Jejum e Câncer: Mecanismos Moleculares e Aplicação Clínica

Alessio Nencioni, Irene Caffa e Salvatore Cortellino e Valter D. Longo

Resumo | A vulnerabilidade das células cancerosas à privação de nutrientes e sua dependência de metabólitos específicos são marcas emergentes do câncer. Dietas de jejum ou imitação de jejum (FMDs) levam a grandes alterações nos fatores de crescimento e nos níveis de metabólitos, gerando ambientes que podem reduzir a capacidade das células cancerígenas se adaptarem e sobreviverem, melhorando assim os efeitos das terapias contra o câncer. Além disso, o jejum ou as aftas aumentam a resistência à quimioterapia em células normais, mas não em células cancerígenas, e promovem a regeneração em tecidos normais, o que poderia ajudar a prevenir os efeitos colaterais prejudiciais e potencialmente letais dos tratamentos. Embora o jejum seja dificilmente tolerado pelos pacientes, estudos clínicos e de animais mostram que ciclos de febre aftosa de baixa caloria são viáveis ​​e seguros em geral. Diversos ensaios clínicos que avaliaram o efeito do jejum ou das DMFs em eventos adversos emergentes do tratamento e nos resultados de eficácia estão em andamento. Nós propomos que a combinação de FA com quimioterapia, imunoterapia ou outros tratamentos representa uma estratégia potencialmente promissora para aumentar a eficácia do tratamento, prevenir a aquisição de resistência e reduzir os efeitos colaterais.

Fatores dietéticos e relacionados ao estilo de vida são os principais determinantes do risco de desenvolver câncer, com certos tipos de câncer sendo mais dependentes de hábitos alimentares do que outros1 9. Consistente com essa noção, estima-se que a obesidade seja responsável por 14% a 20% de toda a mortalidade relacionada ao câncer nos Estados Unidos7, levando a diretrizes sobre nutrição e atividade física para reduzir o risco de desenvolver câncer6. Além disso, dada a tendência emergente das células cancerosas, mas não dos tecidos normais, de desobedecer aos sinais anti-crescimento (devido a mutações oncogênicas) 10 e sua incapacidade de se adaptarem adequadamente às condições de jejum11,12, há um interesse crescente na possibilidade de que certas dietas com limitação calórica também podem se tornar parte integrante da prevenção do câncer e, talvez, do tratamento do câncer como um meio de aumentar a eficácia e tolerabilidade dos agentes anticâncer11 13.

Embora na última década tenhamos testemunhado mudanças sem precedentes e avanços notáveis ​​no tratamento do câncer14,15, continua a haver uma necessidade crucial de abordagens mais eficazes e, possivelmente, curativas para os tumores, mas também e, o que é mais importante, de estratégias para reduzir o lado. efeitos dos tratamentos oncológicos15,16. A questão dos eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) é um dos principais obstáculos da oncologia médica15,16. De fato, muitos pacientes com câncer experimentam efeitos colaterais agudos e / ou a longo prazo dos tratamentos, que podem exigir hospitalização e tratamentos agressivos (como antibióticos, fatores de crescimento hematopoiéticos e transfusões de sangue) e afetam profundamente sua qualidade de vida (por exemplo, induzida por quimioterapia) neuropatia periférica) 16. Assim, estratégias eficazes de mitigação da toxicidade são garantidas e previstas para ter um grande impacto médico, social e econômico15,16.

O jejum força as células saudáveis ​​a entrarem em um modo de divisão lenta e altamente protegido que as protege contra insultos tóxicos derivados de drogas anticâncer, enquanto sensibiliza diferentes tipos de células cancerígenas a essas terapêuticas11,12,17. Esta descoberta implica que uma única intervenção dietética poderia potencialmente ajudar a abordar aspectos diferentes e igualmente importantes da terapia do câncer.

Neste artigo, discutimos a lógica biológica de usar dietas de jejum ou de imitação de jejum (FMDs) para neutralizar os TEAEs, mas também para prevenir e tratar o câncer. Também ilustramos as ressalvas desta abordagem experimental 18,19 e os estudos clínicos publicados e em andamento nos quais o jejum ou as aflações por febre aftosa foram aplicadas em pacientes com câncer.

Resposta de jejum sistêmica e celular

O jejum leva a mudanças na atividade de muitas vias metabólicas associadas à mudança para um modo capaz de gerar energia e metabolitos usando fontes de carbono liberadas principalmente do tecido adiposo e em parte do músculo. As mudanças nos níveis de hormônios e metabólitos circulantes traduzem-se em uma redução na divisão celular e atividade metabólica de células normais e, finalmente, protegê-los de insultos quimioterápicos11,12. As células cancerígenas, ao desobedecer as ordens anti-crescimento ditadas por estas condições de fome, podem ter a resposta oposta das células normais e, portanto, tornam-se sensibilizadas para a quimioterapia e outras terapias contra o câncer.

Resposta sistêmica ao jejum

A resposta ao jejum é orquestrada em parte pelos níveis circulantes de glicose, insulina, glucagon, hormônio do crescimento (GH), IGF1, glicocorticóides e adrenalina. Durante uma fase pós-absortiva inicial, que normalmente dura de 6 a 24 horas, os níveis de insulina começam a cair e os níveis de glucagon aumentam, promovendo a quebra dos estoques de glicogênio do fígado (que se esgotam após aproximadamente 24 horas) e a consequente liberação de glicose para energia.

O glucagon e os baixos níveis de insulina também estimulam a decomposição dos triglicerídeos (que são principalmente armazenados no tecido adiposo) em glicerol e ácidos graxos livres. Durante o jejum, a maioria dos tecidos utiliza ácidos graxos para energia, enquanto o cérebro depende da glicose e dos corpos cetônicos produzidos pelos hepatócitos (os corpos cetônicos podem ser produzidos a partir da acetil-CoA gerada a partir da? -Oxidação do ácido graxo ou dos aminoácidos cetogênicos). Na fase cetogênica do jejum, os corpos cetônicos atingem concentrações na faixa milimolar, tipicamente começando após 2 3 dias do início do jejum. Junto com o glicerol e os aminoácidos derivados da gordura, os corpos cetônicos alimentam a gliconeogênese, que mantém os níveis de glicose em uma concentração de aproximadamente 4 mM (70 mg por dl), que é utilizada principalmente pelo cérebro.

Os glicocorticóides e a adrenalina também contribuem para direcionar as adaptações metabólicas ao jejum, ajudando a manter os níveis de açúcar no sangue e estimulando a lipólise20,21. Notavelmente, embora o jejum possa pelo menos temporariamente aumentar os níveis de GH (para aumentar a gliconeogênese e lipólise e diminuir a captação de glicose periférica), o jejum reduz os níveis de IGF1. Além disso, sob condições de jejum, a atividade biológica do IGF1 é restringida em parte por um aumento nos níveis de proteína de ligação do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGFBP1), que se liga ao IGF1 circulante e impede sua interação com o correspondente receptor de superfície celular 22.

Finalmente, o jejum diminui os níveis de leptina circulante, um hormônio predominantemente formado por adipócitos que inibe a fome, enquanto aumenta os níveis de adiponectina, o que aumenta a degradação de ácidos graxos 23,24. Assim, em conclusão, as características da resposta sistêmica dos mamíferos ao jejum são baixos níveis de glicose e insulina, altos níveis de glucagon e corpos cetônicos, baixos níveis de IGF1 e leptina e altos níveis de adiponectina.

Resposta Celular ao Jejum

A resposta de células saudáveis ​​ao jejum é conservada evolutivamente e confere proteção celular, e pelo menos em organismos modelo, tem demonstrado aumentar a expectativa de vida e saúde12,22,25 31. A cascata de sinalização IGF1 é uma via de sinalização chave envolvida na mediação dos efeitos do jejum no nível celular. Sob nutrição normal, o consumo de proteína e níveis aumentados de aminoácidos aumentam os níveis de IGF1 e estimulam a atividade de AKT e mTOR, aumentando assim a síntese de proteínas. Vice-versa, durante o jejum, os níveis de IGF1 e a sinalização a jusante diminuem, reduzindo a inibição mediada por AKT de fatores de transcrição de FOXO de mamíferos e permitindo que esses fatores de transcrição transativem genes, levando à ativação de enzimas como hemoxigenase 1 (HO1), superóxido dismutase ( SOD) e catalase com atividades antioxidantes e efeitos protetores32 34. Altos níveis de glicose estimulam a sinalização da proteína quinase A (PKA), que regula negativamente a proteína quinase ativada por AMP do sensor mestre de energia (AMPK) 35, que, por sua vez, impede a expressão da proteína de resposta de crescimento precoce do fator de transcrição de resistência ao estresse 1 (EGR1 ) (Msn2 e / ou Msn4 em levedura) 26,36.

O jejum e a restrição de glicose resultante inibem a atividade da PKA, aumentam a atividade da AMPK e ativam o EGR1 e, assim, alcançam efeitos protetores das células, incluindo aqueles no miocárdio22,25,26. Por último, o jejum e os FMDs (ver abaixo sua composição) também têm a capacidade de promover efeitos regenerativos (Quadro 1) por mecanismos moleculares, alguns dos quais têm sido implicados no câncer, como autofagia aumentada ou indução da atividade da sirtuína22,37-49 .

Abordagens dietéticas em câncer de febre aftosa

As abordagens dietéticas baseadas em jejum que foram investigadas mais extensivamente em oncologia, tanto pré-clínica quanto clinicamente, incluem jejum de água (abstinência de todos os alimentos e bebidas, exceto água) e FMDs11,12,17,25,26,50 60 (Tabela 1). Dados clínicos preliminares indicam que um jejum de pelo menos 48 horas pode ser necessário para alcançar efeitos clinicamente significativos em oncologia, como prevenir danos ao DNA induzidos por quimioterapia em tecidos saudáveis ​​e ajudar a manter a qualidade de vida do paciente durante a quimioterapia52,53,61.

No entanto, a maioria dos pacientes se recusa ou tem dificuldade em completar o jejum com água, e os riscos potenciais da deficiência calórica e de micronutrientes associados a isso são difíceis de justificar. Os FMDs são regimes dietéticos medicamente concebidos com muito baixo teor de calorias (ou seja, normalmente entre 300 e 1,100kcal por dia), açúcares e proteínas que recriam muitos dos efeitos do jejum apenas com água, mas com melhor adesão do paciente e risco nutricional reduzido22,61,62, 3 Durante uma febre aftosa, os pacientes geralmente recebem quantidades irrestritas de água, pequenas porções padronizadas de caldos de vegetais, sopas, sucos, barras de nozes e chás de ervas, bem como suplementos de micronutrientes. Em um estudo clínico de 5 ciclos mensais de uma febre aftosa de 1 dias em indivíduos geralmente saudáveis, a dieta foi bem tolerada e reduziu o tronco e a gordura corporal total, a pressão arterial e os níveis de IGF62. Em ensaios clínicos oncológicos anteriores e em andamento, jejum ou FMDs têm sido administrados a cada 3 4 semanas, por exemplo, em combinação com regimes de quimioterapia, e sua duração variou entre 1 e 5 dias52,53,58,61,63 68 . É importante ressaltar que nenhum evento adverso sério (nível G3 ou acima, de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos) foi relatado nestes estudos52,53,58,61.

Dietas cetogênicas

As dietas cetogênicas (KDs) são regimes alimentares com teor calórico normal, alto teor de gordura e baixo teor de carboidratos69,70. Em um KD clássico, a proporção entre o peso da gordura e o peso combinado de carboidratos e proteínas é de 4: 1. Digno de nota, os FMDs também são cetogênicos porque têm alto teor de gordura e têm a capacidade de induzir elevações substanciais (~ 0.5 mmol por litro) nos níveis de corpos cetônicos circulantes. Em humanos, um KD também pode reduzir os níveis de IGF1 e insulina (em mais de 20% dos valores basais), embora esses efeitos sejam afetados pelos níveis e tipos de carboidratos e proteínas na dieta71. Os KDs podem reduzir os níveis de glicose no sangue, mas normalmente permanecem dentro da faixa normal (ou seja,> 4.4 mmol por litro) 71.

Notavelmente, os KDs podem ser eficazes para prevenir o aumento de glicose e insulina que ocorre tipicamente em resposta aos inibidores de PI3K, que foi proposto para limitar sua eficácia72. Tradicionalmente, as DKs têm sido utilizadas no tratamento da epilepsia refratária, principalmente em crianças69. Em modelos de camundongos, os KDs induzem efeitos anticâncer, particularmente no glioblastoma70,72 86. Estudos clínicos indicam que os KDs provavelmente não têm atividade terapêutica substancial quando usados ​​como agentes únicos em pacientes com câncer e sugerem que os benefícios potenciais dessas dietas devem ser buscados em combinação com outras abordagens, como quimioterapia, radioterapia, tratamentos antiangiogênicos, inibidores de PI3K e FMDs72,73 , XNUMX.

Foi relatado que os KDs têm efeitos neuroprotetores nos nervos periféricos e no hipocampo87,88. No entanto, ainda não foi estabelecido se os KDs também têm efeitos prorregenerativos semelhantes ao jejum ou FMDs (Quadro 1) e se os KDs também podem ser usados ​​para proteger mamíferos vivos da toxicidade da quimioterapia. Notavelmente, os efeitos regenerativos do jejum ou FMDs parecem ser maximizados pela mudança do modo de resposta à fome, que envolve a quebra de componentes celulares e a morte de muitas células, e o período de realimentação, no qual as células e tecidos sofrem reconstrução22. Como os KDs não forçam a entrada em um modo de inanição, não promovem uma grande degradação dos componentes e tecidos intracelulares e não incluem um período de realimentação, é improvável que causem o tipo de regeneração coordenada observada durante a realimentação da febre aftosa.

Restrição de calorias

Embora a restrição calórica (RC) crônica e as dietas deficientes em aminoácidos específicos sejam muito diferentes do jejum periódico, elas compartilham com o jejum e a febre aftosa uma restrição mais ou menos seletiva de nutrientes e têm efeitos anticâncer81,89 112. A RC tipicamente envolve uma redução crônica de 20 a 30% na ingestão de energia a partir da ingestão de calorias padrão que permitiria a um indivíduo manter um peso normal113,114. É muito eficaz na redução dos fatores de risco cardiovascular e incidência de câncer em organismos modelo, incluindo primatas108,109,114.

No entanto, a RC pode causar efeitos colaterais, como alterações na aparência física, aumento da sensibilidade ao frio, redução da força, irregularidades menstruais, infertilidade, perda da libido, osteoporose, cicatrização mais lenta de feridas, obsessão por comida, irritabilidade e depressão. Em pacientes com câncer, existem preocupações substanciais de que pode exacerbar a desnutrição e inevitavelmente causar perda excessiva de massa corporal magra18,113 116. A RC reduz os níveis de glicose no sangue em jejum, embora permaneçam dentro da faixa normal114. Em humanos, a RC crônica não afeta os níveis de IGF1, a menos que uma restrição moderada de proteínas também seja implementada117.

Estudos mostram que, ao reduzir a sinalização mTORC1 em células de Paneth, CR aumenta sua função de células-tronco e também protege as células-tronco intestinais de danos no DNA, mas não se sabe se os efeitos pró-regenerativos em outros órgãos também são provocados pela RC. Assim, os dados disponíveis sugerem que o jejum e as FMDs criam um perfil metabólico, regenerativo e protetor que é distinto e provavelmente mais potente que aquele provocado por um KD ou CR.

Jejum e FMDs na terapia: efeitos sobre os níveis de hormônios e metabólitos

Muitas das alterações nos níveis de hormônios e metabólitos circulantes que são tipicamente observados em resposta ao jejum têm a capacidade de exercer efeitos antitumorais (isto é, níveis reduzidos de glicose, IGF1, insulina e leptina e níveis aumentados de adiponectina) 23,120,121 e / ou para proteger os tecidos saudáveis ​​dos efeitos colaterais (isto é, níveis reduzidos de IGF1 e glicose). Como os corpos cetônicos podem inibir as histonas desacetilases (HDACs), o aumento dos corpos cetônicos induzido pelo jejum pode ajudar a retardar o crescimento do tumor e promover a diferenciação através de mecanismos epigenéticos122.

No entanto, foi demonstrado que o acetoacetato de corpos cetônicos acelera, em vez de reduzir, o crescimento de certos tumores, como melanomas com BRAF123 mutado. As mudanças para as quais há evidências mais fortes de um papel nos efeitos benéficos do jejum e da febre aftosa contra o câncer são as reduções nos níveis de IGF1 e glicose. No nível molecular, o jejum ou FMD reduz as cascatas de sinalização intracelular, incluindo a sinalização de IGF1R AKT mTOR S6K e cAMP PKA, aumenta a autofagia, ajuda as células normais a resistir ao estresse e promove a imunidade anticâncer25,29,56,124

Resistência Diferencial ao Estresse: Aumentando a Tolerabilidade à Quimioterapia

Alguns ortólogos de oncogene de levedura, como Ras e Sch9 (ortólogo funcional de mamíferos S6K), são capazes de diminuir a resistência ao estresse em organismos modelo27,28. Além disso, mutações que ativam IGF1R, RAS, PI3KCA ou AKT, ou que inativam PTEN, estão presentes na maioria dos cânceres humanos10. Juntos, isso levou à hipótese de que a inanição causaria efeitos opostos no câncer versus células normais em termos de sua capacidade de resistir a estressores celulares, incluindo quimioterápicos. Em outras palavras, a fome pode levar a uma resistência diferencial ao estresse (DSR) entre células normais e cancerosas.

De acordo com a hipótese DSR, as células normais respondem à inanição pela regulação negativa da proliferação associada e da biogênese do ribossomo e / ou genes de montagem, o que força as células a entrar em um modo de auto-manutenção e as protege dos danos causados ​​pela quimioterapia, radioterapia e outros agentes tóxicos. Por outro lado, nas células cancerosas, esse modo de auto-manutenção é evitado por meio de alterações oncogênicas, que causam inibição constitutiva das vias de resposta ao estresse12 (Fig. 1). Consistente com o modelo DSR, a inanição em curto prazo ou a deleção de homólogos de proto-oncogene (isto é, Sch9 ou ambos Sch9 e Ras2) aumentou a proteção de Saccharomyces cerevisiae contra estresse oxidativo ou drogas de quimioterapia em até 100 vezes em comparação com levedura células que expressam o homólogo oncogene constitutivamente ativo Ras2val19.

Obtiveram-se resultados semelhantes em culas de mamero: exposio a culas glia de ratinho primias protegidas com meio de baixa glucose contra toxicidade de perido de hidrogio ou ciclofosfamida (um quimioteraptico prooxidante) mas n protegeram linhas celulares de glioma e neuroblastoma de murganho, rato e humano. Consistente com essas observações, um jejum de 2 efetivamente aumentou a sobrevida de camundongos tratados com altas doses de etoposídeo em comparação com camundongos não submetidos a jejum e aumentou a sobrevida de camundongos portadores de aloenxerto neuroblastoma em comparação com camundongos não tumorais com tumor 12.

Estudos subsequentes descobriram que a sinalização reduzida de IGF1 em resposta ao jejum protege a glia primária e os neurônios, mas não as células de glioma e neuroblastoma, da ciclofosfamida e de compostos pró-oxidativos e protege os fibroblastos embrionários de camundongo da doxorrubicina29. Camundongos com deficiência de IGF1 hepático (LID), animais transgênicos com uma deleção do gene Igf1 do fígado condicional que exibem uma redução de 70-80% nos níveis circulantes de IGF1 (níveis semelhantes aos alcançados por um jejum de 72 horas em camundongos) 29,125, foram protegidos contra três em cada quatro drogas quimioterápicas testadas, incluindo a doxorrubicina.

Estudos histológicos mostraram sinais de miopatia cardíaca induzida por doxorrubicina apenas em camundongos de controle tratados com doxorrubicina, mas não em camundongos LID. Em experimentos com animais portadores de melanoma tratados com doxorrubicina, nenhuma diferença em termos de progressão da doença entre os camundongos controle e LID foi observada, indicando que as células cancerosas não foram protegidas da quimioterapia por níveis reduzidos de IGF1. Ainda, novamente, camundongos LID portadores de tumor exibiram uma vantagem de sobrevivência notável em comparação com os animais de controle, devido à sua capacidade de resistir à toxicidade da doxorrubicina29. Assim, em geral, esses resultados confirmaram que a regulação negativa de IGF1 é um mecanismo-chave pelo qual o jejum aumenta a tolerabilidade da quimioterapia.

Tanto a dexametasona quanto os inibidores de mTOR são amplamente usados ​​no tratamento do câncer, seja por sua eficácia como antieméticos e antialérgicos (ou seja, corticosteroides) ou por suas propriedades antitumorais (ou seja, corticosteroides e inibidores de mTOR). No entanto, um dos seus efeitos colaterais principais e freqüentemente limitantes da dose é a hiperglicemia. Consistente com a noção de que o aumento da sinalização de glucose cAMP PKA reduz a resistência à toxicidade de drogas quimioterápicas12,26,126, tanto a dexametasona quanto a rapamicina aumentam a toxicidade da doxorrubicina em cardiomiócitos de camundongos e camundongos26. Curiosamente, foi possível reverter essa toxicidade reduzindo os níveis de glicose circulante por meio de jejum ou injeções de insulina26.

Estas intervenções reduzem a atividade de PKA enquanto aumentam a atividade de AMPK e, assim, ativam EGR1, indicando que a sinalização de cAMP PKA medeia o DSR induzido por jejum via EGR1 (ref. 26). O EGR1 também promove a expressão de peptídeos cardioprotetores, como o peptídeo natriurético atrial (ANP) e o peptídeo natriurético tipo B (BNP) no tecido cardíaco, que contribui para a resistência à doxorrubicina. Além disso, o jejum e / ou febre aftosa pode proteger camundongos da cardiomiopatia induzida por doxorrubicina, aumentando a autofagia, o que pode promover a saúde celular, reduzindo a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) por meio da eliminação de mitocôndrias disfuncionais e pela remoção de agregados tóxicos.

Além de reduzir a toxicidade celular induzida pela quimioterapia e aumentar a sobrevida de camundongos tratados com quimioterapia, os ciclos de jejum induzem a regeneração da medula óssea e previnem a imunossupressão causada pela ciclofosfamida de forma relacionada à PKA e IGF1. Assim, resultados pré-clínicos convincentes indicam o potencial do jejum e FMDs para aumentar a tolerabilidade da quimioterapia e evitar efeitos colaterais importantes. Como os dados clínicos iniciais dão mais suporte a esse potencial, esses estudos pré-clínicos constroem uma base lógica forte para avaliar a febre aftosa em ensaios clínicos randomizados com TEAEs como desfecho primário.

Sensibilização Diferencial por Estresse: Aumentando a Morte de Células Câncer

Se usado sozinho, a maioria das intervenções dietéticas, incluindo o jejum e a febre aftosa, têm efeitos limitados contra a progressão do câncer. De acordo com a hipótese do diferencial de sensibilização ao estresse (DSS), a combinação de jejum ou febre aftosa com um segundo tratamento é muito mais promissora com o 11,12. Esta hipótese prevê que, enquanto as células cancerígenas são capazes de se adaptar às concentrações limitadas de oxigênio e nutrientes, muitos tipos de células cancerígenas não são capazes de realizar mudanças que permitam a sobrevivência no ambiente deficiente em nutrientes e tóxicos gerados pela combinação de quimioterapia e jejum. , por exemplo. Os primeiros experimentos em células de câncer de mama, melanoma e glioma encontraram um aumento paradoxal na expressão de genes associados à proliferação ou na biogênese do ribossomo e genes de montagem em resposta ao jejum 11,12. Tais mudanças foram acompanhadas por ativação inesperada de AKT e S6K, uma propensão a gerar dano a ROS e DNA e uma sensibilização a drogas danificadoras de DNA (via DSS) 11.

Consideramos essa resposta inadequada das células cancerosas às condições alteradas, incluindo a redução nos níveis de IGF1 e glicose causados ​​pelo jejum ou FMDs como um mecanismo chave subjacente às propriedades antitumorais dessas intervenções dietéticas e sua potencial utilidade para separar os efeitos dos tratamentos anticâncer em células normais versus células malignas11,12 (Fig. 1). Em linha com a hipótese DSS, os ciclos periódicos de jejum ou de FMDs são suficientes para retardar o crescimento de muitos tipos de células tumorais, variando de linhas de células tumorais sólidas a células de leucemia linfoide, em camundongos e, o mais importante, para sensibilizar células cancerosas a quimioterápicos, radioterapia e inibidores de tirosina quinase (TKIs) 11,17,22,25,50,54 57,59,60,124,127,128.

Ao reduzir a disponibilidade de glicose e aumentar a? -Oxidação de ácidos graxos, o jejum ou FMDs também podem promover uma mudança da glicólise aeróbica (efeito Warburg) para a fosforilação oxidativa mitocondrial em células cancerosas, que é necessária para sustentar o crescimento das células cancerosas no ambiente mais pobre em nutrientes50 (Figura 2). Essa mudança leva ao aumento da produção de ROS11 como resultado do aumento da atividade respiratória mitocondrial e também pode envolver uma redução no potencial redox celular devido à diminuição da síntese de glutationa a partir da glicólise e da via da pentose fosfato50. O efeito combinado do aumento de ROS e redução da proteção antioxidante aumenta o estresse oxidativo nas células cancerosas e amplifica a atividade dos quimioterápicos. Notavelmente, porque uma alta atividade glicolítica demonstrada pela alta produção de lactato é preditiva de agressividade e propensão metastática em vários tipos de câncer129, os efeitos anti-Warburg do jejum ou febre aftosa têm o potencial de ser particularmente eficazes contra cânceres agressivos e metastáticos.

Além de uma mudança no metabolismo, o jejum ou FMDs induzem outras mudanças que podem promover DSS nas células do câncer pancreático. O jejum aumenta os níveis de expressão do transportador de nucleosídeo equilibrativo 1 (ENT1), o transportador da gencitabina através da membrana plasmática, levando à melhora da atividade desse fármaco128. Em células de câncer de mama, o jejum causa modificação mediada por SUMO2 e / ou mediada por SUMO3 de REV1, uma DNA polimerase e uma proteína de ligação a p53. Essa modificação reduz a capacidade do REV127 de inibir o p1, levando ao aumento da transcrição mediada pelo p53 de genes pró-apoptóticos e, em última análise, à morte das células cancerosas (Fig. 53). O jejum também aumenta a capacidade dos TKIs comumente administrados de interromper o crescimento e / ou morte das células cancerosas, fortalecendo a inibição da sinalização de MAPK e, assim, bloqueando a expressão do gene dependente do fator de transcrição E2F, mas também reduzindo a captação de glicose2.

Finalmente, o jejum pode regular positivamente o receptor de leptina e sua sinalização a jusante através do domínio 1 da proteína PR / SET (PRDM1) e, assim, inibir a iniciação e reverter a progressão da leucemia linfoblástica aguda de células B e T (LLA), mas não de mieloide aguda leucemia (AML) 55. Curiosamente, um estudo independente demonstrou que os precursores de células B exibem um estado de restrição crônica no suprimento de glicose e energia imposto pelos fatores de transcrição PAX5 e IKZF1 (ref. 130). Mutações nos genes que codificam essas duas proteínas, que estão presentes em mais de 80% dos casos de LLA de células pré-B, mostraram aumentar a captação de glicose e os níveis de ATP. No entanto, reconstituir PAX5 e IKZF1 em células preB-ALL levou a uma crise de energia e morte celular. Em conjunto com o estudo anterior, este trabalho indica que a LLA pode ser sensível à restrição de nutrientes e energia imposta pelo jejum, possivelmente representando um bom candidato clínico para testar a eficácia do jejum ou febre aftosa.

Notavelmente, é provável que muitos tipos de células cancerosas, incluindo AML29, podem adquirir resistência contornando as alterações metabólicas impostas pelo jejum ou FMDs, uma possibilidade que é ainda aumentada pela heterogeneidade metabólica que caracteriza muitos cânceres129. Assim, um dos principais objetivos para o futuro próximo será identificar os tipos de câncer mais suscetíveis a esses regimes alimentares por meio de biomarcadores. Por outro lado, quando combinados com terapias padrão, o jejum ou FMDs raramente resultam na aquisição de resistência em modelos de camundongos com câncer, e a resistência ao jejum combinada com quimioterapia também é incomum em estudos in vitro, destacando a importância de identificar terapias que, quando combinados com FMDs, resultam em efeitos tóxicos potentes contra células cancerosas com toxicidade mínima para células e tecidos normais11,17,50,55 57,59,124.

Melhoria da imunidade antitumoral por jejum ou febre aftosa

Dados recentes sugerem que o jejum ou FMDs por si só, e em maior medida quando combinados à quimioterapia, desencadeiam a expansão dos progenitores linfoides e promovem o ataque imunológico do tumor por diferentes mecanismos25,56,60,124. Um FMD reduziu a expressão de HO1, uma proteína que confere proteção contra o dano oxidativo e apoptose, em células cancerosas in vivo, mas aumentou a expressão de HO1 em células normais124,131. A regulação negativa de HO1 em células cancerosas medeia a quimiosensibilização induzida por FMD, aumentando a citotoxicidade dependente de linfócitos infiltrantes de tumor CD8 +, que pode ser facilitada pela regulação negativa de células T reguladoras124 (Fig. 2). Outro estudo, que confirmou a capacidade de jejum ou FMDs e miméticos de CR para melhorar a imunovigilância anticâncer, implica que os efeitos anticâncer do jejum ou FMDs podem se aplicar a cânceres competentes em autofagia, mas não deficientes em autofagia56. Finalmente, um estudo recente de jejum em dias alternados por 2 semanas em um modelo de câncer de cólon de camundongo mostrou que, ao ativar a autofagia em células cancerosas, o jejum desregula a expressão de CD73 e, consequentemente, diminui a produção de adenosina imunossupressora pelas células cancerosas60. Em última análise, a regulação negativa de CD73 por meio de jejum demonstrou prevenir a mudança de macrófagos para um fenótipo imunossupressor M2 (Fig. 2). Com base nesses estudos, é interessante especular que os FMDs podem ser particularmente úteis em vez de ou em combinação com inibidores de checkpoint imunológico132, vacinas contra o câncer ou outras drogas que estimulam a imunidade antitumoral, incluindo alguns quimioterápicos convencionais133.

Dietas anticâncer em modelos de ratos

No geral, os resultados de estudos pré-clínicos de jejum ou FMDs em modelos de câncer animal, incluindo modelos para câncer metastático (Tabela 2), mostram que o jejum periódico ou FMDs alcançam efeitos anticâncer pleiotrópicos e potencializam a atividade de quimioterápicos e TKIs enquanto exercem efeitos protetores e regenerativos em múltiplos órgãos22,25. Alcançar os mesmos efeitos sem jejum e / ou febre aftosa exigiria primeiro a identificação e depois o uso de vários medicamentos eficazes, caros e freqüentemente tóxicos e provavelmente não teria a vantagem de induzir a proteção de células saudáveis. É digno de nota que em pelo menos dois estudos o jejum combinado com a quimioterapia provou ser a única intervenção capaz de alcançar regressões tumorais completas ou sobrevida em longo prazo em uma fração consistente dos animais tratados11,59

KDs crônicos também mostram um efeito de retardo do crescimento do tumor quando usados ​​como uma monoterapia, particularmente em modelos de camundongos com câncer no cérebro77,78,80 82,84,134. Os gliomas em camundongos mantidos em uma KD crônica têm expressão reduzida do marcador de hipóxia anidrase carbônica 9 e do fator 1? Induzível por hipóxia, diminuição da ativação do fator nuclear-? B e expressão reduzida do marcador vascular (isto é, receptor do fator de crescimento endotelial vascular 2, metaloproteinase de matriz 2 e vimentina) 86. Em um modelo de glioma em camundongo intracraniano, camundongos alimentados com KD exibiram respostas imunes adaptativas e inatas reativas ao tumor aumentadas que foram mediadas principalmente por células T CD8 +79. Foi demonstrado que as KDs melhoram a atividade da carboplatina, ciclofosfamida e radioterapia em modelos de ratos com glioma, câncer de pulmão e neuroblastoma73 75,135. Além disso, um estudo recente mostra que um KD pode ser muito útil em combinação com inibidores de PI3K72. Ao bloquear a sinalização da insulina, esses agentes promovem a degradação do glicogênio no fígado e evitam a captação de glicose no músculo esquelético, o que leva à hiperglicemia transitória e à liberação compensatória de insulina pelo pâncreas (fenômeno conhecido como feedback de insulina ). Por sua vez, esse aumento nos níveis de insulina, que pode ser prolongado, principalmente em pacientes com resistência à insulina, reativa a sinalização de PI3K mTOR em tumores, limitando fortemente o benefício dos inibidores de PI3K. O KD demonstrou ser muito eficaz na prevenção do feedback da insulina em resposta a essas drogas e em melhorar fortemente sua atividade anticâncer no camundongo. Finalmente, de acordo com um estudo em um modelo de caquexia induzida por tumor murino (tumores MAC16), os KDs podem ajudar a prevenir a perda de massa corporal gorda e não gorda em pacientes com câncer85.

CR reduziu a tumorigênese em modelos de câncer de camundongo genético, modelos de camundongo com tumorigênese espontânea e modelos de camundongo com câncer induzido por carcinogênio, bem como em macacos91,92,97,98,101,102,104 106,108,109,136 138. Em contraste, um estudo descobriu que a RC desde a meia-idade realmente aumenta a incidência de neoplasias de células plasmáticas em camundongos C57Bl / 6. No entanto, no mesmo estudo, CR também estendeu a expectativa de vida máxima em aproximadamente 139%, e o aumento observado na incidência de câncer foi atribuído ao aumento da longevidade de camundongos submetidos a CR, a idade em que os camundongos portadores de tumor submetidos a CR morreram e a porcentagem de camundongos com tumor submetidos a CR que morreram. Assim, os autores concluíram que a RC provavelmente retarda a promoção e / ou progressão dos cânceres linfoides existentes. Uma meta-análise comparando RC crônica com RC intermitente em termos de sua capacidade de prevenir câncer em roedores concluiu que RC intermitente é mais eficaz em modelos de camundongos geneticamente modificados, mas é menos eficaz em modelos de ratos induzidos quimicamente15. CR foi mostrado para retardar o crescimento do tumor e / ou estender a sobrevivência do camundongo em vários modelos de camundongo com câncer, incluindo câncer de ovário e pancreático90 e neuroblastoma140,94.

Importante, CR melhorou a atividade do tratamento antineoplásico em vários modelos de câncer, incluindo a atividade de um anticorpo antiIGF1R (ganitumab) contra câncer de próstata141, ciclofosfamida contra células de neuroblastoma135 e inibição de autofagia em xenoenxertos de HRAS-G12Vtransformou células epiteliais renais de camundongos imortais de recém-nascidos100. No entanto, a RC ou a DK em combinação com terapias antineoplásicas parecem ser menos eficazes que o jejum. Um estudo em camundongos descobriu que, em contraste com o jejum isolado, o RC isolado não foi capaz de reduzir o crescimento de gliomas de camundongos GL26 subcutaneamente em crescimento e que, novamente, em contraste com o jejum de curto prazo, CR não aumentou a atividade da cisplatina contra o tecido subcutâneo de mama 4T1. tumours51. No mesmo estudo, o jejum também se mostrou substancialmente mais eficaz que o CR e um KD no aumento da tolerabilidade do doxorrubicina 51. Embora o jejum ou a FMD, o RC e o KD provavelmente atuem e modulem as vias de sinalização sobrepostas, o jejum ou a FMD provavelmente afeta esses mecanismos de uma forma mais drástica durante uma fase aguda intensa de duração máxima de alguns dias.

A fase de realimentação poderia então favorecer a recuperação da homeostase de todo o organismo, mas também ativar e revigorar mecanismos que possam promover o reconhecimento e a remoção do tumor e regenerar as células saudáveis. CR e DK são intervenções crônicas que são capazes de apenas moderadamente reprimir a via de detecção de nutrientes, possivelmente sem atingir certos limiares necessários para melhorar os efeitos de drogas anticâncer, ao mesmo tempo em que impõe uma grande carga e freqüentemente uma perda de peso progressiva. A RC e a DK como regimes dietéticos crônicos em pacientes com câncer são difíceis de implementar e provavelmente apresentam riscos à saúde. A RC provavelmente levaria a perda grave de massa corporal magra e à redução dos hormônios esteróides e possivelmente da função imune 142. Os KDs crônicos também estão associados a efeitos colaterais semelhantes, embora menos graves, a 143. Assim, ciclos periódicos de jejum e febre aftosa com duração inferior a 5 dias aplicados em conjunto com terapias padrão têm um alto potencial para melhorar o tratamento do câncer e, ao mesmo tempo, reduzir seus efeitos colaterais. Notavelmente, será importante estudar o efeito da combinação de FMDs periódicas, KDs crônicas e terapias padrão, particularmente para o tratamento de cânceres agressivos, como o glioma.

Jejum e febre aftosa na prevenção do câncer

Estudos epidemiológicos e estudos em animais, incluindo macacos 108,109,144, e humanos dão suporte à noção de que a CR crônica e o jejum periódico e / ou uma febre aftosa podem ter efeitos preventivos do câncer em humanos. No entanto, o CR dificilmente pode ser implementado na população em geral devido a questões de conformidade e possíveis efeitos colaterais do 115. Assim, enquanto as recomendações baseadas em evidências de alimentos para preferir (ou evitar), bem como recomendações de estilo de vida para reduzir o risco de câncer estão se estabelecendo, o objetivo agora é identificar e, possivelmente, padronizar regimes alimentares periódicos bem tolerados com baixa ou nenhuma efeitos colaterais e avaliar sua eficácia preventiva do câncer em estudos clínicos.

Como discutido anteriormente, os ciclos de febre aftosa causam downregulation de IGF1 e glicose e suprarregulação de IGFBP1 e corpos cetônicos, que são mudanças similares àquelas causadas pelo próprio jejum e são biomarcadores da resposta em jejum 22. Quando camundongos C57Bl / 6 (que desenvolvem espontaneamente tumores, principalmente linfomas, à medida que envelhecem) foram alimentados com FMD por 4 dias duas vezes por mês, começando na meia idade e uma dieta ad libitum no período entre ciclos de febre aftosa, a incidência de neoplasias foi reduzido de aproximadamente 70% em camundongos na dieta controle para aproximadamente 40% em camundongos no grupo de febre aftosa (uma redução geral de 43%) 22. Além disso, a febre aftosa postergou em mais de 3 meses a ocorrência de mortes relacionadas ao neoplasma e o número de animais com múltiplas lesões anormais foi mais de três vezes maior no grupo controle do que nos camundongos com febre aftosa, indicando que muitos tumores nos camundongos menos agressivo ou benigno.

Um estudo anterior de jejum em dias alternados, que foi realizado em ratos de meia-idade por um total de meses 4, também descobriu que o jejum reduziu a incidência de linfoma, levando-o de 33% para camundongos controle a 0% 145, embora devido à curta duração do estudo, não se sabe se este regime de jejum impediu ou simplesmente retardou o início do tumor. Além disso, o jejum em dias alternados impõe 15 dias por mês de jejum completo apenas com água, enquanto que na experiência de febre aftosa descrita acima, os ratos foram colocados em uma dieta que forneceu uma quantidade limitada de alimentos por apenas 8 dias por mês. Em humanos, os ciclos 3 de uma dia 5 FMD uma vez por mês mostraram reduzir a obesidade abdominal e os marcadores de inflamação, bem como os níveis de IGF1 e glicose em indivíduos com níveis elevados destes marcadores, indicando que o uso periódico de uma febre aftosa poderia potencialmente efeitos preventivos para cânceres relacionados à obesidade ou relacionados à inflamação, mas também outros, em humanos, como foi demonstrado em camundongos 62.

Portanto, os resultados promissores dos estudos pré-clínicos combinados com os dados clínicos sobre o efeito de uma febre aftosa sobre os fatores de risco para doenças associadas ao envelhecimento, incluindo cancer62, dão suporte a futuros estudos randomizados de FA como uma ferramenta possivelmente eficaz para prevenir o câncer. como outras condições crônicas associadas ao envelhecimento, em humanos.

Aplicabilidade Clínica em Oncologia

Quatro estudos de viabilidade de jejum e febre aftosa em pacientes submetidos a quimioterapia foram publicados a partir de hoje 52,53,58,61. Em uma série de casos de 10 pacientes diagnosticados com vários tipos de câncer, incluindo câncer de mama, próstata, ovário, útero, pulmão e esôfago, que jejuaram voluntariamente por até 140 horas antes e / ou até 56 horas após a quimioterapia, nenhum dos principais efeitos colaterais jejuando-se além da fome e tontura foram relatados 58. Aqueles pacientes (seis) que foram submetidos a quimioterapia com e sem jejum relataram uma redução significativa na fadiga, fraqueza e eventos adversos gastrointestinais durante o jejum. Além disso, naqueles pacientes nos quais a progressão do câncer poderia ser avaliada, o jejum não preveniu reduções induzidas pela quimioterapia no volume do tumor ou nos marcadores tumorais. Em outro estudo, mulheres 13 com câncer de mama HER2 (também conhecido como ERBB2), estágio II / III recebendo quimioterapia adjuvante, adriamicina e ciclofosfamida (TAC) foram randomizadas para 24 horas antes e após o início da quimioterapia ou para nutrição de acordo com as diretrizes padrão52.

O jejum de curto prazo foi bem tolerado e reduziu a queda na contagem média de eritrócitos e trombócitos 7 dias após a quimioterapia. Curiosamente, neste estudo, os níveis de? -H2AX (um marcador de dano ao DNA) aumentaram 30 minutos após a quimioterapia em leucócitos de pacientes sem jejum, mas não em pacientes que jejuaram. Em um aumento da dose de jejum em pacientes submetidos à quimioterapia à base de platina, 20 pacientes (que foram tratados principalmente para câncer urotelial, ovariano ou de mama) foram randomizados para jejuar por 24, 48 ou 72 horas (dividido em 48 horas antes da quimioterapia e 24 horas após a quimioterapia ) 53. Os critérios de viabilidade (definidos como três ou mais de seis indivíduos em cada coorte consumindo? 200kcal por dia durante o período de jejum sem excesso de toxicidade) foram atendidos. As toxicidades relacionadas ao jejum foram sempre de grau 2 ou abaixo, sendo as mais comuns fadiga, dor de cabeça e tontura. Como no estudo anterior, o dano ao DNA reduzido (detectado pelo ensaio do cometa) em leucócitos de indivíduos que jejuaram por pelo menos 48 horas (em comparação com indivíduos que jejuaram por apenas 24 horas) também puderam ser detectados neste pequeno ensaio. Além disso, uma tendência não significativa para menos neutropenia de grau 3 ou 4 em pacientes que jejuaram por 48 e 72 horas em comparação com aqueles que jejuaram por apenas 24 horas também foi documentada.

Muito recentemente, um ensaio clínico cruzado randomizado foi conduzido avaliando os efeitos de uma febre aftosa na qualidade de vida e os efeitos colaterais da quimioterapia em um total de 34 pacientes com câncer de mama ou ovário61. O FMD consistia em uma ingestão calórica diária de <400kcal, principalmente por sucos e caldos, começando 36-48 horas antes do início da quimioterapia e durando até 24 horas após o término da quimioterapia. Neste estudo, o FMD evitou a redução da qualidade de vida induzida pela quimioterapia e também reduziu a fadiga. Novamente, nenhum evento adverso sério da febre aftosa foi relatado. Vários outros ensaios clínicos de FMDs em combinação com quimioterapia ou com outros tipos de tratamentos ativos estão atualmente em andamento nos hospitais dos Estados Unidos e da Europa, principalmente em pacientes que são diagnosticados com câncer de mama ou de próstata63,65 68. Estes são estudos clínicos de um braço para avaliar a segurança e viabilidade da febre aftosa ou estudos clínicos randomizados com foco no efeito da febre aftosa na toxicidade da quimioterapia ou na qualidade de vida dos pacientes durante a própria quimioterapia. Ao todo, esses estudos já envolveram mais de 300 pacientes, e seus primeiros resultados devem estar disponíveis em 2019.

Desafios na clínica

O estudo de jejum periódico ou de FMDs em oncologia não é isento de preocupações, particularmente em relação à possibilidade de que este tipo de regime alimentar poderia precipitar desnutrição, sarcopenia e caquexia em pacientes predispostos ou frágeis (por exemplo, pacientes que desenvolvem anorexia como conseqüência da quimioterapia) 18,19. No entanto, nenhum caso de perda de peso grave (acima do grau 3) ou de desnutrição foi relatado nos estudos clínicos de jejum em combinação com quimioterapia publicados a partir de agora, e os pacientes que experimentaram uma perda de peso durante o jejum normalmente recuperaram seu peso antes do ciclo subsequente sem dano detectável. No entanto, recomendamos que avaliações periódicas da anorexia e do estado nutricional usando abordagens padrão-ouro18,19,146 150 devem ser parte integrante desses estudos e que qualquer comprometimento nutricional subsequente em pacientes em jejum e / ou FMDs seja corrigido rapidamente.

Conclusões

O jejum periódico ou FMDs mostram consistentemente poderosos efeitos anticâncer em modelos de câncer de camundongo, incluindo a capacidade de potencializar a quimiorradioterapia e TKIs e de desencadear a imunidade anticâncer. Os ciclos de febre aftosa são mais viáveis ​​do que os regimes dietéticos crônicos porque permitem que os pacientes consumam alimentos regularmente durante a febre aftosa, mantêm uma dieta normal entre os ciclos e não resultam em perda severa de peso e possivelmente em efeitos prejudiciais aos sistemas imunológico e endócrino. Notavelmente, como terapias autônomas, ciclos periódicos de jejum ou FMD provavelmente mostrariam eficácia limitada contra tumores estabelecidos. Na verdade, em camundongos, o jejum ou a febre aftosa afetam a progressão de vários tipos de câncer de forma semelhante à quimioterapia, mas, isoladamente, raramente correspondem ao efeito obtido em combinação com medicamentos contra o câncer que podem resultar em sobrevida livre de câncer11,59. Assim, propomos que é a combinação de ciclos periódicos de FMD com tratamentos padrão que detém o maior potencial para promover a sobrevida livre de câncer em pacientes, como sugerido pelos modelos de camundongos11,59 (Fig. 3).

Essa combinação pode ser particularmente potente por várias razões: primeiro, drogas contra o câncer e outras terapias podem ser eficazes, mas uma parcela dos pacientes não responde porque as células cancerígenas adotam estratégias metabólicas alternativas que levam à sobrevivência. Esses modos metabólicos alternativos são muito mais difíceis de suportar em condições de jejum ou febre aftosa, devido às deficiências ou mudanças na glicose, certos aminoácidos, hormônios e fatores de crescimento, bem como em outras vias desconhecidas que levam à morte celular. Em segundo lugar, o jejum ou as FMDs podem prevenir ou reduzir a aquisição de resistência. Terceiro, o jejum ou a febre aftosa protegem as células e órgãos normais dos efeitos colaterais causados ​​por uma ampla variedade de drogas contra o câncer. Com base em evidências pré-clínicas e clínicas de viabilidade, segurança e eficácia (na redução de IGF1, gordura visceral e fatores de risco cardiovascular), as FA também aparecem como uma abordagem dietética viável a ser estudada na prevenção do câncer. Um importante desafio futuro será identificar os tumores que são os melhores candidatos para se beneficiarem de jejum ou febre aftosa. Mesmo em tipos de câncer aparentemente menos responsivos ao jejum ou às FA, pode ainda ser possível identificar os mecanismos de resistência e intervir com drogas capazes de reverter essa resistência. Por outro lado, mais cautela deve ser adotada com outros tipos de dietas, especialmente se forem altas em calorias, pois podem levar ao crescimento exacerbado e não inibido de certos tipos de câncer. Por exemplo, o KD aumenta o crescimento de um modelo de melanoma com BRAF mutado em camundongos123, e também foi relatado para acelerar a progressão da doença em um modelo de AML de camundongo72.

Além disso, é imprescindível aplicar os FMDs com o conhecimento dos mecanismos de ação, uma vez que sua potência, se aplicada incorretamente, pode gerar efeitos negativos. Por exemplo, quando os ratos foram jejuados e tratados com um potente carcinógeno antes da realimentação, isso resultou no crescimento de focos aberrantes no fígado, cólon e reto quando comparados com ratos não jejuados151,152. Embora os mecanismos envolvidos neste efeito não sejam compreendidos e esses focos possam não ter resultado em tumores, esses estudos sugerem que um período mínimo de 24 a 48 horas entre o tratamento quimioterápico e o retorno à dieta normal é importante para evitar a combinação do novo crescimento sinais presentes durante a realimentação após jejum com altos níveis de drogas tóxicas, como quimioterapia. Os estudos clínicos de jejum ou DMF em pacientes submetidos à quimioterapia apóiam sua viabilidade e segurança geral52,53,58,61. Em um ensaio randomizado de pequeno porte que envolveu 34 pacientes, um FMD ajudou os pacientes a manter sua qualidade de vida durante a quimioterapia e reduzir a fadiga61. Além disso, dados preliminares sugerem o potencial do jejum ou FMDs para reduzir o dano ao DNA induzido pela quimioterapia em células saudáveis ​​de pacientes52,53.

Estudos clínicos em andamento de FMDs em pacientes com câncer63,65 68 fornecerão respostas mais sólidas sobre se a prescrição periódica de FMDs em combinação com agentes anticâncer convencionais ajuda a melhorar a tolerabilidade e a atividade destes últimos. É importante considerar que os FMDs não serão eficazes na redução dos efeitos colaterais dos tratamentos de câncer em todos os pacientes e nem trabalharão para melhorar a eficácia de todas as terapias, mas eles têm grande potencial para fazê-lo, pelo menos por uma parte e possivelmente para a maior parte dos pacientes e medicamentos. Pacientes frágeis ou desnutridos ou pacientes em risco de desnutrição não devem ser incluídos em estudos clínicos de jejum ou DMF, e o estado nutricional do paciente e anorexia devem ser monitorados cuidadosamente durante os estudos clínicos. Uma ingestão adequada de proteínas, ácidos graxos essenciais, vitaminas e minerais combinados, sempre que possível, com atividade física leve e / ou moderada com o objetivo de aumentar a massa muscular deve ser aplicada entre os ciclos de jejum ou de febre aftosa para que os pacientes mantenham um corpo magro e saudável mass18,19. Essa abordagem dietética multimodal maximizará os benefícios do jejum ou da febre aftosa, ao mesmo tempo que protege os pacientes da desnutrição.

Referências: