigestivo superior, 25 68% dos cânceres são atribuíveis ao álcool, e até 80% desses tumores podem ser prevenidos pela abstinência de álcool e fumo (33). Globalmente, a fração atribuível de mortes por câncer devido ao consumo de álcool é de 3.5% (34). O número de mortes por câncer conhecido por estar relacionado ao consumo de álcool nos EUA pode ser tão baixo quanto 6% (como em Utah) ou tão alto quanto 28% (como em Porto Rico). Esses números variam de país para país, e na França se aproximam de 20% nos homens (18).

Dieta

Em 1981, Doll e Peto (21) estimaram que aproximadamente 30-35% das mortes por câncer nos EUA estavam relacionadas à dieta (Fig. 4). O grau de contribuição da dieta para as mortes por câncer varia muito, de acordo com o tipo de câncer (35). Por exemplo, a dieta está ligada a mortes por câncer em até 70% dos casos de câncer colorretal. Como a dieta contribui para o câncer não é totalmente compreendido. A maioria dos carcinógenos ingeridos, como nitratos, nitrosaminas, pesticidas e dioxinas, provém de alimentos ou aditivos alimentares ou do cozimento.

O consumo pesado de carne vermelha é um fator de risco para vários tipos de câncer, especialmente para os do trato gastrointestinal, mas também para colorretal (36 38), próstata (39), bexiga (40), mama (41), gástrico (42) , cancros pancreáticos e orais (43). Embora um estudo de Dosil-Diaz et al., (44) tenha mostrado que o consumo de carne reduziu o risco de câncer de pulmão, tal consumo é comumente considerado um risco de câncer pelas seguintes razões. As aminas heterocíclicas produzidas durante o cozimento da carne são cancerígenas. O cozimento com carvão e / ou a cura da carne por fumaça produzem compostos de carbono prejudiciais, como pirolisados ​​e aminoácidos, que têm um forte efeito cancerígeno. Por exemplo, PhIP (2-amino-1- metil-6-fenil-imidazo [4,5-b] piridina) é o mutagênico mais abundante em massa na carne cozida e é responsável por ~ 20% da mutagenicidade total encontrada em carne frita. A ingestão diária de PhIP entre americanos é estimada em 280 ± 460 ng / dia por pessoa (45).

Nitritos e nitratos são utilizados na carne porque se ligam à mioglobina, inibindo a produção de exotoxina botulínica; No entanto, eles são poderosos carcinógenos (46). A exposição prolongada a aditivos alimentares, como conservantes de nitrito e corantes azo, tem sido associada à indução de carcinogênese (47). Além disso, o bisfenol a partir de recipientes de alimentos plásticos pode migrar para alimentos e pode aumentar o risco de câncer de mama (48) e próstata (49). A ingestão de arsênico pode aumentar o risco de câncer de bexiga, rim, fígado e pulmão (50). Ácidos gordurosos saturados, ácidos graxos trans e açúcares refinados e farinha presentes na maioria dos alimentos também foram associados a vários tipos de câncer. Vários carcinógenos alimentares demonstraram ativar vias inflamatórias.

Obesidade

De acordo com um estudo da American Cancer Society (51), a obesidade tem sido associada ao aumento da mortalidade por câncer do cólon, mama (em mulheres pós-menopáusicas), endométrio, rins (células renais), esôfago (adenocarcinoma), cardia gástrica, pâncreas, próstata , vesícula biliar e fígado (Fig. 5). Os achados deste estudo sugerem que de todas as mortes por câncer nos Estados Unidos, 14% em homens e 20% em mulheres são atribuíveis ao excesso de peso ou à obesidade. O aumento da modernização e uma dieta e estilo de vida ocidentalizados têm sido associados a uma prevalência aumentada de pessoas com excesso de peso em muitos países em desenvolvimento (52).

Estudos têm demonstrado que os denominadores comuns entre obesidade e câncer incluem neuroquímicos; hormônios tais como insulina, como o factor de crescimento 1 (IGF-1), insulina, leptina; esteróides sexuais; adiposidade; resistência a insulina; e inflamação (53).

O envolvimento de vias de sinalização, como a via de sinalização IGF / insulina / Akt, a via leptina / JAK / STAT e outras cascatas inflamatórias também foram associadas à obesidade e ao câncer (53). Por exemplo, foi demonstrado que a hiperglicemia ativa o NF-? B (54), que poderia ligar a obesidade ao câncer. Também se sabe que ativam o NF-? B várias citocinas produzidas pelos adipócitos, como a leptina, o fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina-1 (IL-1) (55). O balanço energético e a carcinogênese têm sido intimamente ligados (53). No entanto, se os inibidores dessas cascatas de sinalização podem reduzir o risco de câncer relacionado à obesidade permanece sem resposta. Por causa do envolvimento de múltiplas vias de sinalização, um potencial agente multitargeting provavelmente será necessário para reduzir o risco de câncer relacionado à obesidade.

Agentes infecciosos

Em todo o mundo, cerca de 17.8% das neoplasias estão associadas a infecções; essa porcentagem varia de menos de 10% em países de alta renda a 25% em países africanos (56, 57). Os vírus são responsáveis ​​pela maioria dos cânceres causados ​​por infecção (Fig. 6). Papilomavírus humano, vírus Epstein Barr, vírus do herpes associado ao sarcoma de Kaposi, vírus T-linfotrópico humano 1, HIV, HBV e HCV estão associados a riscos de câncer cervical, câncer anogenital, câncer de pele, câncer nasofaríngeo, Burkitt linfoma s, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, leucemia de células T do adulto, linfoma de células B e câncer de fígado.

Nos países desenvolvidos ocidentais, o papilomavírus humano e o HBV são os vírus DNA oncogênicos mais freqüentemente encontrados. O papilomavírus humano é diretamente mutagênico por induzir os genes virais E6 e E7 (58), enquanto o HBV é considerado indiretamente mutagênico por gerar espécies reativas de oxigênio por meio de inflamação crônica (59 61). O vírus linfotrópico T humano é diretamente mutagênico, enquanto que o HCV (como o HBV) produz estresse oxidativo nas células infectadas e, portanto, age indiretamente por meio da inflamação crônica (62, 63). No entanto, outros microrganismos, incluindo parasitas selecionados, como Opisthorchis viverrini ou Schistosoma haematobium e bactérias como Helicobacter pylori, também podem estar envolvidos, agindo como cofatores e / ou carcinógenos (64).

Os mecanismos pelos quais os agentes infecciosos promovem o câncer estão se tornando cada vez mais evidentes. A inflamação relacionada à infecção é o principal fator de risco para o câncer, e quase todos os vírus ligados ao câncer ativam o marcador inflamatório, NF-? B (65). Da mesma forma, foi demonstrado que os componentes do Helicobacter pylori ativam o NF-? B (66). Portanto, os agentes que podem bloquear a inflamação crônica devem ser eficazes no tratamento dessas condições.

Poluição ambiental

A poluição ambiental tem sido associada a vários tipos de câncer (Fig. 7). Inclui poluição do ar ao ar livre por partículas de carbono associadas a hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAP); poluição do ar interior por fumaça ambiental do tabaco, formaldeído e compostos orgânicos voláteis, como o benzeno e o 1,3-butadieno (que podem particularmente afetar as crianças); poluição alimentar por aditivos alimentares e contaminantes cancerígenos, tais como nitratos, pesticidas, dioxinas e outros organoclorados; metais cancerígenos e metalóides; medicamentos farmacêuticos; e cosméticos (64).

Numerosos poluentes atmosféricos ao ar livre, como PAH, aumentam o risco de câncer, especialmente câncer de pulmão. As HAP podem aderir a partículas de carbono finas na atmosfera e, assim, penetram nossos corpos principalmente através da respiração. A exposição a longo prazo ao ar contendo PAH em cidades poluídas aumentou o risco de mortes por câncer de pulmão. Além de PAHs e outras partículas de carbono fino, outro poluente ambiental, o óxido nítrico, aumentou o risco de câncer de pulmão em uma população européia de não fumantes. Outros estudos mostraram que o óxido nítrico pode induzir câncer de pulmão e promover a metástase. O risco aumentado de leucemia infantil associada à exposição ao escape de veículos a motor também foi relatado (64).

Poluentes internos, como compostos orgânicos voláteis e pesticidas, aumentam o risco de leucemia e linfoma na infância, e crianças e adultos expostos a pesticidas aumentam o risco de tumores cerebrais, tumores de Wilm, sarcoma de Ewing e tumores de células germinativas. A exposição in utero a poluentes orgânicos ambientais aumentou o risco de câncer testicular. Além disso, descobriu-se que dioxana, um poluente ambiental de incineradores, aumenta o risco de sarcoma e linfoma.

A exposição prolongada a água potável clorada tem sido associada a um risco aumentado de câncer. Os nitratos, na água potável, podem se transformar em compostos N-nitroso mutagênicos, que aumentam o risco de linfoma, leucemia, câncer colorretal e câncer de bexiga (64).

Radiação

Até 10% dos casos de câncer total podem ser induzidos por radiação (64), tanto ionizantes como não ionizantes, tipicamente de substâncias radioativas e ultravioleta (UV), campos eletromagnéticos pulsados. Os cânceres induzidos por radiação incluem alguns tipos de leucemia, linfoma, câncer de tiróide, câncer de pele, sarcomas, carcinomas pulmonares e de mama. Um dos melhores exemplos de aumento do risco de câncer após a exposição à radiação é o aumento da incidência de neoplasias malignas totais observadas na Suécia após a exposição a precipitações radioativas da usina nuclear de Chernobyl. Os produtos de radiação de radônio e de radiação em casa e / ou nos locais de trabalho (como minas) são as fontes mais comuns de exposição a radiações ionizantes. A presença de núcleos radioativos de radônio, rádio e urânio aumentou o risco de câncer gástrico em ratos. Outra fonte de exposição à radiação são raios-x usados ​​em ambientes médicos para fins diagnósticos ou terapêuticos. De fato, o risco de câncer de mama a partir de raios-x é maior entre as raparigas expostas à irradiação torácica na puberdade, um tempo de intenso desenvolvimento mamário. Outros fatores associados aos cânceres induzidos por radiação em seres humanos são a idade do paciente e estado fisiológico, interações sinérgicas entre radiação e carcinógenos e susceptibilidade genética em relação à radiação.

As radiações não ionizantes derivadas principalmente da luz solar incluem raios UV, que são cancerígenos para os seres humanos. A exposição à radiação UV é um risco importante para vários tipos de câncer de pele, incluindo carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas e melanoma. Juntamente com a exposição UV da luz solar, a exposição UV de espreguiçadeiras para curtimento cosmético pode explicar a crescente incidência de melanoma. O esgotamento da camada de ozônio na estratosfera pode aumentar a dose-intensidade de UVB e UVC, o que pode aumentar ainda mais a incidência de câncer de pele.

Os campos eletromagnéticos de baixa freqüência podem causar danos ao DNA classico. As fontes de exposição ao campo eletromagnético são linhas de alta tensão, transformadores, motores de trem elétrico e, em geral, todos os tipos de equipamentos elétricos. Um risco aumentado de câncer, como leucemia infantil, tumores cerebrais e câncer de mama, foi atribuído à exposição ao campo eletromagnético. Por exemplo, as crianças que vivem dentro do 200 m de linhas de energia de alta tensão apresentam um risco relativo de leucemia de 69%, enquanto que aqueles que vivem entre 200 e 600 m dessas linhas de energia apresentam um risco relativo de 23%. Além disso, uma meta-análise recente de todos os dados epidemiológicos disponíveis mostrou que o uso prolongado diário de telefones móveis para 10 anos ou mais mostrou um padrão consistente de um risco aumentado de tumores cerebrais (64).

PREVENÇÃO DO CANCRO

O fato de que apenas 5 a 10% de todos os casos de câncer se devem a defeitos genéticos e os 90 a 95% restantes se devem ao meio ambiente e ao estilo de vida, proporcionando grandes oportunidades de prevenção do câncer. Porque tabaco, dieta, infecção, obesidade e outros fatores contribuem com aproximadamente 25 30%, 30 35%, 15 20%, 10 20% e 10 15%, respectivamente, para a incidência de todas as mortes por câncer em nos EUA, é claro como podemos prevenir o câncer. Quase 90% dos pacientes com diagnóstico de câncer de pulmão são fumantes de cigarro; e o tabagismo combinado com a ingestão de álcool pode contribuir sinergicamente para a tumorigênese. Da mesma forma, o tabaco sem fumaça é responsável por 400,000 casos (4% de todos os cânceres) de câncer bucal em todo o mundo. Assim, evitar os produtos do tabaco e minimizar o consumo de álcool provavelmente teria um efeito importante na incidência do câncer.

A infecção por várias bactérias e vírus (Fig. 6) é outra causa muito importante de vários tipos de câncer. Vacinas para câncer de colo do útero e HCC devem ajudar a prevenir alguns desses cânceres, e um ambiente mais limpo e um comportamento de estilo de vida modificado seriam ainda mais úteis na prevenção de câncer causado por infecção.

O primeiro agente quimiopreventivo aprovado pela FDA foi o tamoxifeno, para reduzir o risco de câncer de mama. Este agente foi encontrado para reduzir a incidência de câncer de mama em 50% em mulheres de alto risco. Com o tamoxifeno, há um risco aumentado de efeitos colaterais graves, como câncer uterino, coágulos sanguíneos, distúrbios oculares, hipercalcemia e acidente vascular cerebral.www.fda.gov/ cder/foi/appletter/1998/17970s40.pdf). Recentemente, foi demonstrado que um medicamento para osteoporose, o raloxifeno, é tão eficaz quanto o tamoxifeno na prevenção do câncer de mama invasivo, positivo para o receptor de estrogênio, mas tem menos efeitos colaterais do que o tamoxifeno. Embora seja melhor que o tamoxifeno em relação aos efeitos colaterais, pode causar coágulos sanguíneos e derrame. Outros efeitos colaterais potenciais do raloxifeno incluem ondas de calor, cãibras nas pernas, inchaço das pernas e pés, sintomas semelhantes aos da gripe, dor nas articulações e sudorese.www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01698.html).

O segundo agente quimiopreventivo a chegar à clínica foi a finasterida, para câncer de próstata, que reduziu a incidência em 25% em homens de alto risco. Os efeitos colaterais reconhecidos deste agente incluem disfunção erétil, diminuição do desejo sexual, impotência e ginecomastia.www. cancer.org/docroot/cri/content/cri_2_4_2x_can_prostate_can cer_be_prevented_36.asp). O celecoxib, um inibidor da COX-2, é outro agente aprovado para a prevenção da polipose adenomatosa familiar (PAF). No entanto, o benefício quimiopreventivo do celecoxib é à custa de seu sério dano cardiovascular.www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/NSAIDdecision Memorando.pdf).

Os graves efeitos colaterais das drogas quimiopreventivas aprovadas pela FDA são uma questão de particular preocupação quando se considera a administração a longo prazo de uma droga para pessoas saudáveis ​​que podem ou não desenvolver câncer. Isso indica claramente a necessidade de agentes que sejam seguros e eficazes na prevenção do câncer. Os produtos naturais derivados da dieta são candidatos potenciais para esse propósito. Dieta, obesidade e síndrome metabólica estão intimamente ligados a vários tipos de câncer e podem ser responsáveis ​​por até 30 a 35% das mortes por câncer, indicando que uma fração razoavelmente boa das mortes por câncer pode ser prevenida pela modificação da dieta. Uma extensa pesquisa revelou que uma dieta composta de frutas, vegetais, especiarias e grãos tem o potencial de prevenir o câncer (Fig. 8). As substâncias específicas nesses alimentos dietéticos que são responsáveis ​​pela prevenção do câncer e os mecanismos pelos quais elas o alcançam também foram examinados extensivamente. Vários fitoquímicos foram identificados em frutas, vegetais, especiarias e grãos que exibem potencial quimiopreventivo (Fig. 9), e vários estudos mostraram que uma dieta adequada pode ajudar a proteger contra o câncer (46, 67 69). Abaixo está uma descrição de agentes dietéticos selecionados e fitoquímicos derivados da dieta que foram estudados extensivamente para determinar seu papel na prevenção do câncer.

Frutas vegetais

O papel protetor de frutas e vegetais contra cânceres que ocorrem em vários locais anatômicos é agora bem comprovado (46,69). Em 1966, Wattenberg (70) propôs pela primeira vez que o consumo regular de certos constituintes de frutas e vegetais poderia fornecer proteção contra o câncer. Doll e Peto (21) mostraram que 75 a 80% dos casos de câncer diagnosticados nos EUA em 1981 podem ter sido prevenidos por mudanças no estilo de vida. De acordo com uma estimativa de 1997, aproximadamente 30% a 40% dos casos de câncer em todo o mundo eram evitáveis ​​por meios alimentares viáveis.www.dietandcancerreportorg/?p=ER). Vários estudos abordaram os efeitos quimiopreventivos do câncer dos componentes ativos derivados de frutas e vegetais.

Mais do que 25,000 foram identificados diferentes fitoquímicos que podem ter potencial contra vários tipos de câncer. Estes fitoquímicos têm vantagens porque são seguros e geralmente visam várias vias de sinalização celular (71). Os principais compostos quimiopreventivos identificados a partir de frutas e vegetais incluem carotenóides, vitaminas, resveratrol, quercetina, silimarina, sulforafano e indol-3-carbinol.

Carotenóides

Vários carotenóides naturais presentes em frutas e vegetais foram relatados como tendo atividade antiinflamatória e anticancerígena. O licopeno é um dos principais carotenóides na dieta mediterrânea regional e pode representar 50% dos carotenóides no soro humano. O licopeno está presente em frutas, incluindo melancia, damascos, goiaba cor-de-rosa, grapefruit, roseira e tomate. Uma grande variedade de produtos à base de tomate processados ​​representam mais de 85% de licopeno dietético. A actividade anticancerígena do licopeno foi demonstrada tanto em modelos tumorais in vitro como in vivo, bem como em seres humanos. Os mecanismos propostos para o efeito anticancerígeno do licopeno envolvem a remoção de ROS, a regulação dos sistemas de desintoxicação, a interferência com a proliferação celular, a indução de comunicação gap-juncional, a inibição da progressão do ciclo celular e a modulação das vias de transdução de sinal. Outros carotenóides relatados como tendo atividade anticancerígena incluem betacaroteno, alfa-caroteno, luteína, zeaxantina, beta-criptoxantina, fucoxantina, astaxantina, capsantina, crocetina e fitoeno (72).

Resveratrol

O estilbeno resveratrol foi encontrado em frutas como uvas, amendoim e frutas vermelhas. O resveratrol exibe propriedades anticâncer contra uma ampla variedade de tumores, incluindo cânceres linfoides e mieloides, mieloma múltiplo e cânceres de mama, próstata, estômago, cólon e pâncreas. Os efeitos inibidores do crescimento do resveratrol são mediados pela parada do ciclo celular; indução de apoptose via Fas / CD95, p53, ativação de ceramida, polimerização de tubulina, vias mitocondriais e adenilil ciclase; regulação positiva de p21 p53 e Bax; regulação negativa de survivina, ciclina D1, ciclina E, Bcl-2, Bcl-xL e inibidor celular de proteínas de apoptose; ativação de caspases; supressão da sintase do óxido nítrico; supressão de fatores de transcrição, como NF-? B, AP-1 e resposta de crescimento inicial-1; inibição de ciclooxigenase-2 (COX-2) e lipoxigenase; supressão de moléculas de adesão; e inibição da angiogênese, invasão e metástase. Dados limitados em humanos revelaram que o resveratrol é farmacologicamente seguro. Como nutracêutico, o resveratrol está disponível comercialmente nos EUA e na Europa em doses de 50? Ga 60 mg. Atualmente, análogos estruturais do resveratrol com biodisponibilidade melhorada estão sendo perseguidos como potenciais agentes quimio-preventivos e terapêuticos para o câncer (73).

A quercetina

A flavona quercetina (3,3?, 4?, 5,7-pentahidroxiflavona), um dos principais flavonóides da dieta, é encontrada em uma ampla variedade de frutas, vegetais e bebidas como chá e vinho, com ingestão diária em Países ocidentais de 25 30 mg. Os efeitos antioxidantes, antiinflamatórios, antiproliferativos e apoptóticos da molécula foram amplamente analisados ​​em modelos de cultura de células e é conhecido por bloquear a ativação do NF-? B. Em modelos animais, a quercetina demonstrou inibir a inflamação e prevenir o câncer de cólon e de pulmão. Um ensaio clínico de fase 1 indicou que a molécula pode ser administrada com segurança e que seus níveis plasmáticos são suficientes para inibir a atividade da tirosina quinase dos linfócitos. Descobriu-se que o consumo de quercetina em cebolas e maçãs está inversamente associado ao risco de câncer de pulmão no Havaí. O efeito da cebola foi particularmente forte contra o carcinoma de células escamosas. Em outro estudo, um aumento do nível plasmático de quercetina após uma refeição de cebolas foi acompanhado por aumento da resistência à quebra da fita no DNA linfocítico e diminuição dos níveis de alguns metabólitos oxidativos na urina (74).

Silymarin

O flavonóide silimarina (silibina, isossilibina, silicristina, silidianina e taxifolina) é comumente encontrado na fruta seca da planta cardo de leite Silybum marianum. Embora o papel da silimarina como agente antioxidante e hepatoprotetor seja bem conhecido, seu papel como agente anticâncer está apenas surgindo. Os efeitos antiinflamatórios da silimarina são mediados pela supressão de produtos gênicos regulados por NF-? B, incluindo COX-2, lipoxigenase (LOX), NO sintase induzível, TNF e IL-1. Numerosos estudos indicaram que a silimarina é um agente quimiopreventivo in vivo contra vários carcinógenos / promotores de tumor, incluindo luz UV, 7,12-dimetilbenz (a) antraceno (DMBA), forbol 12-miristato 13-acetato e outros. A silimarina também demonstrou sensibilizar tumores a agentes quimioterápicos por meio da regulação negativa da proteína MDR e outros mecanismos. Ele se liga aos receptores de estrogênio e androgênio e desregula o antígeno específico da próstata. Além de seus efeitos quimio-preventivos, a silimarina exibe atividade contra tumores (por exemplo, próstata e ovário) em roedores. Vários ensaios clínicos indicaram que a silimarina é biodisponível e farmacologicamente segura. Estudos estão em andamento para demonstrar a eficácia clínica da silimarina contra vários tipos de câncer (75).

Indol-3-carbinol

O flavonóide indol-3-carbinol (I3C) está presente em vegetais como repolho, brócolis, couve de Bruxelas, couve-flor e alcachofra daikon. O produto da hidrólise do I3C metaboliza em uma variedade de produtos, incluindo o dímero 3,3? - diindolilmetano. Tanto o I3C quanto o 3,3? -Diindolilmetano exercem uma variedade de efeitos biológicos e bioquímicos, muitos dos quais parecem ocorrer porque o I3C modula vários fatores de transcrição nuclear. I3C induz enzimas de fase 1 e fase 2 que metabolizam carcinógenos, incluindo estrógenos. O I3C também se mostrou eficaz no tratamento de alguns casos de papilomatose respiratória recorrente e pode ter outros usos clínicos (76).

Sulforaphane

Sulforafano (SFN) é um isotiocianato encontrado em vegetais crucíferos, como brócolis. Seus efeitos quimiopreventivos foram estabelecidos em estudos in vitro e in vivo. Os mecanismos de ação do SFN incluem inibição de enzimas de fase 1, indução de enzimas de fase 2 para desintoxicar carcinógenos, parada do ciclo celular, indução de apoptose, inibição de histona desacetilase, modulação da via MAPK, inibição de NF-? B e produção de ROS. Estudos pré-clínicos e clínicos deste composto sugeriram seus efeitos quimiopreventivos em vários estágios da carcinogênese. Em um ensaio clínico, o SFN foi administrado a oito mulheres saudáveis ​​uma hora antes de serem submetidas à mamoplastia redutora eletiva. A indução de NAD (P) H / quinona oxidoredutase e heme oxigenase-1 foi observada no tecido mamário de todas as pacientes, indicando o efeito anticâncer do SFN (77).

Chás e especiarias

As especiarias são usadas em todo o mundo para adicionar sabor, sabor e valor nutricional aos alimentos. Um crescente corpo de pesquisa demonstrou que fitoquímicos como catequinas (chá verde), curcumina (açafrão), dialisulfito (alho), tiomquinona (cominho preto) capsaicina (pimentão vermelho), gingerol (gengibre), anetol (alcaçuz), diosgenina ( fenugreek) e eugenol (cravo e canela) possuem potencial terapêutico e preventivo contra câncer de várias origens anatômicas. Outros fitoquímicos com esse potencial incluem ácido ellagico (dente), ácido ferúlico (funcho, mostarda, sesamo), apigenina (coentro, salsa), ácido betulínico (alecrim), kaempferol (clove, fenugreek), sesamina (gergelim), piperina (pimenta ), limoneno (roseira) e ácido gambogico (kokum). Abaixo está uma descrição de alguns fitoquímicos importantes associados ao câncer.

Catequinas

Mais do que 3,000 estudos mostraram que catequinas derivadas de chás verdes e pretos têm potencial contra vários tipos de câncer. Uma quantidade limitada de dados também está disponível a partir de ensaios de quimioprevenção de polifenóis de chá verde. Os ensaios de fase 1 de voluntários saudáveis ​​definiram os padrões básicos de biodistribuição, os parâmetros farmacocinéticos e os perfis de segurança preliminares para a administração oral a curto prazo de várias preparações de chá verde. O consumo de chá verde parece ser relativamente seguro. Entre os pacientes com condições pré-malignas estabelecidas, os derivados do chá verde mostraram eficácia potencial contra neoplasias malignas cervicais, prostáticas e hepáticas sem induzir grandes efeitos tóxicos. Um romance estudo determinou que mesmo pessoas com tumores sólidos poderiam consumir com segurança até 1 g de sólidos de chá verde, o equivalente a aproximadamente 900 ml de chá verde, três vezes ao dia. Esta observação apoia o uso de chá verde para prevenção e tratamento do câncer (78).

Curcumina

A curcumina é um dos compostos isolados de fontes dietéticas mais extensivamente estudados para a inibição da inflamação e quimioprevenção do câncer, conforme indicado por quase 3000 estudos publicados. Estudos do nosso laboratório mostraram que a curcumina inibiu a expressão gênica regulada por NF-? B e NF-? B em várias linhagens de células cancerígenas. Estudos in vitro e in vivo mostraram que este fitoquímico inibiu a inflamação e a carcinogênese em modelos animais, incluindo modelos de câncer de mama, esôfago, estômago e cólon. Outros estudos mostraram que a curcumina inibiu a proctite ulcerativa e a doença de Crohn, e um mostrou que a curcumina inibiu a colite ulcerativa em humanos. Outro estudo avaliou o efeito de uma combinação de curcumina e piperina em pacientes com pancreatite tropical. Um estudo realizado em pacientes com polipose adenomatosa familiar mostrou que a curcumina tem um papel potencial na inibição dessa condição. Nesse estudo, todos os cinco pacientes foram tratados com curcumina e quercetina por uma média de 6 meses e tiveram um número reduzido de pólipos (60.4%) e tamanho (50.9%) desde o início com efeitos adversos mínimos e sem anormalidades determinadas por laboratório.

Os efeitos farmacodinâmicos e farmacocinéticos do extrato oral de Curcuma em pacientes com câncer colorretal também foram estudados. Em um estudo de pacientes com câncer colorretal avançado refratário a quimioterapias padrão, pacientes com 15 receberam extracto de Curcuma diariamente por até 4 meses. Os resultados mostraram que o extracto oral de Curcuma foi bem tolerado e não foram observados efeitos tóxicos limitantes da dose. Outro estudo mostrou que, em pacientes com câncer colorretal avançado, uma dose diária de 3.6 g de curcumina gerou uma diminuição de 62% na produção indutível de prostaglandina E2 no dia 1 e uma diminuição 57% no dia 29 em amostras de sangue tomadas 1 h após administração da dose.

Um estudo clínico inicial com pacientes com câncer 62 com lesões cancerosas externas em vários locais (mama, 37, vulva, 4, oral, 7, pele, 7 e outros, 11) relataram reduções no sentido do olfato (90% de pacientes) , prurido (quase todos os pacientes), tamanho da lesão e dor (10% de pacientes) e exsudados (70% de pacientes) após aplicação tópica de uma pomada contendo curcumina. Em um ensaio clínico de fase 1, uma dose diária de 8,000 mg de curcumina administrada por via oral para 3 meses resultou em melhora histológica de lesões precancerosas em pacientes com neoplasia intraepitelial cervical uterina (um dos quatro pacientes), metaplasia intestinal (um dos seis pacientes) , câncer de bexiga (um dos dois pacientes) e leucoplasia oral (dois dos sete pacientes).

Os resultados de outro estudo conduzido por nosso grupo mostraram que a curcumina inibiu a ativação constitutiva de NF-? B, COX-2 e STAT3 em células mononucleares do sangue periférico de 29 pacientes com mieloma múltiplo incluídos neste estudo. A curcumina foi administrada em doses de 2, 4, 8 ou 12 g / dia por via oral. O tratamento com curcumina foi bem tolerado, sem eventos adversos. Dos 29 pacientes, 12 foram submetidos ao tratamento por 12 semanas e 5 completaram 1 ano de tratamento com doença estável. Outros estudos do nosso grupo mostraram que a curcumina inibiu o câncer pancreático. A curcumina regulou negativamente a expressão de NF-? B, COX-2 e STAT3 fosforilado em células mononucleares do sangue periférico de pacientes (a maioria dos quais tinha níveis basais consideravelmente mais elevados do que aqueles encontrados em voluntários saudáveis). Esses estudos mostraram que a curcumina é um potente agente antiinflamatório e quimiopreventivo. Uma descrição detalhada da curcumina e de suas propriedades anticâncer pode ser encontrada em uma de nossas revisões recentes (79).

Dialisulfido

O dialildissulfeto, isolado do alho, inibe o crescimento e a proliferação de várias linhas de células cancerosas, incluindo linhas de células de cólon, mama, glioblastoma, melanoma e neuroblastoma. Estudos recentes mostraram que este composto induz apoptose em células de câncer de cólon humano Colo 320 DM ao inibir COX-2, NF-? B e ERK-2. Foi demonstrado que inibe uma série de cânceres, incluindo câncer de cólon induzido por dimetilhidrazina, neoplasia induzida por benzo [a] pireno e atividade da glutationa S-transferase em camundongos; carcinogênese cutânea induzida por benzo [a] pireno em camundongos; Câncer de esôfago induzido por N-nitrosometilbenzilamina em ratos; Neoplasia de estômago induzida por N-nitrosodietilamina em camundongos A / J fêmeas; Carcinogênese pré-estomacal induzida por ácido aristolóquico em ratos; focos positivos de glutationa S-transferase induzida por dietilnitrosamina em fígado de rato; Hepatocarcinogênese induzida por 2-amino-3-metilimidazo [4,5-f] quinolina em ratos; e focos de fígado induzidos por dietilnitrosamina e adenomas hepatocelulares em camundongos C3H. O dialildissulfeto também demonstrou inibir a mutagênese ou tumorigênese induzida por carbamato de vinila e N-nitrosodimetilamina; focos pré-neoplásicos de fígado induzidos por aflatoxina B1 e induzidos por N-nitrosodietilamina em ratos; atividade de arilamina N-acetiltransferase e adutos de 2-aminofluoreno-DNA em células humanas de leucemia promielocítica; Tumores de pele de camundongo induzidos por DMBA; Mutação induzida por N-nitrosometilbenzilamina em esôfago de rato; e adutos de DNA induzidos por dietilestilbesterol nas mamas de ratas ACI.

Acredita-se que o sulfato de dialilo produz um efeito anticancerígeno através de vários mecanismos, como a eliminação de radicais; aumento dos níveis de glutationa; aumentando as atividades de enzimas tais como glutationa S-transferase e catalase; inibindo os mecanismos de reparo do DNA do citocromo p4502E1 e do DNA; e prevenção de dano cromossômico (80).

Thymoquinone

Os agentes quimioterápicos e quimioprotetores do cominho preto incluem timoquinona (TQ), ditimoquinona (DTQ) e timoidroquinona, que estão presentes no óleo desta semente. TQ tem atividade antineoplásica contra várias células tumorais. O DTQ também contribui para os efeitos quimioterápicos da Nigella sativa. Os resultados do estudo in vitro indicaram que o DTQ e o TQ são igualmente citotóxicos para várias linhas de células parentais e para as suas correspondentes linhas de células tumorais humanas multirresistentes. TQ induz apoptose por vias dependentes de p53 e independentes de p53 em linhas de células cancerosas. Também induz a parada do ciclo celular e modula os níveis de mediadores inflamatórios. Até o momento, o potencial quimioterápico do TQ não foi testado, mas vários estudos mostraram seus promissores efeitos anticâncer em modelos animais. O TQ suprime a formação de estômago anterior e tumor de pele induzida por carcinógeno em camundongos e atua como um agente quimiopreventivo no estágio inicial da tumorigênese da pele. Além disso, a combinação de TQ e drogas anticâncer clinicamente usadas mostrou melhorar o índice terapêutico da droga, evita que tecidos não tumorais sustentem danos induzidos por quimioterapia e aumentam a atividade antitumoral de drogas como cisplatina e ifosfamida. Um relatório muito recente de nosso próprio grupo estabeleceu que o TQ afeta a via de sinalização de NF-? B ao suprimir produtos de genes regulados por NF-? B e NF-? B (81).

capsaicina

O composto fenólico capsaicina (t8-metil-N-vanilil-6-nonenamida), um componente da pimenta vermelha, tem sido amplamente estudado. Embora a capsaicina seja suspeita de ser cancerígena, uma quantidade considerável de evidências sugere que ela tem efeitos quimiopreventivos. As propriedades antioxidantes, antiinflamatórias e antitumorais da capsaicina foram estabelecidas em sistemas in vitro e in vivo. Por exemplo, mostrou que a capsaicina pode suprimir a ativação estimulada por TPA de NF-? B e AP-1 em células HL-60 cultivadas. Além disso, a capsaicina inibiu a ativação constitutiva do NF-? B em células de melanoma maligno. Além disso, a capsaicina suprimiu fortemente a ativação de NF-? B estimulada por TPA e a ativação epidérmica de AP-1 em camundongos. Outro mecanismo de ação proposto para a capsaicina é sua interação com enzimas metabolizadoras de xenobióticos, envolvidas na ativação e desintoxicação de vários carcinógenos químicos e mutagênicos. O metabolismo da capsaicina pelas enzimas hepáticas produz intermediários de radicais fenoxi reativos, capazes de se ligar aos sítios ativos de enzimas e macromoléculas teciduais.

A capsaicina pode inibir a agregação plaquetária e suprimir as respostas pró-inflamatórias estimuladas por ionóforo de cálcio, como a geração de ânion superóxido, atividade da fosfolipase A2 e peroxidação lipídica da membrana em macrófagos. Ele atua como um antioxidante em vários órgãos de animais de laboratório. As propriedades antiinflamatórias da capsaicina contra a inflamação induzida por carcinógenos também foram relatadas em ratos e camundongos. A capsaicina exerceu efeitos protetores contra lesão da mucosa gástrica induzida por etanol, erosão hemorrágica, peroxidação lipídica e atividade de mieloperoxidase em ratos que foi associada à supressão de COX-2. Embora sem atividade promotora de tumor intrínseca, a capsaicina inibiu camundongos promovidos por TPA papilomagênese da pele (82).

Gingerol

O gengibre, uma substância fenólica presente principalmente na especiaria do gengibre (Zingiber officinale Roscoe), tem diversos efeitos farmacológicos, incluindo efeitos antioxidantes, antiapoptóticos e antiinflamatórios. Gingerol demonstrou ter propriedades anticâncer e quimiopreventivas, e os mecanismos de ação propostos incluem a inibição da expressão de COX-2 pelo bloqueio da via de sinalização de p38 MAPK NF-? B. Um relatório detalhado sobre a capacidade de prevenção do câncer de gingerol foi apresentado em uma revisão recente por Shukla e Singh (83).

Anethole

O anetol, o principal componente ativo da erva especiaria, mostrou atividade anticancerígena. Em 1995, Al-Harbi et al. (84) estudou a atividade antitumoral do anetólo contra o carcinoma de ascite de Ehrlich induzido em um modelo de tumor em camundongos. O estudo revelou que o anetol aumentou o tempo de sobrevivência, reduziu o peso do tumor e reduziu o volume e o peso corporal dos ratos portadores de EAT. Também produziu um efeito citotóxico significativo nas células EAT na pata, reduziu os níveis de ácidos nucleicos e MDA e aumentou as concentrações de NP-SH.

As alterações histopatológicas observadas após o tratamento com anetol foram comparáveis ​​àquelas após o tratamento com o medicamento citotóxico padrão ciclofosfamida. A frequência de ocorrência de micronúcleos e a proporção de eritrócitos policromáticos para eritrócitos normocromáticos mostraram que o anetol é mitodepressivo e não clastogênico nas células femorais de camundongos. Em 1996, Sen et al., (85) estudaram a atividade inibitória de NF-? B de um derivado de anetol e anetholditioltiona. Os resultados do estudo mostraram que o anetol inibiu a ativação de H2O2, acetato de miristato de forbol ou TNF alfa induzida por NF-? B em células T jurkat humanas (86) estudaram a atividade anticarcinogênica de anetol tritiona contra DMBA induzida em um modelo de câncer mamário de rato. Os resultados do estudo mostraram que esse fitoquímico inibiu o crescimento do tumor mamário de maneira dose-dependente.

Nakagawa e Suzuki (87) estudaram o metabolismo e o mecanismo de ação do trans-anetol (anetole) e a atividade semelhante ao estrogênio do composto e seus metabolitos em hepatócitos de ratos recentemente isolados e células de câncer de mama humano MCF-7 cultivadas. Os resultados sugeriram que a biotransformação de anetol induz um efeito citotóxico em concentrações mais altas em hepatócitos de ratos e um efeito estrogênico em concentrações mais baixas em células MCF-7 com base nas concentrações do intermediário hidroxilado, 4OHPB. Os resultados de estudos pré-clínicos sugeriram que o composto de organossulfureto anitótilo ditioletiona pode ser um agente quimiopreventivo eficaz contra câncer de pulmão. Lam et al, (88) realizaram um ensaio de fase 2b de antohol ditioletiona em fumantes com displasia brônquica. Os resultados deste ensaio clínico sugeriram que o anetótoditiotiona é um agente quimiopreventivo potencialmente eficaz contra o câncer de pulmão.

Diosgenin

A diosgenina, uma saponina esteróide presente no feno-grego, demonstrou suprimir a inflamação, inibir a proliferação e induzir a apoptose em várias células tumorais. Pesquisas durante a última década mostraram que a diosgenina suprime a proliferação e induz a apoptose em uma ampla variedade de linhagens de células cancerígenas. Os efeitos antiproliferativos da diosgenina são mediados pela parada do ciclo celular, interrupção da homeostase do Ca2 +, ativação do p53, liberação do fator indutor de apoptose e modulação da atividade da caspase-3. A diosgenina também inibe focos de cripta do cólon aberrante induzidos por azoximetano, demonstrou inibir a inflamação intestinal e modula a atividade de LOX e COX-2. A diosgenina também demonstrou se ligar ao receptor de quimiocina CXCR3, que medeia as respostas inflamatórias. Resultados de nosso próprio laboratório mostraram que a diosgenina inibe a osteoclastogênese, a invasão celular e a proliferação celular por meio da regulação negativa de Akt, ativação da quinase I? B e expressão do gene regulado por NF-? B (89).

Eugenol

Eugenol é um dos componentes ativos de cravo-da-índia. Estudos realizados por Ghosh et al. (90) mostraram que o eugenol suprimiu a proliferação de células de melanoma. Em um estudo de xenoenxerto B16, o tratamento com eugenol produziu um atraso significativo no crescimento do tumor, diminuição de quase 40% no tamanho do tumor e aumento de 19% na mediana do tempo até o ponto final. De maior importância, 50% dos animais no grupo controle morreram de crescimento metastático, enquanto que nenhum no grupo de tratamento de eugenol mostrou sinais de invasão ou metástase celular. Em 1994, Sukumaran et al. (91) mostrou que o eugenol DMBA induziu tumores de pele em camundongos. O mesmo estudo mostrou que o eugenol inibiu a formação de superóxido e a peroxidação lipídica e a atividade de eliminação de radicais que pode ser responsável por sua ação quimiopreventiva. Estudos realizados por Imaida et al. (92) mostraram que o eugenol aumentou o desenvolvimento de hiperplasia e papilomas induzidos por 1,2-dimetil-hidrazina no estado da floresta, mas diminuiu a incidência de nefroblastomas renais induzidos por 1-metil-1-nitro-sourea em ratos machos F344.

Outro estudo conduzido por Pisano et al. (93) demonstraram que o eugenol e o bifenil (S) -6,6? -Dibromo-desidrodieugenol relacionado induzem atividade antiproliferativa específica em células tumorais neuroectodérmicas, desencadeando parcialmente a apoptose. Em 2003, Kim et al. (94) mostraram que o eugenol suprime a expressão do mRNA da COX-2 (um dos principais genes implicados nos processos de inflamação e carcinogênese) em células HT-29 e células de macrófago de camundongo estimuladas por lipopolissacarídeo RAW264.7. Outro estudo de Deigner et al. (95) mostraram que o 1? -Hidroxyeugenol é um bom inibidor da oxidação da lipoproteína de baixa densidade mediada pela 5-lipoxigenase e pelo Cu (2 +). Os estudos de Rompelberg et al. (96) mostraram que o tratamento in vivo de ratos com eugenol reduziu a mutagenicidade do benzopireno no ensaio de mutagenicidade de Salmonella typhimurium, enquanto o tratamento in vitro de células cultivadas com eugenol aumentou a genotoxicidade do benzopireno.

Alimentos integrais

Os principais alimentos integrais são trigo, arroz e milho; Os menores são cevada, sorgo, milheto, centeio e aveia. Os grãos formam o alimento básico para a maioria das culturas, mas a maioria é consumida como produtos de grãos refinados em países ocidentalizados (97). Os grãos integrais contêm antioxidantes quimiopreventivos, como vitamina E, tocotrienóis, ácidos fenólicos, lignanos e ácido fítico. O conteúdo antioxidante de grãos inteiros é menor que o de algumas bagas, mas é maior que o de frutas ou vegetais comuns (98). O processo de refinação concentra o carbohidrato e reduz a quantidade de outros macronutrientes, vitaminas e minerais, porque as camadas externas são removidas. Na verdade, todos os nutrientes com possíveis ações preventivas contra o câncer são reduzidos. Por exemplo, a vitamina E é reduzida tanto quanto 92% (99).

Verificou-se que a ingestão de grãos integrais reduz o risco de vários cânceres, incluindo os da cavidade oral, faringe, esôfago, vesícula biliar, laringe, intestino, colorreto, trato digestivo superior, seios, fígado, endométrio, ovários, próstata, bexiga, rins e glândula tireóide, bem como linfomas, leucemias e mieloma (100,101). A ingestão de alimentos integrais nesses estudos reduziu o risco de câncer em 30-70% (102).

Como os grãos inteiros reduzem o risco de câncer? Vários mecanismos potenciais foram descritos. Por exemplo, as fibras insolúveis, um dos principais constituintes dos grãos inteiros, podem reduzir o risco de câncer de intestino (103). Além disso, a fibra insolúvel sofre fermentação, produzindo ácidos graxos de cadeia curta, como o butirato, que é um importante supressor de formação de tumor (104). Os grãos integrais também medeiam a resposta favorável à glicose, que é protetora contra os cânceres de mama e cólon (105). Além disso, vários fitoquímicos de grãos e leguminosas foram relatados como tendo ação quimiopreventiva contra uma ampla variedade de cânceres. Por exemplo, isoflavonas (incluindo daidzeína, genisteína e equol) são compostos difenólicos não esteróides encontrados em leguminosas e têm atividades antiproliferativas. Os resultados de vários, mas não todos, os estudos mostraram correlações significativas entre uma dieta à base de soja rica em isoflavonas e a redução da incidência de câncer ou mortalidade por câncer em humanos. Nosso laboratório demonstrou que os tocotrienóis, mas não os tocoferóis, podem suprimir a ativação do NF-? B induzida pela maioria dos carcinógenos, levando à supressão de vários genes ligados à proliferação, sobrevivência, invasão e angiogênese de tumores (106).

Estudos observacionais sugeriram que uma dieta rica em isoflavonas de soja (como a dieta asiática típica) é um dos fatores contribuintes mais significativos para menor incidência observada e mortalidade de câncer de próstata na Ásia. Com base em descobertas sobre dieta e níveis de excreção urinária associados a daidzeína, genisteína e equol em indivíduos japoneses em comparação com achados em indivíduos americanos ou europeus, os isoflavonoides em produtos de soja foram propostos para serem os agentes responsáveis ​​pela redução do risco de câncer. Além do seu efeito no câncer de mama, a genisteína e as isoflavonas relacionadas também inibem o crescimento celular ou o desenvolvimento de cânceres induzidos quimicamente no estômago, bexiga, pulmão, próstata e sangue (107).

Vitaminas

Embora controverso, o papel das vitaminas na quimioprevenção do câncer está sendo avaliado cada vez mais. Frutas e vegetais são as principais fontes dietéticas de vitaminas, exceto a vitamina D. As vitaminas, especialmente as vitaminas C, D e E, são relatadas como tendo atividade quimiopreventiva do câncer sem toxicidade aparente.

Os achados do estudo epidemiológico sugerem que os efeitos anticancerígenos / quimiopreventivos da vitamina C contra vários tipos de cânceres se correlacionam com suas atividades antioxidantes e com a inibição da inflamação e da comunicação intercelular entre juntas gap. Os achados de um estudo epidemiológico recente mostraram que uma alta concentração de vitamina C no plasma apresentava relação inversa com a mortalidade relacionada ao câncer. No 1997, painéis especializados no World Cancer Research Fund e no American Institute for Cancer Research estimaram que a vitamina C pode reduzir o risco de câncer de estômago, boca, faringe, esôfago, pulmão, pâncreas e cervix (108).

Os efeitos protetores da vitamina D resultam do seu papel como fator de transcrição nuclear que regula o crescimento celular, diferenciação, apoptose e uma ampla gama de mecanismos celulares fundamentais para o desenvolvimento do câncer (109).

Exercício / atividade física

Existem muitas evidências sugerindo que o exercício físico regular pode reduzir a incidência de vários tipos de câncer. Um estilo de vida sedentário tem sido associado à maioria das doenças crônicas. A inatividade física tem sido associada ao aumento do risco de câncer de mama, cólon, próstata e pâncreas e de melanoma (110). O risco aumentado de câncer de mama entre mulheres sedentárias, que foi demonstrado ser devido à falta de exercícios, foi associado a uma concentração sérica mais alta de estradiol, concentração mais baixa de globulina de ligação de hormônio, massas de gordura maiores e níveis mais elevados de insulina sérica. A inatividade física também pode aumentar o risco de câncer de cólon (provavelmente devido a um aumento no tempo de trânsito GI, aumentando assim a duração do contato com potenciais carcinógenos), aumentar os níveis circulantes de insulina (proliferação promovida de células epiteliais do cólon), alterar os níveis de prostaglandina, deprimir a função imunológica e modificar o metabolismo dos ácidos biliares. Além disso, homens com baixo nível de atividade física e mulheres com índice de massa corporal maior tinham maior probabilidade de apresentar mutação Ki-ras em seus tumores, que ocorre em 30 a 50% dos cânceres de cólon. Uma redução de quase 50% na incidência de câncer de cólon foi observada entre aqueles com os níveis mais altos de atividade física (111). Da mesma forma, níveis mais elevados de testosterona e IGF-1 no sangue e imunidade suprimida devido à falta de exercícios podem aumentar a incidência de câncer de próstata. Um estudo indicou que homens sedentários tinham 56% e mulheres 72% mais incidência de melanoma do que aqueles que se exercitavam 5 dias por semana (7).

Restrições de Caloric

O jejum é um tipo de restrição calórica (CR) prescrita na maioria das culturas. Talvez um dos primeiros relatórios de que CR possa influenciar a incidência de câncer foi publicado em 1940 sobre a formação de tumores de pele e hepatoma em camundongos (113, 114). Desde então, vários relatórios sobre esse assunto foram publicados (115, 116). A restrição alimentar, especialmente CR, é um importante modificador na carcinogênese experimental e é conhecido por diminuir significativamente a incidência de neoplasias. Gross e Dreyfuss relataram que uma restrição 36% na ingestão calórica diminuiu drasticamente os tumores sólidos induzidos por radiação e / ou leucemias (117, 118). Yoshida et al. (119) também mostraram que CR reduz a incidência de leucemia mielóide induzida por um único tratamento com irradiação de todo o corpo em camundongos.

Como a RC reduz a incidência de câncer não é totalmente compreendida. CR em roedores diminui os níveis de glicose plasmática e IGF-1 e adia ou atenua câncer e inflamação sem efeitos adversos irreversíveis (120). A maioria dos estudos realizados sobre o efeito da CR em roedores são de longo prazo; No entanto, isso não é possível em seres humanos, que rotineiramente praticam CR transitória. O efeito que o CR transitório tem sobre o câncer em seres humanos não é claro.

Conclusões

Com base nos estudos descritos acima, propomos uma hipótese unificadora de que todos os fatores de estilo de vida que causam câncer (agentes cancerígenos) e todos os agentes que previnem câncer (agentes quimiopreventivos) estão ligados através de inflamação crônica (Fig. 10). O fato de que a inflamação crônica está intimamente ligada à via tumorigênica é evidente a partir de numerosas linhas de evidência.

Em primeiro lugar, marcadores inflamatórios, como citocinas (como TNF, IL-1, IL-6 e quimiocinas), enzimas (como COX-2, 5-LOX e metaloproteinase de matriz-9 [MMP-9]) e adesão moléculas (como a molécula de adesão intercelular 1, a molécula de adesão de leucócitos de endotélio 1 e a molécula de adesão de células vasculares 1) têm sido intimamente ligadas à tumorigênese. Em segundo lugar, foi demonstrado que todos esses produtos de genes inflamatórios são regulados pelo fator de transcrição nuclear, NF-? B. Terceiro, NF-? B demonstrou controlar a expressão de outros produtos gênicos ligados à tumorigênese, como sobrevivência de células tumorais ou antiapoptose (Bcl-2, Bcl-xL, IAP-1, IAP-2, XIAP, survivina, cFLIP, e TRAF-1), proliferação (como c-myc e ciclina D1), invasão (MMP-9) e angiogênese (fator de crescimento endotelial vascular). Quarto, na maioria dos cânceres, a inflamação crônica precede a tumorigênese.

Quinto, a maioria dos carcinógenos e outros fatores de risco para câncer, incluindo fumaça de cigarro, obesidade, álcool, hiperglicemia, agentes infecciosos, luz solar, estresse, carcinógenos alimentares e poluentes ambientais, mostraram ativar o NF-? B. Sexto, a ativação de NF-? B constitutiva foi encontrada na maioria dos tipos de câncer. Em sétimo lugar, a maioria dos agentes quimioterapêuticos e da radiação?, Usados ​​para o tratamento de cânceres, levam à ativação do NF-? B. Oitavo, a ativação de NF-? B foi associada a quimiorresistência e radiorresistência. Nono, a supressão de NF-? B inibe a proliferação de tumores, leva à apoptose, inibe a invasão e suprime a angiogênese. Décimo, os polimorfismos dos genes TNF, IL-1, IL-6 e ciclina D1 encontrados em vários cânceres são todos regulados pelo NF-? B. Além disso, mutações em genes que codificam para inibidores de NF-? B foram encontradas em certos tipos de câncer. Décimo primeiro, quase todos os agentes quimiopreventivos descritos acima suprimem a ativação do NF-? B. Em resumo, esta revisão descreve a capacidade de prevenção do câncer com base nos principais fatores de risco para o câncer. A porcentagem de mortes relacionadas ao câncer atribuíveis à dieta e ao tabaco é de 60% a 70% em todo o mundo.

RECONHECIMENTO

Esta pesquisa foi apoiada pela Fundação Clayton para Pesquisa (para BBA).