Papéis multidimensionais de corpos cetônicos

Os corpos cetônicos são criados pelo fígado e utilizados como fonte de energia quando a glicose não está prontamente disponível no corpo humano. Os dois principais corpos cetônicos são o acetoacetato (AcAc) e o 3-beta-hidroxibutirato (3HB), enquanto a acetona é o terceiro e menos abundante corpo cetônico. As cetonas estão sempre presentes no sangue e seus níveis aumentam durante o jejum e exercícios prolongados. Cetogênese é o processo bioquímico pelo qual os organismos produzem corpos cetônicos através da quebra de ácidos graxos e aminoácidos cetogênicos.

Os corpos cetônicos são gerados principalmente no mitocôndria das células do fígado. A cetogênese ocorre quando há baixos níveis de glicose no sangue, particularmente após o esgotamento de outras reservas de carboidratos celulares, como o glicogênio. Este mecanismo também pode ocorrer quando há quantidades insuficientes de insulina. A produção de corpos cetônicos é finalmente iniciada para disponibilizar energia que é armazenada no corpo humano como ácidos graxos. A cetogênese ocorre nas mitocôndrias, onde é regulada independentemente.

Sumário

O metabolismo do corpo da cetona é um nó central na homeostase fisiológica. Nesta revisão, discutimos como as cetonas servem a funções metabólicas de ajuste fino discretas que otimizam o desempenho de órgãos e organismos em diferentes restos de nutrientes e protegem da inflamação e lesão em múltiplos sistemas de órgãos. Tradicionalmente vistos como substratos metabólicos usados ​​apenas na restrição de carboidratos, observações recentes ressaltam a importância dos corpos cetônicos como mediadores metabólicos e de sinalização vitais quando os carboidratos são abundantes. Complementando um repertório de opções terapêuticas conhecidas para doenças do sistema nervoso, surgiram papéis prospectivos para corpos cetônicos no câncer, assim como papéis protetores intrigantes no coração e no fígado, abrindo opções terapêuticas em doenças cardiovasculares e relacionadas à obesidade. Controvérsias no metabolismo e sinalização de cetonas são discutidas para reconciliar o dogma clássico com observações contemporâneas.

Introdução

Os corpos cetônicos são uma fonte vital de combustível metabólico alternativo para todos os domínios da vida, eucariontes, bactérias e arquéias (Aneja et al., 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar et al., 2008). O metabolismo do corpo cetônico em humanos tem sido aproveitado para alimentar o cérebro durante períodos episódicos de privação de nutrientes. Os corpos cetônicos estão entrelaçados com as vias metabólicas cruciais dos mamíferos, como a? -Oxidação (FAO), o ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), a gliconeogênese, a lipogênese de novo (DNL) e a biossíntese de esteróis. Em mamíferos, os corpos cetônicos são produzidos predominantemente no fígado a partir da acetil-CoA derivada da FAO e são transportados para tecidos extra-hepáticos para oxidação terminal. Esta fisiologia fornece um combustível alternativo que é aumentado por períodos relativamente breves de jejum, o que aumenta a disponibilidade de ácidos graxos e diminui a disponibilidade de carboidratos (Cahill GF Jr, 2006; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980). A oxidação do corpo cetônico se torna um contribuinte significativo para o metabolismo energético geral dos mamíferos nos tecidos extra-hepáticos em uma miríade de estados fisiológicos, incluindo jejum, fome, período neonatal, pós-exercício, gravidez e adesão a dietas com baixo teor de carboidratos. As concentrações circulantes de corpos cetônicos em humanos adultos saudáveis ​​normalmente exibem oscilações circadianas entre aproximadamente 100 250 M, aumentam para ~ 1 mM após exercícios prolongados ou 24 horas de jejum e podem se acumular até 20 mM em estados patológicos como cetoacidose diabética ( Cahill GF Jr, 2006; Johnson et al., 1969b; Koeslag et al., 1980; Robinson e Williamson, 1980; Wildenhoff et al., 1974). O fígado humano produz até 300 g de corpos cetônicos por dia (Balasse e Fery, 1989), que contribuem com 5 a 20% do gasto total de energia nos estados de alimentação, jejum e fome (Balasse et al., 1978; Cox et al., 2016).

Estudos recentes destacam agora papéis imperativos para corpos cetônicos no metabolismo de células de mamíferos, homeostase e sinalização sob uma ampla variedade de estados fisiológicos e patológicos. Além de servir como combustíveis energéticos para tecidos extra-hepáticos, como cérebro, coração ou músculo esquelético, os corpos cetônicos desempenham papéis centrais como mediadores de sinalização, impulsionadores da modificação pós-traducional de proteínas (PTM) e moduladores da inflamação e do estresse oxidativo. Nesta revisão, fornecemos visões clássicas e modernas dos papéis pleiotrópicos dos corpos cetônicos e de seu metabolismo.

Visão geral do metabolismo do corpo cetônico

A taxa de cetogênese hepática é governada por uma série orquestrada de transformações fisiológicas e bioquímicas da gordura. Os reguladores primários incluem lipólise de ácidos graxos de triacilgliceróis, transporte para e através da membrana plasmática dos hepatócitos, transporte para a mitocôndria via carnitina palmitoiltransferase 1 (CPT1), a espiral de? -Oxidação, atividade do ciclo de TCA e concentrações intermediárias, potencial redox e reguladores hormonais desses processos, predominantemente glucagon e insulina [revisado em (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Kahn et al., 2005; McGarry e Foster , 1980; Williamson et al., 1969)]. Classicamente, a cetogênese é vista como uma via de transbordamento, na qual a acetil-CoA derivada da? -Oxidação excede a atividade da citrato sintase e / ou disponibilidade de oxaloacetato para condensação para formar citrato. Os intermediários de três carbonos exibem atividade anticetogênica, presumivelmente devido à sua capacidade de expandir o pool de oxaloacetato para o consumo de acetil-CoA, mas a concentração hepática de acetil-CoA sozinha não determina a taxa de cetogênica (Foster, 1967; Rawat e Menahan, 1975; Williamson et al., 1969). A regulação da cetogênese por eventos hormonais, transcricionais e pós-traducionais em conjunto apóia a noção de que os mecanismos moleculares que ajustam a taxa cetogênica permanecem incompletamente compreendidos (ver Regulamento de HMGCS2 e SCOT / OXCT1).

A cetogênese ocorre principalmente na matriz mitocondrial hepática em taxas proporcionais à oxidação total da gordura. Após o transporte de cadeias de acil através das membranas mitocondriais e? -Oxidação, a isoforma mitocondrial de 3-hidroximetilglutaril-CoA sintase (HMGCS2) catalisa o destino comprometendo a condensação de acetoacetil-CoA (AcAc-CoA) e acetil-CoA para gerar HMG-CoA (Fig. 1A). HMG-CoA liase (HMGCL) cliva HMG-CoA para liberar acetil-CoA e acetoacetato (AcAc), e o último é reduzido a d -? - hidroxibutirato (d-? OHB) por d-? OHB desidrogenase mitocondrial dependente de fosfatidilcolina ( BDH1) em uma reação de quase equilíbrio acoplada a NAD + / NADH (Bock e Fleischer, 1975; LEHNINGER et al., 1960). A constante de equilíbrio BDH1 favorece a produção de d-? OHB, mas a razão de corpos cetônicos AcAc / d-? OHB é diretamente proporcional à razão NAD + / NADH mitocondrial e, portanto, a atividade da oxidoredutase BDH1 modula o potencial redox mitocondrial (Krebs et al., 1969; Williamson et al., 1967). AcAc também pode descarboxilar espontaneamente em acetona (Pedersen, 1929), a fonte de odor adocicado em humanos que sofrem cetoacidose (isto é, corpos cetônicos séricos totais> ~ 7 mM; AcAc pKa 3.6,? OHB pKa 4.7). Os mecanismos pelos quais os corpos cetônicos são transportados através da membrana mitocondrial interna não são conhecidos, mas AcAc / d-? OHB são liberados das células por meio de transportadores de monocarboxilato (em mamíferos, MCT 1 e 2, também conhecido como transportador de soluto 16A membros da família 1 e 7) e transportados na circulação para tecidos extra-hepáticos para oxidação terminal (Cotter et al., 2011; Halestrap e Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo et al., 2012). As concentrações de corpos cetônicos circulantes são mais altas do que aquelas nos tecidos extra-hepáticos (Harrison e Long, 1940), indicando que os corpos cetônicos são transportados por um gradiente de concentração. Mutações de perda de função em MCT1 estão associadas a surtos espontâneos de cetoacidose, sugerindo um papel crítico na importação de corpos cetônicos.

Com exceção do desvio potencial dos corpos cetônicos para destinos não oxidativos (consulte Destinos metabólicos não oxidativos dos corpos cetônicos), os hepatócitos não têm a capacidade de metabolizar os corpos cetônicos que produzem. Os corpos cetônicos sintetizados de novo pelo fígado são (i) catabolizados nas mitocôndrias de tecidos extra-hepáticos para acetil-CoA, que está disponível para o ciclo do TCA para a oxidação terminal (Fig. 1A), (ii) desviado para as vias de lipogênese ou síntese de esterol ( Fig. 1B), ou (iii) excretado na urina. Como combustível energético alternativo, os corpos cetônicos são oxidados avidamente no coração, músculo esquelético e cérebro (Balasse e Fery, 1989; Bentourkia et al., 2009; Owen et al., 1967; Reichard et al., 1974; Sultan, 1988 ) O BDH1 mitocondrial extra-hepático catalisa a primeira reação de oxidação de OHB, convertendo-o em AcAc (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). Uma d-? OHB-desidrogenase citoplasmática (BDH2) com apenas 20% de identidade de sequência com BDH1 tem um Km elevado para corpos cetônicos e também desempenha um papel na homeostase do ferro (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006) . Na matriz mitocondrial extra-hepática, AcAc é ativado para AcAc-CoA através da troca de uma porção CoA de succinil-CoA em uma reação catalisada por uma única CoA transferase de mamífero, succinil-CoA: 3-oxoácido-CoA transferase (SCOT, CoA transferase; codificado por OXCT1), por meio de uma reação de quase equilíbrio. A energia livre liberada pela hidrólise do AcAc-CoA é maior que a do succinil-CoA, favorecendo a formação do AcAc. Assim, o fluxo oxidativo do corpo cetônico ocorre devido à ação da massa: um suprimento abundante de AcAc e o rápido consumo de acetil-CoA através da citrato sintase favorece a formação de AcAc-CoA (+ succinato) pelo SCOT. Notavelmente, em contraste com a glicose (hexoquinase) e os ácidos graxos (acil-CoA sintetases), a ativação dos corpos cetônicos (SCOT) em uma forma oxidável não requer o investimento de ATP. Uma reação reversível de tiolase AcAc-CoA [catalisada por qualquer uma das quatro tiolases mitocondriais codificadas por ACAA2 (que codifica uma enzima conhecida como T1 ou CT), ACAT1 (que codifica T2), HADHA ou HADHB] produz duas moléculas de acetil-CoA, que entram no ciclo de TCA (Hersh e Jencks, 1967; Stern et al., 1956; Williamson et al., 1971). Durante os estados cetóticos (ou seja, cetonas séricas totais> 500 M), os corpos cetônicos se tornam contribuintes significativos para o gasto de energia energy e são utilizados nos tecidos rapidamente até que ocorra a captação ou saturação da oxidação (Balasse et al., 1978; Balasse e Fery, 1989 ; Edmond et al., 1987). Uma fração muito pequena de corpos cetônicos derivados do fígado pode ser facilmente medida na urina, e as taxas de utilização e reabsorção pelo rim são proporcionais à concentração circulante (Goldstein, 1987; Robinson e Williamson, 1980). Durante estados altamente cetóticos (> 1 mM no plasma), a cetonúria atua como um repórter semiquantitativo da cetose, embora a maioria dos ensaios clínicos de corpos cetônicos na urina detectem AcAc, mas não OHB (Klocker et al., 2013).

Substratos Cetogênicos e seu Impacto no Metabolismo dos Hepatócitos

Os substratos cetogênicos incluem ácidos graxos e aminoácidos (Fig. 1B). O catabolismo de aminoácidos, especialmente a leucina, gera cerca de 4% de corpos cetônicos em estado pós-absortivo (Thomas et al., 1982). Assim, o pool de substratos acetil-CoA para gerar corpos cetônicos deriva principalmente de ácidos graxos, porque durante estados de suprimento reduzido de carboidratos, o piruvato entra no ciclo hepático de ATC principalmente via anaplerose, ou seja, carboxilação de ATP-dependente a oxaloacetato (OAA) ou malato (MAL), e não descarboxilação oxidativa para acetil-CoA (Jeoung et ai, 2012; Magnusson et ai., 1991; Merritt et ai., 2011). No fígado, a glicose e o piruvato contribuem de forma negligenciável para a cetogênese, mesmo quando a descarboxilação do piruvato para acetil-CoA é máxima (Jeoung et al., 2012).

O acetil-CoA possui várias funções integrantes do metabolismo hepático intermediário além da geração de ATP via oxidação terminal (veja também Integração do metabolismo do corpo cetônico, modificação pós-traducional e fisiologia celular). Acetil-CoA ativa alostericamente (i) piruvato carboxilase (PC), ativando desse modo um mecanismo de controle metabólico que aumenta a entrada anaplerótica de metabólitos no ciclo TCA (Owen et al., 2002; Scrutton e Utter, 1967) e (ii) piruvato desidrogenase quinase, que fosforila e inibe a piruvato desidrogenase (PDH) (Cooper et al., 1975), aumentando assim ainda mais o fluxo de piruvato no ciclo de TCA através de anaplerose. Além disso, o acetil-CoA citoplasmático, cujo pool é aumentado por mecanismos que convertem acetil-CoA mitocondrial em metabólitos transportáveis, inibe a oxidação de ácidos graxos: a acetil-CoA carboxilase (ACC) catalisa a conversão de acetil-CoA em malonil-CoA, o substrato lipogênico e inibidor alostérico de CPT1 mitocondrial [revisado em (Kahn e outros, 2005; McGarry e Foster, 1980)]. Assim, o pool de acetil-CoA mitocondrial regula e é regulado pela via spillover da cetogênese, que orquestra os principais aspectos do metabolismo hepático intermediário.

Destinos Metabólicos Não-Oxidativos de Corpos Cetônicos

O destino predominante das cetonas derivadas do fígado é a oxidação extra-hepática dependente de SCOT. No entanto, AcAc pode ser exportado a partir de mitocôndrias e utilizado em vias anabólicas através da conversão em AcAc-CoA por uma reação dependente de ATP catalisada pela acetoacetil-CoA sintetase citoplasmática (AACS, Fig. 1B). Esta via é ativa durante o desenvolvimento cerebral e na glândula mamária em lactação (Morris, 2005; Robinson e Williamson, 1978; Ohgami et al., 2003). AACS também é altamente expressa no tecido adiposo e osteoclastos ativados (Aguilo et al., 2010; Yamasaki et al., 2016). O AcAc-CoA citoplasmático pode ser dirigido pelo HMGCS1 citosólico para a biossíntese de esteróis, ou clivado por qualquer uma das duas tiolases citoplasmáticas a acetil-CoA (ACAA1 e ACAT2), carboxilado a malonil-CoA e contribuir para a síntese de ácidos graxos (Bergstrom et 1984; Edmond, 1974; Endemann e outros, 1982; Geelen e outros, 1983; Webber e Edmond, 1977).

Embora o significado fisiológico ainda não tenha sido estabelecido, as cetonas podem servir como substratos anabólicos até mesmo no fígado. Em contextos experimentais artificiais, o AcAc pode contribuir para até metade dos lipídios recentemente sintetizados e até 75% do novo colesterol sintetizado (Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Freed et al., 1988). Como o AcAc é derivado da oxidação incompleta da gordura hepática, a capacidade do AcAc de contribuir para a lipogênese in vivo implicaria no ciclo hepático fútil, em que as cetonas derivadas da gordura podem ser utilizadas para a produção de lipídios, uma noção cujo significado fisiológico requer validação experimental, mas pode servir papéis adaptativos ou desadaptativos (Solinas et al., 2015). AcAc avidamente fornece colesterogênese, com um baixo AACS Km-AcAc (~ 50 M) favorecendo a ativação de AcAc mesmo no estado alimentado (Bergstrom et al., 1984). O papel dinâmico do metabolismo da cetona citoplasmática foi sugerido em neurônios embrionários de camundongos primários e em adipócitos derivados de 3T3-L1, pois o knockdown de AACS prejudicou a diferenciação de cada tipo de célula (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa et al., 2012b). O knockdown de AACS em camundongos in vivo diminuiu o colesterol sérico (Hasegawa et al., 2012c). SREBP-2, um regulador transcricional mestre da biossíntese de colesterol e receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) -? são ativadores transcricionais AACS e regulam sua transcrição durante o desenvolvimento de neurites e no fígado (Aguilo et al., 2010; Hasegawa et al., 2012c). Tomados em conjunto, o metabolismo do corpo cetônico citoplasmático pode ser importante em determinadas condições ou histórias naturais de doenças, mas são inadequados para descartar os corpos cetônicos derivados do fígado, uma vez que ocorre hipercetonemia maciça no cenário de comprometimento seletivo do destino oxidativo primário por meio de mutações de perda de função para SCOT (Berry et al., 2001; Cotter et al., 2011).

Regulamento de HMGCS2 e SCOT / OXCT1

A divergência de uma mitocôndria do gene que codifica a HMGCS citosólica ocorreu precocemente na evolução dos vertebrados, devido à necessidade de apoiar a cetogênese hepática em espécies com maiores proporções de peso do cérebro para o corpo (Boukaftane et al., 1994; Cunnane e Crawford, 2003). As mutações HMGCS2 de perda de função que ocorrem naturalmente em humanos causam surtos de hipoglicemia hipocetótica (Pitt et al., 2015; Thompson et al., 1997). A expressão robusta de HMGCS2 é restrita a hepatócitos e epitélio colônico, e sua expressão e atividade enzimática são coordenadas por diversos mecanismos (Mascaro et al., 1995; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980). Enquanto o escopo completo dos estados fisiológicos que influenciam o HMGCS2 requer maior elucidação, sua expressão e / ou atividade é regulada durante o período pós-natal, envelhecimento, diabetes, inanição ou ingestão de dieta cetogênica (Balasse e Fery, 1989; Cahill GF Jr, 2006 Girard e outros, 1992, Hegardt, 1999, Satapati e outros, 2012, Sengupta e outros, 2010). No feto, a metilação da região flanqueadora 5 do gene Hmgcs2 se correlaciona inversamente com sua transcrição e é parcialmente revertida após o nascimento (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Ferre et al. ., XNUMX). Similarmente, o Bdh1 hepático exibe um padrão de expressão de desenvolvimento, aumentando desde o nascimento até o desmame, e também é induzido pela dieta cetogênica de um modo dependente de fator de crescimento de fibroblastos (FGF) -21 (Badman et al., 2007; Zhang et al., 1989 ). A cetogênese em mamíferos é altamente responsiva tanto à insulina quanto ao glucagon, sendo suprimida e estimulada, respectivamente (McGarry e Foster, 1977). A insulina suprime a lipólise do tecido adiposo, privando assim a cetogênese de seu substrato, enquanto o glucagon aumenta o fluxo cetogênico através de um efeito direto no fígado (Hegardt, 1999). A transcrição de Hmgcs2 é estimulada pelo fator transcricional FOXA2, que é inibido via insulina-fosfatidilinositol-3-quinase / Akt, e é induzido pela sinalização de glucagon-cAMP-p300 (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Quant et al. Xnumx; Thumelin et ai., 1990; von Meyenn et ai., 1993; Wolfrum et ai., 2013; Wolfrum et ai., 2004). PPAR? (Rodriguez et al., 1994) junto com seu alvo, FGF21 (Badman et al., 2007) também induz a transcrição de Hmgcs2 no fígado durante a fome ou administração de dieta cetogênica (Badman et al., 2007; Inagaki et al., 2007 ) Indução de PPAR? pode ocorrer antes da transição da fisiologia fetal para neonatal, enquanto a ativação do FGF21 pode ser favorecida no período neonatal precoce por meio da inibição da histona desacetilase (HDAC) -3 mediada por? OHB (Rando et al., 2016). inibição dependente de mTORC1 (mamífero alvo do complexo 1 de rapamicina) de PPAR? a atividade transcricional também é um regulador chave da expressão do gene Hmgcs2 (Sengupta et al., 2010), e o PER2 do fígado, um oscilador circadiano mestre, regula indiretamente a expressão do Hmgcs2 (Chavan et al., 2016). Observações recentes indicam que a interleucina-6 induzida por tumor extra-hepático prejudica a cetogênese via PPAR? supressão (Flint et al., 2016).

A atividade da enzima HMGCS2 é regulada através de múltiplos PTMs. A fosforilação da serina HMGCS2 aumentou sua atividade in vitro (Grimsrud et al., 2012). A atividade de HMGCS2 é inibida alostericamente pela succinilação de succinil-CoA e lisina (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Lowe e Tubbs, 1985; Quant et al., 1990; Rardin et al., 2013; Reed et al., 1975; Thumelin et al., 1993). A succinilao dos resuos de lisina HMGCS2, HMGCL e BDH1 em mitocdrias hepicas s alvos da sirtuina de desacilase dependente de NAD + 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). A atividade de HMGCS2 também é aumentada pela desacetilação da lisina SIRT3, e é possível que a diafonia entre a acetilação e a succinilação regula a atividade da HMGCS2 (Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2013). Apesar da capacidade desses PTMs de regularem o HMGCS2 Km e o Vmax, as flutuações desses PTMs ainda não foram cuidadosamente mapeadas e não foram confirmadas como fatores mecanicistas da cetogênese in vivo.

O SCOT é expresso em todas as células de mamíferos que abrigam mitocôndrias, exceto as dos hepatócitos. A importância da atividade SCOT e da cetólise foi demonstrada em camundongos SCOT-KO, que exibiram letalidade uniforme devido à hipoglicemia hipercelonêmica no 48h após o nascimento (Cotter et al., 2011). A perda de SCOT específica de tecido em neurônios ou miócitos esqueléticos induz anormalidades metabólicas durante a privação, mas não é letal (Cotter et al., 2013b). Em humanos, a deficiência de SCOT se manifesta precocemente na vida com cetoacidose grave, causando letargia, vômitos e coma (Berry et al., 2001; Fukao et al., 2000; Kassovska-Bratinova et al., 1996; Niezen-Koning et al. , 1997; Saudubray e outros, 1987; Snyderman e outros, 1998; Tildon e Cornblath, 1972). Sabe-se relativamente pouco a nível celular sobre o gene SCOT e os reguladores de expressão proteica. A expressão de mRNA do Oxct1 e a atividade e proteína SCOT estão diminuídas em estados cetóticos, possivelmente através de mecanismos dependentes do PPAR (Fenselau e Wallis, 1974; Fenselau e Wallis, 1976; Grinblat et al., 1986; Okuda et al., 1991; Turko et al 2001; Wentz et al., 2010). Na cetoacidose diabética, o descompasso entre a cetogênese hepática e a oxidação extra-hepática torna-se exacerbado pelo comprometimento da atividade SCOT. A superexpressão do transportador de glicose independente de insulina (GLUT1 / SLC2A1) em cardiomiócitos também inibe a expressão do gene Oxct1 e regula negativamente a oxidação terminal de cetonas em um estado não cético (Yan et al., 2009). No fígado, a abundância de ARNm de Oxct1 é suprimida por microRNA-122 e metilação de histona H3K27me3 que são evidentes durante a transição do período fetal para o período neonatal (Thorrez et al., 2011). Contudo, a supressão da expressão hepática de Oxct1 no período pós-natal é principalmente atribuível à evacuação de progenitores hematopoiéticos que expressam Oxct1 do fígado, em vez de uma perda de expressão de Oxct1 previamente existente em hepatócitos diferenciados terminalmente. De fato, a expressão de RNAm de Oxct1 e proteína SCOT em hepatócitos diferenciados é extremamente baixa (Orii et al., 2008).

SCOT também é regulamentado por PTMs. A enzima é hiperacetilada em cérebros de camundongos SIRT3 KO, que também apresentam produção diminuída de acetil-CoA dependente de AcAc (Dittenhafer-Reed et al., 2015). A nitração não enzimática de resíduos de tirosina de SCOT também atenua sua atividade, o que foi relatado em corações de vários modelos de camundongos diabéticos (Marcondes et al., 2001; Turko et al., 2001; Wang et al., 2010a). Em contraste, a nitração de resíduos de triptofano aumenta a atividade SCOT (Br g re et al., 2010; Rebrin et al., 2007). Podem existir mecanismos moleculares de nitração ou desnitração específica para resíduos projetados para modular a atividade SCOT e exigir elucidação.

Controvérsias na Cetogênese Extra-Hepática

Em mamíferos, o órgão cetogênico primário é o fígado, e apenas hepatócitos e células epiteliais do intestino expressam abundantemente a isoforma mitocondrial de HMGCS2 (Cotter et al., 2013a; Cotter et al., 2014; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980) . A fermentação bacteriana anaeróbia de polissacarídeos complexos rende butirato, que é absorvido pelos colonócitos em mamíferos para oxidação terminal ou cetogênese (Cherbuy et al., 1995), que pode desempenhar um papel na diferenciação de colonócitos (Wang et al., 2016). Excluindo as células epiteliais do intestino e os hepatócitos, o HMGCS2 está quase ausente em quase todas as outras células de mamíferos, mas a perspectiva de cetogênese extra-hepática foi levantada em células tumorais, astrócitos do sistema nervoso central, rim, pâncreas? células, epitélio pigmentar da retina (RPE) e até mesmo no músculo esquelético (Adijanto et al., 2014; Avogaro et al., 1992; El Azzouny et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015 ; Le Foll et al., 2014; Nonaka et al., 2016; Takagi et al., 2016a; Thevenet et al., 2016; Zhang et al., 2011). O HMGCS2 ectópico foi observado em tecidos sem capacidade cetogênica líquida (Cook et al., 2016; Wentz et al., 2010) e o HMGCS2 exibe atividades moonlighting independentes da cetogênese prospectiva, incluindo dentro do núcleo da célula (Chen et al. , 2016; Kostiuk et al., 2010; Meertens et al., 1998).

Qualquer tecido extra-hepático que oxide corpos cetônicos também tem o potencial de acumular corpos cetônicos por meio de mecanismos independentes de HMGCS2 (Fig. 2A). No entanto, não há tecido extra-hepático no qual uma concentração de corpos cetônicos em estado estacionário exceda a da circulação (Cotter et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison e Long, 1940), ressaltando que os corpos cetônicos são transportados para baixo a gradiente de concentração via mecanismos dependentes de MCT1 / 2. Um mecanismo de cetogênese extra-hepática aparente pode realmente refletir o comprometimento relativo da oxidação das cetonas. Explicações potenciais adicionais se enquadram no domínio da formação de corpos cetônicos. Em primeiro lugar, a cetogênese de novo pode ocorrer por meio da atividade enzimática reversível da tiolase e SCOT (Weidemann e Krebs, 1969). Quando a concentração de acetil-CoA é relativamente alta, as reações normalmente responsáveis ​​pela oxidação do AcAc operam na direção reversa (GOLDMAN, 1954). Um segundo mecanismo ocorre quando intermediários derivados de? -Oxidação se acumulam devido a um gargalo do ciclo de TCA, AcAc-CoA é convertido em l-? OHB-CoA por meio de uma reação catalisada por 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase mitocondrial e, posteriormente, por 3-hidroxibutiril CoA desacilase para l-? OHB, que é indistinguível por espectrometria de massa ou espectroscopia de ressonância do enantiômero fisiológico d-? OHB (Reed e Ozand, 1980). l-? OHB pode ser cromatograficamente ou enzimaticamente distinguido de d-? OHB e está presente em tecidos extra-hepáticos, mas não no fígado ou sangue (Hsu et al., 2011). A cetogênese hepática produz apenas d-? OHB, o único enantiômero que é um substrato de BDH (Ito et al., 1984; Lincoln et al., 1987; Reed e Ozand, 1980; Scofield et al., 1982; Scofield et al., 1982). Um terceiro mecanismo independente de HMGCS2 gera d-? OHB através do catabolismo de aminoácidos, particularmente da leucina e lisina. Um quarto mecanismo só é aparente porque é devido a um artefato de marcação e, portanto, é denominado pseudocetogênese. Este fenômeno é atribuível à reversibilidade das reações SCOT e tiolase, e pode causar superestimação do turnover do corpo cetônico devido à diluição isotópica do traçador do corpo cetônico no tecido extra-hepático (Des Rosiers et al., 1990; Fink et al., 1988) . No entanto, a pseudocetogênese pode ser desprezível na maioria dos contextos (Bailey et al., 1990; Keller et al., 1978). Um esquema (Fig. 2A) indica uma abordagem útil para aplicar enquanto se considera a concentração elevada de cetonas em estado estacionário no tecido.

Recentemente, o rim recebeu atenção como um órgão potencialmente cetogênico. Na grande maioria dos estados, o rim é um consumidor líquido de corpos cetônicos derivados do fígado, excretando ou reabsorvendo corpos cetônicos da corrente sanguínea, e o rim geralmente não é um gerador ou concentrador líquido de corpos cetônicos (Robinson e Williamson, 1980). Os autores de um estudo clássico concluíram que a cetogênese renal mínima quantificada em um sistema experimental artificial não era fisiologicamente relevante (Weidemann e Krebs, 1969). Recentemente, a cetogênese renal foi inferida em modelos de camundongos com deficiência de autofagia e diabéticos, mas é mais provável que as mudanças de múltiplos órgãos na homeostase metabólica alterem o metabolismo da cetona integrativa por meio de entradas em vários órgãos (Takagi et al., 2016a; Takagi et al., 2016b; Zhang et al., 2011). Uma publicação recente sugeriu a cetogênese renal como um mecanismo protetor contra lesão de isquemia-reperfusão no rim (Tran et al., 2016). As concentrações absolutas de estado estacionário de? OHB de extratos de tecido renal de camundongo foram relatadas em ~ 4 12 mM. Para testar se isso era sustentável, quantificamos as concentrações de OHB em extratos renais de camundongos alimentados e em jejum de 24 horas. As concentrações séricas de? OHB aumentaram de ~ 100 M para 2 mM com jejum de 24 horas (Fig. 2B), enquanto as concentrações renais de OHOHB em estado estacionário aproximam-se de 100 M no estado alimentado e apenas 1 mM no estado de jejum de 24 horas (Fig. 2C E), observações que são consistentes com as concentrações quantificadas há mais de 45 anos (Hems e Brosnan, 1970). Ainda é possível que, em estados cetóticos, os corpos cetônicos derivados do fígado possam ser renoprotetores, mas a evidência de cetogênese renal requer comprovação adicional. Evidências convincentes que apóiam a verdadeira cetogênese extra-hepática foram apresentadas no RPE (Adijanto et al., 2014). Esta transformação metabólica intrigante foi sugerida para permitir que cetonas derivadas de RPE fluam para fotorreceptores ou células da glia M ller, o que poderia auxiliar na regeneração do segmento externo do fotorreceptor.

? OHB como um mediador de sinalização

Embora sejam energeticamente ricos, os corpos cetônicos exercem papéis de sinalização não canônicos provocativos na homeostase celular (Fig. 3) (Newman e Verdin, 2014; Rojas-Morales et al., 2016). Por exemplo,? OHB inibe HDACs Classe I, o que aumenta a acetilação de histonas e, portanto, induz a expressão de genes que reduzem o estresse oxidativo (Shimazu et al., 2013). ? O próprio OHB é um modificador covalente de histona em resíduos de lisina em fígados de camundongos diabéticos em jejum ou induzidos por estreptozotocina (Xie et al., 2016) (ver também abaixo, A integração do metabolismo do corpo cetônico, modificação pós-tradução e fisiologia celular, e Corpos cetônicos, estresse oxidativo e neuroproteção).

? OHB também é um efetor via receptores acoplados à proteína G. Por meio de mecanismos moleculares obscuros, ele suprime a atividade do sistema nervoso simpático e reduz o gasto energético total e a frequência cardíaca ao inibir a sinalização de ácidos graxos de cadeia curta por meio do receptor acoplado à proteína G 41 (GPR41) (Kimura et al., 2011). Um dos efeitos de sinalização mais estudados de? OHB prossegue através de GPR109A (também conhecido como HCAR2), um membro da subfamília GPCR do ácido hidrocarboxílico expresso em tecidos adiposos (branco e marrom) (Tunaru et al., 2003), e em células imunes (Ahmed et al., 2009). ? OHB é o único ligante endógeno conhecido do receptor GPR109A (EC50 ~ 770 M) ativado por d-? OHB, l-? OHB e butirato, mas não AcAc (Taggart et al., 2005). O limite de alta concentração para a ativação do GPR109A é alcançado por meio da adesão a uma dieta cetogênica, fome ou durante a cetoacidose, levando à inibição da lipólise do tecido adiposo. O efeito anti-lipolítico de GPR109A prossegue através da inibição da adenilil ciclase e diminuição do AMPc, inibindo a lipase triglicerídica sensível a hormônios (Ahmed et al., 2009; Tunaru et al., 2003). Isso cria um ciclo de feedback negativo no qual a cetose coloca um freio modulatório na cetogênese, diminuindo a liberação de ácidos graxos não esterificados dos adipócitos (Ahmed et al., 2009; Taggart et al., 2005), um efeito que pode ser contrabalançado por o impulso simpático que estimula a lipólise. A niacina (vitamina B3, ácido nicotínico) é um ligante potente (EC50 ~ 0.1 M) para GRP109A, efetivamente empregado por décadas para dislipidemias (Benyo et al., 2005; Benyo et al., 2006; Fabbrini et al., 2010a; Lukasova et al., 2011; Tunaru et al., 2003). Enquanto a niacina aumenta o transporte reverso de colesterol em macrófagos e reduz as lesões ateroscleróticas (Lukasova et al., 2011), os efeitos de? OHB nas lesões ateroscleróticas permanecem desconhecidos. Embora o receptor GPR109A exerça papéis protetores e existam conexões intrigantes entre o uso de dieta cetogênica em acidentes vasculares cerebrais e doenças neurodegenerativas (Fu et al., 2015; Rahman et al., 2014), um papel protetor de? OHB via GPR109A não foi demonstrado in vivo .

Finalmente,? OHB pode influenciar o apetite e a saciedade. Uma meta-análise de estudos que mediram os efeitos das dietas cetogênicas e de muito baixa energia concluiu que os participantes que consomem essas dietas apresentam maior saciedade, em comparação com as dietas de controle (Gibson et al., 2015). No entanto, uma explicação plausível para esse efeito são os elementos metabólicos ou hormonais adicionais que podem modular o apetite. Por exemplo, camundongos mantidos em uma dieta cetogênica de roedores exibiram maior gasto de energia em comparação com camundongos alimentados com ração controlada, apesar da ingestão calórica semelhante, e a leptina circulante ou os genes de peptídeos que regulam o comportamento alimentar não foram alterados (Kennedy et al., 2007). Entre os mecanismos propostos que sugerem a supressão do apetite por? OHB estão a sinalização e a oxidação (Laeger et al., 2010). A deleção específica de hepatócitos do gene do ritmo circadiano (Per2) e estudos de imunoprecipitação da cromatina revelaram que PER2 ativa diretamente o gene Cpt1a e indiretamente regula Hmgcs2, levando a cetose prejudicada em camundongos knockout para Per2 (Chavan et al., 2016). Esses ratos exibiram antecipação alimentar prejudicada, que foi parcialmente restaurada pela administração sistêmica de OHB. Estudos futuros serão necessários para confirmar o sistema nervoso central como um alvo direto do OHB e se a oxidação da cetona é necessária para os efeitos observados ou se outro mecanismo de sinalização está envolvido. Outros pesquisadores invocaram a possibilidade de cetogênese derivada de astrócitos local dentro do hipotálamo ventromedial como um regulador da ingestão de alimentos, mas essas observações preliminares também se beneficiarão de avaliações genéticas e baseadas em fluxo (Le Foll et al., 2014). A relação entre a cetose e a privação de nutrientes continua a ser interessante porque a fome e a saciedade são elementos importantes em tentativas fracassadas de perda de peso.

Integração do Metabolismo do Corpo Cetônico, Modificação Pós-Translacional e Fisiologia Celular

Os corpos cetônicos contribuem para pools compartimentados de acetil-CoA, um intermediário chave que exibe papéis proeminentes no metabolismo celular (Pietrocola et al., 2015). Um papel do acetil-CoA é servir como substrato para a acetilação, uma modificação covalente da histona catalisada enzimaticamente (Choudhary e outros, 2014; Dutta e outros, 2016; Fan e outros, 2015; Menzies e outros, 2016 ). Um grande número de proteínas mitocondriais dinamicamente acetiladas, muitas das quais podem ocorrer através de mecanismos não enzimáticos, também emergiram de estudos proteômicos computacionais (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013 ; Shimazu et al., 2010). desacetilases de lisina usar um co-factor de zinco (por exemplo, nucleocytosolic HDACs) ou NAD + como co-substrato (SIRTUINAS, SIRTS) (Choudhary et al, 2014;.. Menzies et ai, 2016). O acetylproteome serve tanto como sensor e efectora do conjunto total de acetil-CoA celular, como manipulações genéticas fisiológicas e cada resultado em variações globais não enzimáticos de acetilação (Weinert et al., 2014). Como os metabólitos intracelulares servem como moduladores da acetilação do resíduo de lisina, é importante considerar o papel dos corpos cetônicos, cuja abundância é altamente dinâmica.

? OHB é um modificador epigenético por meio de pelo menos dois mecanismos. Níveis aumentados de? OHB induzidos por jejum, restrição calórica, administração direta ou exercício prolongado provocam inibição de HDAC ou ativação de histona acetiltransferase (Marosi et al., 2016; Sleiman et al., 2016) ou estresse oxidativo (Shimazu et al., 2013) . ? A inibição de HDAC3 por OHB pode regular a fisiologia metabólica do recém-nascido (Rando et al., 2016). De forma independente, o próprio? OHB modifica diretamente os resíduos de histona lisina (Xie et al., 2016). O jejum prolongado ou a cetoacidose diabética induzida por estepezotocina aumentou a? -Hidroxibutirilação da histona. Embora o n�ero de locais de? -Hidroxibutirila�o e acetila�o de lisina fosse compar�el, ​​observou-se estequiometricamente maior? -Hidroxibutirila�o de histona do que acetila�o. Genes distintos foram impactados por histona lisina? -Hidroxibutirilação, versus acetilação ou metilação, sugerindo funções celulares distintas. Não se sabe se a? -Hidroxibutirilação é espontânea ou enzimática, mas expande a gama de mecanismos através dos corpos cetônicos que influenciam dinamicamente a transcrição.

Os eventos de reprogramação de células essenciais durante a restrição calórica e a privação de nutrientes podem ser mediados na desacetilação mitocondrial dependente de SIRT3 e SIRT5 e desuccinilação, respectivamente, regulando proteínas cetogênicas e cetolíticas em nível pós-translacional em tecidos hepáticos e extra-hepáticos (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2010). Mesmo que a comparação estequiométrica de locais ocupados não necessariamente se ligue diretamente a mudanças no fluxo metabólico, a acetilação mitocondrial é dinâmica e pode ser conduzida pela concentração de acetil-CoA ou pH mitocondrial, em vez de acetiltransferases enzimáticas (Wagner e Payne, 2013). O fato de SIRT3 e SIRT5 modularem as atividades das enzimas metabolizadoras do corpo cetônico provoca a questão do papel recíproco das cetonas na modelagem do acetilproteoma, do succinilproteoma e de outros alvos celulares dinâmicos. De fato, como as variações da cetogênese refletem as concentrações de NAD +, a produção e abundância de cetonas poderiam regular a atividade da sirtuína, influenciando assim os pools totais de acetil-CoA / succinil-CoA, o acilproteoma e, portanto, a fisiologia mitocondrial e celular. A? -hidroxibutirilação de resíduos de lisina enzimática pode adicionar outra camada à reprogramação celular. Em tecidos extra-hepáticos, a oxidação de corpos cetônicos pode estimular mudanças análogas na homeostase celular. Embora a compartimentação dos pools de acetil-CoA seja altamente regulada e coordene um amplo espectro de alterações celulares, a capacidade dos corpos cetônicos de moldar diretamente as concentrações de acetil-CoA mitocondrial e citoplasmática requer elucidação (Chen et al., 2012; Corbet et al., 2016; Pougovkina et al., 2014; Schwer et al., 2009; Wellen e Thompson, 2012). Como as concentrações de acetil-CoA são rigidamente reguladas e o acetil-CoA é impermeável à membrana, é crucial considerar os mecanismos condutores que coordenam a homeostase da acetil-CoA, incluindo as taxas de produção e oxidação terminal no ciclo de TCA, conversão em corpos cetônicos, mitocondrial efluxo via carnitina acetiltransferase (CrAT), ou exportação de acetil-CoA para o citosol após conversão em citrato e liberação por ATP citrato liase (ACLY). Os papéis-chave destes últimos mecanismos no acetilproteoma celular e na homeostase requerem uma compreensão combinada dos papéis da cetogênese e da oxidação de cetonas (Das et al., 2015; McDonnell et al., 2016; Moussaieff et al., 2015; Overmyer et al., 2015; Seiler et al., 2014; Seiler et al., 2015; Wellen et al., 2009; Wellen e Thompson, 2012). Tecnologias convergentes em metabolômica e acilproteômica no cenário de modelos geneticamente manipulados serão necessárias para especificar alvos e resultados.

Respostas antiinflamatórias e pró-inflamatórias aos corpos cetônicos

A cetose e os corpos cetônicos modulam a inflamação e a função das células imunes, mas mecanismos variados e até discrepantes têm sido propostos. A privação prolongada de nutrientes reduz a inflamação (Youm et al., 2015), mas a cetose crônica do diabetes tipo 1 é um estado pró-inflamatório (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Kurepa et al., 2012 ) As funções de sinalização baseadas em mecanismo para? OHB na inflamação emergem porque muitas células do sistema imunológico, incluindo macrófagos ou monócitos, expressam GPR109A abundantemente. Embora? OHB exerça uma resposta predominantemente anti-inflamatória (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman et al., 2014; Youm et al., 2015), altas concentrações de corpos cetônicos, particularmente AcAc, podem desencadear uma resposta pró-inflamatória (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).

Os papéis anti-inflamatórios dos ligantes GPR109A na aterosclerose, obesidade, doença inflamatória intestinal, doença neurológica e câncer foram revisados ​​(Graff et al., 2016). A expressão de GPR109A é aumentada em células RPE de modelos diabéticos, pacientes diabéticos humanos (Gambhir et al., 2012) e na microglia durante a neurodegeneração (Fu et al., 2014). Os efeitos antiinflamatórios de? OHB são aumentados pela superexpressão de GPR109A em células RPE e anulados por inibição farmacológica ou nocaute genético de GPR109A (Gambhir et al., 2012). ? OHB e ácido nicotínico exógeno (Taggart et al., 2005), ambos conferem efeitos antiinflamatórios no TNF? ou inflamação induzida por LPS pela diminuição dos níveis de proteínas pró-inflamatórias (iNOS, COX-2) ou citocinas secretadas (TNF ?, IL-1 ?, IL-6, CCL2 / MCP-1), em parte através da inibição de NF - Translocação? B (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012). ? OHB diminui o estresse ER e o inflamassoma NLRP3, ativando a resposta ao estresse antioxidante (Bae et al., 2016; Youm et al., 2015). No entanto, na inflamação neurodegenerativa, a proteção mediada por? OHB dependente de GPR109A não envolve mediadores inflamatórios como a sinalização da via MAPK (por exemplo, ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014), mas pode exigir PGD1 dependente de COX-2 produção (Rahman et al., 2014). É intrigante que o macrófago GPR109A seja necessário para exercer um efeito neuroprotetor em um modelo de AVC isquêmico (Rahman et al., 2014), mas a capacidade do? OHB de inibir o inflamassoma NLRP3 em macrófagos derivados da medula óssea é independente de GPR109A (Youm et al. ., 2015). Embora a maioria dos estudos vincule? OHB a efeitos antiinflamatórios,? OHB pode ser pró-inflamatório e aumentar os marcadores de peroxidação lipídica em hepatócitos de bezerros (Shi et al., 2014). Os efeitos antiinflamatórios versus pró-inflamatórios de? OHB podem, portanto, depender do tipo de célula, concentração de? OHB, duração da exposição e a presença ou ausência de co-moduladores.

Ao contrário de? OHB, AcAc pode ativar a sinalização pró-inflamatória. AcAc elevado, especialmente com uma alta concentração de glicose, intensifica a lesão das células endoteliais por meio de um mecanismo dependente de NADPH oxidase / estresse oxidativo (Kanikarla-Marie e Jain, 2015). Altas concentrações de AcAc no cordão umbilical de mães diabéticas foram correlacionadas com maior taxa de oxidação de proteínas e concentração de MCP-1 (Kurepa et al., 2012). AcAc alto em pacientes diabéticos foi correlacionado com TNF? expressão (Jain et al., 2002), e AcAc, mas não? OHB, TNF? induzido, expressão de MCP-1, acumulação de ROS e nível de cAMP diminuído em células de monócitos humanos U937 (Jain et al., 2002; Kurepa et al. ., 2012).

Os fenômenos de sinalização dependentes de corpos cetônicos são frequentemente desencadeados apenas com altas concentrações de corpos cetônicos (> 5 mM) e, no caso de muitos estudos que ligam as cetonas a efeitos pró ou antiinflamatórios, por meio de mecanismos pouco claros. Além disso, devido aos efeitos contraditórios de? OHB versus AcAc na inflamação e à capacidade da razão AcAc /? OHB de influenciar o potencial redox mitocondrial, os melhores experimentos que avaliam os papéis dos corpos cetônicos nos fenótipos celulares comparam os efeitos de AcAc e? OHB em proporções variáveis ​​e em concentrações cumulativas variáveis ​​[por exemplo, (Saito et al., 2016)]. Finalmente, o AcAc pode ser adquirido comercialmente apenas como um sal de lítio ou como um éster etílico que requer hidrólise básica antes do uso. O cátion de lítio induz independentemente cascatas de transdução de sinal (Manji et al., 1995), e o ânion AcAc é lábil. Finalmente, estudos usando d-? OHB racêmico podem ser confundidos, já que apenas o estereoisômero d-? OHB pode ser oxidado a AcAc, mas d-? OHB e l-? OHB podem sinalizar através de GPR109A, inibir o inflamassoma de NLRP3, e servem como substratos lipogênicos.

Corpos cetônicos, estresse oxidativo e neuroproteção

O estresse oxidativo é normalmente definido como um estado em que as ROS são apresentadas em excesso, devido à produção excessiva e / ou eliminação prejudicada. Os papéis dos corpos cetônicos na mitigação do estresse antioxidante e oxidativo foram amplamente descritos tanto in vitro quanto in vivo, particularmente no contexto da neuroproteção. Como a maioria dos neurônios não gera efetivamente fosfatos de alta energia a partir de ácidos graxos - mas oxidam corpos cetônicos quando os carboidratos estão em falta, os efeitos neuroprotetores dos corpos cetônicos são especialmente importantes (Cahill GF Jr, 2006; Edmond et al., 1987; Yang et al., 1987). Em modelos de estresse oxidativo, a indução de BDH1 e a supressão de SCOT sugerem que o metabolismo do corpo cetônico pode ser reprogramado para sustentar a sinalização celular diversa, potencial redox ou requisitos metabólicos (Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003).

Os corpos cetônicos diminuem os graus de dano celular, lesão, morte e menor apoptose em neurônios e cardiomiócitos (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003). Os mecanismos invocados são variados e nem sempre linearmente relacionados à concentração. Baixas concentrações milimolares de (d ou l) -? OHB eliminam ROS (ânion hidroxila), enquanto AcAc elimina numerosas espécies de ROS, mas apenas em concentrações que excedem a faixa fisiológica (IC50 20 67 mM) (Haces et al., 2008) . Por outro lado, uma influência benéfica sobre o potencial redox da cadeia de transporte de elétrons é um mecanismo comumente ligado a d-? OHB. Enquanto todos os três corpos cetônicos (d / l-? OHB e AcAc) reduziram a morte de células neuronais e o acúmulo de ROS desencadeados pela inibição química da glicólise, apenas d-? OHB e AcAc preveniram o declínio de ATP neuronal. Por outro lado, em um modelo hipoglicêmico in vivo, (d ou l) -? OHB, mas não AcAc evitou a peroxidação lipídica hipocampal (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Marosi et al., 2016; Murphy, 2009 ; Tieu et al., 2003). Estudos in vivo de camundongos alimentados com dieta cetogênica (87% kcal de gordura e 13% de proteína) exibiram variação neuroanatômica da capacidade antioxidante (Ziegler et al., 2003), onde as alterações mais profundas foram observadas no hipocampo, com aumento da glutationa peroxidase e total capacidades antioxidantes.

Dieta cetogênica, ésteres cetônicos (ver também Uso terapêutico de dieta cetogênica e corpos cetônicos exógenos) ou a administração de? OHB exercem neuroproteção em modelos de acidente vascular cerebral isquêmico (Rahman et al., 2014); Doença de Parkinson (Tieu et al., 2003); apreensão de toxicidade de oxigênio do sistema nervoso central (D'Agostino et al., 2013); espasmos epilépticos (Yum et al., 2015); encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e síndrome de episódios semelhantes ao AVC (MELAS) (Frey et al., 2016) e doença de Alzheimer (Cunnane e Crawford, 2003; Yin et al., 2016). Por outro lado, um relatório recente demonstrou evidências histopatológicas de progressão neurodegenerativa por uma dieta cetogênica em um modelo de camundongo transgênico de reparo de DNA mitocondrial anormal, apesar dos aumentos na biogênese mitocondrial e assinaturas antioxidantes (Lauritzen et al., 2016). Outros relatórios conflitantes sugerem que a exposição a altas concentrações de corpos cetônicos provoca estresse oxidativo. Altas doses de? OHB ou AcAc induziram a secreção de óxido nítrico, peroxidação lipídica, expressão reduzida de SOD, glutationa peroxidase e catalase em hepatócitos de bezerros, enquanto em hepatócitos de rato a indução da via MAPK foi atribuída a AcAc, mas não a? OHB (Abdelmegeed et al., 2004 ; Shi et al., 2014; Shi et al., 2016).

Tomados em conjunto, a maioria dos relatórios vincula? OHB à atenuação do estresse oxidativo, uma vez que sua administração inibe a produção de ROS / superóxido, previne a peroxidação lipídica e a oxidação de proteínas, aumenta os níveis de proteínas antioxidantes e melhora a respiração mitocondrial e a produção de ATP (Abdelmegeed et al., 2004; Haces et al., 2008; Jain et al., 1998; Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Maalouf et al., 2007; Maalouf e Rho, 2008; Marosi et al., 2016; Tieu et al., 2003; Yin et al., 2016; Ziegler et al., 2003). Embora o AcAc tenha sido mais diretamente correlacionado do que? OHB com a indução de estresse oxidativo, esses efeitos nem sempre são facilmente dissecados de respostas pró-inflamatórias prospectivas (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Kanikarla-Marie e Jain, 2016). Além disso, é crítico considerar que o benefício antioxidante aparente conferido pelas dietas cetogênicas pleiotrópicas pode não ser transduzido pelos próprios corpos cetônicos, e a neuroproteção conferida pelos corpos cetônicos pode não ser inteiramente atribuível ao estresse oxidativo. Por exemplo, durante a privação de glicose, em um modelo de privação de glicose em neurônios corticais,? OHB estimulou o fluxo autofágico e evitou o acúmulo de autofagossomo, que foi associado à diminuição da morte neuronal (Camberos-Luna et al., 2016). d-? OHB induz também as proteínas antioxidantes canônicas FOXO3a, SOD, MnSOD e catalase, prospectivamente por meio da inibição de HDAC (Nagao et al., 2016; Shimazu et al., 2013).

Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD) e Metabolismo do Corpo Cetônico

NAFLD associada à obesidade e esteatohepatite não alcoólica (NASH) são as causas mais comuns de doença hepática nos países ocidentais (Rinella e Sanyal, 2016), e a insuficiência hepática induzida por NASH é uma das razões mais comuns para o transplante de fígado. Embora o armazenamento excessivo de triacilgliceróis em hepatócitos> 5% do peso do fígado (NAFL) por si só não cause função hepática degenerativa, a progressão para NAFLD em humanos se correlaciona com a resistência sistêmica à insulina e aumento do risco de diabetes tipo 2 e pode contribuir para a patogênese de doença cardiovascular e doença renal crônica (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher e Byrne, 2013). Os mecanismos patogênicos da NAFLD e NASH não são completamente compreendidos, mas incluem anormalidades do metabolismo dos hepatócitos, autofagia dos hepatócitos e estresse do retículo endoplasmático, função das células imunes hepáticas, inflamação do tecido adiposo e mediadores inflamatórios sistêmicos (Fabbrini et al., 2009; Masuoka e Chalasani, 2013 ; Targher et al., 2010; Yang et al., 2010). Perturbações do metabolismo de carboidratos, lipídios e aminoácidos ocorrem e contribuem para a obesidade, diabetes e NAFLD em humanos e em organismos modelo [revisado em (Farese et al., 2012; Lin e Accili, 2011; Newgard, 2012; Samuel e Shulman, 2012; Sun e Lazar, 2013)]. Embora as anormalidades dos hepatócitos no metabolismo dos lipídeos citoplasmáticos sejam comumente observadas na NAFLD (Fabbrini et al., 2010b), o papel do metabolismo mitocondrial, que governa a eliminação oxidativa das gorduras, é menos claro na patogênese da NAFLD. Anormalidades do metabolismo mitocondrial ocorrem e contribuem para a patogênese da NAFLD / NASH (Hyotylainen et al., 2016; Serviddio et al., 2011; Serviddio et al., 2008; Wei et al., 2008). Há geral (Felig et al., 1974; Iozzo et al., 2010; Koliaki et al., 2015; Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2011), mas não uniforme ( Koliaki e Roden, 2013; Perry et al., 2016; Rector et al., 2010) consenso de que, antes do desenvolvimento de NASH de boa-fé, a oxidação mitocondrial hepática e, em particular, a oxidação de gordura, é aumentada na obesidade, resistência sistêmica à insulina e NAFLD. É provável que à medida que a NAFLD progride, a heterogeneidade da capacidade oxidativa, mesmo entre mitocôndrias individuais, surge e, por fim, a função oxidativa torna-se prejudicada (Koliaki et al., 2015; Rector et al., 2010; Satapati et al., 2008; Satapati et al. ., 2012).

A cetogênese é freqüentemente usada como um substituto para a oxidação da gordura hepática. As deficiências da cetogênese surgem à medida que a NAFLD progride em modelos animais, e provavelmente em humanos. Por meio de mecanismos definidos de forma incompleta, a hiperinsulinemia suprime a cetogênese, possivelmente contribuindo para a hipocetonemia em comparação com controles magros (Bergman et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Satapati et al., 2012; Soeters et al., 2009; Sunny et al. , 2011; Vice et al., 2005). No entanto, a capacidade das concentrações circulantes de corpos cetônicos de predizer NAFLD é controversa (M nnist et al., 2015; Sanyal et al., 2001). Métodos robustos de espectroscopia de ressonância magnética quantitativa em modelos animais revelaram aumento da taxa de renovação de cetonas com resistência à insulina moderada, mas as taxas diminuídas foram evidentes com resistência à insulina mais severa (Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2010). Em humanos obesos com fígado gorduroso, a taxa cetogênica é normal (Bickerton et al., 2008; Sunny et al., 2011) e, portanto, as taxas de cetogênese são diminuídas em relação ao aumento da carga de ácidos graxos nos hepatócitos. Consequentemente, a acetil-CoA derivada da? -Oxidação pode ser direcionada para a oxidação terminal no ciclo do TCA, aumentando a oxidação terminal, a gliconeogênese conduzida por fosfoenolpiruvato por meio de anaplerose / cataplerose e estresse oxidativo. O acetil-CoA também possivelmente sofre exportação da mitocôndria como citrato, um substrato precursor para a lipogênese (Fig. 4) (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Solinas et al., 2015). Enquanto a cetogênese torna-se menos responsiva à insulina ou ao jejum com obesidade prolongada (Satapati et al., 2012), os mecanismos subjacentes e as consequências a jusante disso permanecem incompletamente compreendidos. Evidências recentes indicam que mTORC1 suprime a cetogênese de uma maneira que pode ser a jusante da sinalização de insulina (Kucejova et al., 2016), o que é concordante com as observações de que mTORC1 inibe a indução de Hmgcs2 mediada por PPAR? (Sengupta et al., 2010) ( consulte também o Regulamento de HMGCS2 e SCOT / OXCT1).

As observações preliminares do nosso grupo sugerem consequências hepáticas adversas da insuficiência cetogênica (Cotter et al., 2014). Para testar a hipótese de que a cetogênese prejudicada, mesmo em estados repletos de carboidratos e, portanto, não-cetogênicos , contribui para o metabolismo anormal da glicose e provoca esteatohepatite, geramos um modelo de camundongo com insuficiência cetogênica marcada pela administração de oligonucleotídeos antisense (ASO) direcionados a Hmgcs2. A perda de HMGCS2 em camundongos adultos alimentados com ração com baixo teor de gordura causou hiperglicemia leve e aumento acentuado da produção de centenas de metabólitos hepáticos, um conjunto dos quais sugeriu fortemente a ativação da lipogênese. A alimentação com dieta rica em gordura de camundongos com cetogênese insuficiente resultou em lesão extensa de hepatócitos e inflamação. Esses achados apoiam a hipótese central de que (i) a cetogênese não é uma via de estouro passiva, mas sim um nodo dinâmico na homeostase hepática e fisiológica integrada, e (ii) aumento cetogênico prudente para mitigar NAFLD / NASH e metabolismo hepático desordenado da glicose é digno de exploração .

Como a cetogênese prejudicada pode contribuir para a lesão hepática e a alteração da homeostase da glicose? A primeira consideração é se o culpado é a deficiência de fluxo cetogênico ou as próprias cetonas. Um relatório recente sugere que os corpos cetônicos podem mitigar a lesão hepática induzida pelo estresse oxidativo em resposta aos ácidos graxos poliinsaturados n-3 (Pawlak et al., 2015). Lembre-se de que, devido à falta de expressão de SCOT nos hepatócitos, os corpos cetônicos não são oxidados, mas podem contribuir para a lipogênese e servir a uma variedade de funções de sinalização independente de sua oxidação (consulte também Destinos metabólicos não oxidativos de corpos cetônicos e? OHB como um mediador de sinalização). Também é possível que os corpos cetônicos derivados de hepatócitos possam servir como um sinal e / ou metabólito para tipos de células vizinhas dentro do ácino hepático, incluindo células estreladas e macrófagos de células de Kupffer. Embora a literatura limitada disponível sugira que os macrófagos são incapazes de oxidar corpos cetônicos, isso só foi medido usando metodologias clássicas, e apenas em macrófagos peritoneais (Newsholme et al., 1986; Newsholme et al., 1987), indicando que um re- a avaliação é apropriada dada a expressão abundante de SCOT em macrófagos derivados da medula óssea (Youm et al., 2015).

O fluxo cetogênico de hepatócitos também pode ser citoprotetor. Embora os mecanismos salutares possam não depender da cetogênese per se, as dietas cetogênicas com baixo teor de carboidratos foram associadas à melhora da NAFLD (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani et al., 2014; Schugar e Crawford, 2012) . Nossas observações indicam que a cetogênese dos hepatócitos pode realimentar e regular o fluxo do ciclo do TCA, o fluxo anaplerótico, a gliconeogênese derivada do fosfoenolpiruvato (Cotter et al., 2014) e até mesmo o turnover do glicogênio. O comprometimento cetogênico direciona a acetil-CoA para aumentar o fluxo de TCA, que no fígado tem sido associado ao aumento da lesão mediada por ROS (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); força o desvio de carbono para espécies de lipídeos sintetizados de novo que podem se provar citotóxicos; e evita a reoxidação de NADH em NAD + (Cotter et al., 2014) (Fig. 4). Juntos, os experimentos futuros são necessários para abordar os mecanismos pelos quais a insuficiência cetogênica relativa pode se tornar mal-adaptativa, contribuir para a hiperglicemia, provocar esteato-hepatite e se esses mecanismos são operantes na NAFLD / NASH humana. Como as evidências epidemiológicas sugerem cetogênese prejudicada durante a progressão da esteatohepatite (Embade et al., 2016; Marinou et al., 2011; M nnist et al., 2015; Pramfalk et al., 2015; Safaei et al., 2016) terapias que aumentam a cetogênese hepática podem ser salutares (Degirolamo et al., 2016; Honda et al., 2016).

Corpos Cetônicos e Insuficiência Cardíaca (HF)

Com uma taxa metabólica superior a 400 kcal / kg / dia e um volume de negócios de 6 35 kg ATP / dia, o coração é o órgão com o maior gasto de energia e demanda oxidativa (Ashrafian et al., 2007; Wang et al., 2010b). A grande maioria da renovação da energia miocárdica reside nas mitocôndrias e 70% desse suprimento se origina da FAO. O coração é onívoro e flexível em condições normais, mas o coração em remodelação patológica (por exemplo, devido à hipertensão ou infarto do miocárdio) e o coração diabético tornam-se metabolicamente inflexíveis (Balasse e Fery, 1989; BING, 1954; Fukao et al., 2004 ; Lopaschuk et al., 2010; Taegtmeyer et al., 1980; Taegtmeyer et al., 2002; Young et al., 2002). De fato, as anormalidades geneticamente programadas do metabolismo do combustível cardíaco em modelos de camundongos provocam cardiomiopatia (Carley et al., 2014; Neubauer, 2007). Em condições fisiológicas, os corações normais oxidam corpos cetônicos em proporção à sua liberação, às custas da oxidação de ácidos graxos e glicose, e o miocárdio é o maior consumidor de corpos cetônicos por unidade de massa (BING, 1954; Crawford et al., 2009; GARLAND et al. ., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Jeffrey et al., 1995; Pelletier et al., 2007; Tardif et al., 2001; Yan et al., 2009). Em comparação com a oxidação de ácidos graxos, os corpos cetônicos são mais energeticamente eficientes, gerando mais energia disponível para a síntese de ATP por molécula de oxigênio investida (razão P / O) (Kashiwaya et al., 2010; Sato et al., 1995; Veech, 2004) . A oxidação do corpo cetônico também produz energia potencialmente mais alta do que a FAO, mantendo a ubiquinona oxidada, o que aumenta a amplitude redox na cadeia de transporte de elétrons e torna mais energia disponível para sintetizar ATP (Sato et al., 1995; Veech, 2004). A oxidação dos corpos cetônicos também pode reduzir a produção de ROS e, portanto, o estresse oxidativo (Veech, 2004).

Estudos intervencionais e observacionais preliminares indicam um potencial papel salutar dos corpos cetônicos no coração. No contexto experimental de lesão de isquemia / reperfusão, os corpos cetônicos conferiram potenciais efeitos cardioprotetores (Al-Zaid et al., 2007; Wang et al., 2008), possivelmente devido ao aumento da abundância mitocondrial no coração ou supra-regulação da fosforilação oxidativa mediadores (Snorek e outros, 2012; Zou e outros, 2002). Estudos recentes indicam que a utilização do corpo de corpos cetônicos está aumentada em corações falhados de camundongos (Aubert et al., 2016) e humanos (Bedi et al., 2016), suportando observações prévias em humanos (BING, 1954; Fukao et al., 2000; Janardhan e outros, 2011; Longo e outros, 2004; Rudolph e Schinz, 1973; Tildon e Cornblath, 1972). As concentrações de corpos cetônicos circulantes estão aumentadas em pacientes com insuficiência cardíaca, em proporção direta às pressões de enchimento, observações cujo mecanismo e significância permanecem desconhecidos (Kommi et al., 1995; Lommi et al., 1996; Lommi et al., 1997; Neely et al. ., 1972), mas camundongos com deficiência seletiva de SCOT em cardiomiócitos exibem remodelamento ventricular patológico acelerado e assinaturas de ROS em resposta à lesão por sobrecarga de pressão induzida cirurgicamente (Schugar et al., 2014).

Observações intrigantes recentes na terapia do diabetes revelaram uma potencial ligação entre o metabolismo da cetona miocárdica e o remodelamento ventricular patológico (Fig. 5). A inibição do cotransportador tubular proximal de sódio / glicose 2 (SGLT2i) aumenta as concentrações circulantes de corpos cetônicos em humanos (Ferrannini et al., 2016a; Inagaki et al., 2015) e camundongos (Suzuki et al., 2014) via aumento cetogese hepica (Ferrannini et al., 2014; Ferrannini et al., 2016a; Katz e Leiter, 2015; Mudaliar et al., 2015). Surpreendentemente, pelo menos um desses agentes diminuiu a hospitalização por IC (por exemplo, conforme revelado pelo estudo EMPA-REG OUTCOME) e melhorou a mortalidade cardiovascular (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a Zinman et al., 2015). Enquanto os mecanismos motivadores dos resultados benéficos da IC para os SGLT2i permanecem ativamente debatidos, o benefício de sobrevivência é provavelmente multifatorial, incluindo prospectivamente cetose, mas também efeitos salutares no peso, pressão arterial, glicose e ácido úrico, rigidez arterial, sistema nervoso simpático, osmose. diurese / volume plasmático reduzido e aumento do hematócrito (Raz e Cahn, 2016; Vallon e Thomson, 2016). Em conjunto, a noção de que terapeuticamente aumentando a cetonemia em pacientes com IC, ou naqueles com alto risco de desenvolver IC, permanece controversa, mas está sob investigação ativa em estudos pré-clínicos e clínicos (Ferrannini et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016; Lopaschuk e Verma, 2016; Mudaliar e outros, 2016; Taegtmeyer, 2016).

Corpos cetônicos na biologia do câncer

Conexões entre corpos cetônicos e câncer estão surgindo rapidamente, mas estudos em modelos animais e humanos produziram diversas conclusões. Como o metabolismo da cetona é dinâmico e responsivo ao estado nutricional, é atraente buscar conexões biológicas ao câncer devido ao potencial para terapias nutricionais guiadas com precisão. As células cancerígenas sofrem reprogramação metabólica para manter a rápida proliferação e crescimento celular (DeNicola e Cantley, 2015; Pavlova e Thompson, 2016). O clássico efeito de Warburg no metabolismo de células cancerígenas surge do papel dominante da glicólise e da fermentação do ácido láctico para transferir energia e compensar a menor dependência da fosforilação oxidativa e respiração mitocondrial limitada (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang e outros, 2015; Poff e outros, 2014; Shukla e outros, 2014). O carbono da glicose é dirigido principalmente através da glicólise, da via das pentoses fosfato e da lipogênese, que juntos fornecem intermediários necessários para a expansão da biomassa do tumor (Grabacka et al., 2016; Shukla et al., 2014; Yoshii et al., 2015). A adaptação das células cancerígenas à privação de glicose ocorre através da capacidade de explorar fontes alternativas de combustível, incluindo acetato, glutamina e aspartato (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Por exemplo, o acesso restrito ao piruvato revela a capacidade das células cancerosas de converter a glutamina em acetil-CoA por carboxilação, mantendo as necessidades energéticas e anabólicas (Yang et al., 2014). Uma adaptação interessante das células cancerígenas é a utilização de acetato como combustível (Comerford et al., 2014; Jaworski e outros, 2016; Mashimo e outros, 2014; Wright e Simone, 2016; Yoshii e outros, 2015). O acetato também é um substrato para a lipogênese, que é crítica para a proliferação de células tumorais, e o ganho desse conduto lipogênico está associado à menor sobrevida do paciente e maior carga tumoral (Comerford et al., 2014; Mashimo et al., 2014; Yoshii et al. ., 2015).

As células não cancerosas mudam facilmente sua fonte de energia de glicose para corpos cetônicos durante a privação de glicose. Esta plasticidade pode ser mais variável entre os tipos de células cancerosas, mas os tumores cerebrais implantados in vivo oxidaram [2,4-13C2] -? OHB em um grau semelhante ao do tecido cerebral circundante (De Feyter et al., 2016). Modelos de efeito Warburg reverso ou metabolismo do tumor de dois compartimentos criam a hipótese de que as células cancerosas induzem a produção de? OHB em fibroblastos adjacentes, suprindo as necessidades de energia da célula tumoral (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn et al., 2012) . No fígado, uma mudança nos hepatócitos da cetogênese para a oxidação da cetona nas células do carcinoma hepatocelular (hepatoma) é consistente com a ativação das atividades BDH1 e SCOT observada em duas linhas de células de hepatoma (Zhang et al., 1989). De fato, as células de hepatoma expressam OXCT1 e BDH1 e oxidam cetonas, mas apenas quando passam fome de soro (Huang et al., 2016). Alternativamente, a cetogênese de células tumorais também foi proposta. Mudanças dinâmicas na expressão do gene cetogênico são exibidas durante a transformação cancerosa do epitélio colônico, um tipo de célula que normalmente expressa HMGCS2, e um relatório recente sugeriu que HMGCS2 pode ser um marcador de prognóstico de mau prognóstico em carcinomas de células escamosas e colorretais (Camarero et al., 2006; Chen et al., 2016). Se esta associação requer ou envolve cetogênese, ou uma função clandestina de HMGCS2, ainda precisa ser determinado. Por outro lado, a produção aparente de? OHB por células de melanoma e glioblastoma, estimulada pelo PPAR? agonista fenofibrato, foi associado à parada do crescimento (Grabacka et al., 2016). Mais estudos são necessários para caracterizar os papéis da expressão de HMGCS2 / SCOT, cetogênese e oxidação de cetonas em células cancerosas.

Além do domínio do metabolismo do combustível, as cetonas foram recentemente implicadas na biologia das células cancerosas por meio de um mecanismo de sinalização. A análise do melanoma BRAF-V600E + indicou indução de HMGCL dependente de OCT1 de uma forma dependente de BRAF oncogênica (Kang et al., 2015). O aumento de HMGCL foi correlacionado com maior concentração de AcAc celular, que por sua vez aumentou a interação BRAFV600E-MEK1, amplificando a sinalização MEK-ERK em um loop feed-forward que impulsiona a proliferação e o crescimento das células tumorais. Essas observações levantam a questão intrigante da cetogênese extra-hepática prospectiva que, então, suporta um mecanismo de sinalização (veja também? OHB como um mediador de sinalização e Controvérsias na cetogênese extra-hepática). Também é importante considerar os efeitos independentes de AcAc, d-? OHB e l-? OHB no metabolismo do câncer e, ao considerar o HMGCL, o catabolismo da leucina também pode ser alterado.

Os efeitos das dietas cetogênicas (ver também Uso terapêutico de dieta cetogênica e corpos cetônicos exógenos) em modelos animais de câncer são variados (De Feyter et al., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff et al. ., 2014; Seyfried et al., 2011; Shukla et al., 2014). Enquanto as associações epidemiológicas entre obesidade, câncer e dietas cetogênicas são debatidas (Liskiewicz et al., 2016; Wright e Simone, 2016), uma meta-análise usando dietas cetogênicas em modelos animais e em estudos humanos sugeriu um impacto salutar na sobrevivência, com benefícios prospectivamente ligados à magnitude da cetose, tempo de início da dieta e localização do tumor (Klement et al., 2016; Woolf et al., 2016). O tratamento de células cancerosas pancreáticas com corpos cetônicos (d-? OHB ou AcAc) inibiu o crescimento, a proliferação e a glicólise, e uma dieta cetogênica (81% de gordura kcal, 18% de proteína, 1% de carboidrato) reduziu o peso do tumor in vivo, glicemia e aumento do músculo e do peso corporal em animais com câncer implantado (Shukla et al., 2014). Resultados semelhantes foram observados usando um modelo de célula de glioblastoma metastático em camundongos que receberam suplementação de cetona na dieta (Poff et al., 2014). Por outro lado, uma dieta cetogênica (91% kcal de gordura, 9% de proteína) aumentou a concentração de OHB circulante e diminuiu a glicemia - mas não teve impacto no volume do tumor ou na duração da sobrevivência em ratos portadores de glioma (De Feyter et al., 2016). Um índice de cetona de glicose foi proposto como um indicador clínico que melhora a gestão metabólica da terapia do câncer cerebral induzido por dieta cetogênica em humanos e camundongos (Meidenbauer et al., 2015). Tomados em conjunto, os papéis do metabolismo do corpo cetônico e dos corpos cetônicos na biologia do câncer são tentadores porque cada um deles apresenta opções terapêuticas tratáveis, mas aspectos fundamentais ainda precisam ser elucidados, com influências claras emergindo de uma matriz de variáveis, incluindo (i) diferenças entre as cetonas exógenas corpos versus dieta cetogênica, (ii) tipo de célula cancerosa, polimorfismos genômicos, grau e estágio; e (iii) momento e duração da exposição ao estado cetótico.

A cetogênese é criada por corpos cetônicos através da quebra de ácidos graxos e aminoácidos cetogênicos. Esse processo bioquímico fornece energia a vários órgãos, especificamente ao cérebro, sob circunstâncias de jejum como resposta à indisponibilidade de glicose no sangue. Os corpos cetônicos são produzidos principalmente nas mitocôndrias das células do fígado. Enquanto outras células são capazes de realizar a cetogênese, elas não são tão efetivas quanto as células do fígado. Como a cetogênese ocorre nas mitocôndrias, seus processos são regulados independentemente. Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST

Aplicação Terapêutica da Dieta Cetogênica e dos Corpos Exógenos da Cetona

As aplicações de dietas cetogênicas e corpos cetônicos como ferramentas terapêuticas também surgiram em contextos não cancerosos, incluindo obesidade e NAFLD / NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar e Crawford, 2012); insuficiência cardíaca (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); doença neurológica e neurodegenerativa (Martin et al., 2016; McNally e Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski et al., 2016; Yang e Cheng, 2010; Yao et al., 2011); erros inatos do metabolismo (Scholl-B rgi et al, 2015); e desempenho de exercício (Cox et al., 2016). A eficácia das dietas cetogênicas foi especialmente apreciada na terapia de ataques epilépticos, particularmente em pacientes resistentes aos medicamentos. A maioria dos estudos avaliou dietas cetogênicas em pacientes pediátricos e revela uma redução de até ~ 50% na frequência de convulsões após 3 meses, com maior eficácia em síndromes selecionadas (Wu et al., 2016b). A experiência é mais limitada na epilepsia adulta, mas uma redução semelhante é evidente, com melhor resposta em pacientes com epilepsia generalizada sintomática (Nei et al., 2014). Os mecanismos anticonvulsivos subjacentes permanecem obscuros, embora as hipóteses postuladas incluam a redução da utilização / glicólise de glicose, transporte de glutamato reprogramado, impacto indireto no canal de potássio sensível a ATP ou receptor de adenosina A1, alteração da expressão de isoformas do canal de sódio ou efeitos sobre hormônios circulantes, incluindo leptina ( Lambrechts et al., 2016; Lin et al., 2017; Lutas e Yellen, 2013). Ainda não está claro se o efeito anticonvulsivante é atribuído principalmente aos corpos cetônicos ou devido às consequências metabólicas em cascata de dietas com baixo teor de carboidratos. No entanto, os ésteres cetônicos (ver abaixo) parecem elevar o limiar convulsivo em modelos animais de convulsões provocadas (Ciarlone et al., 2016; D'Agostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).

O estilo Atkins e cetogênico, dietas de baixo carboidrato são frequentemente consideradas desagradáveis ​​e podem causar constipação, hiperuricemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, nefrolitíase, cetoacidose, hiperglicemia e elevação das concentrações circulantes de colesterol e ácidos graxos livres (Bisschop et al., 2001 Kossoff e Hartman, 2012, Kwiterovich e outros, 2003, Suzuki e outros, 2002). Por estas razões, a adesão a longo prazo apresenta desafios. Estudos de roedores comumente usam uma distribuição distinta de macronutrientes (94% kcal de gordura, 1% kcal de carboidratos, 5% kcal de proteína, Bio-Serv F3666), o que provoca uma cetose robusta. No entanto, aumentando o teor de proteína, mesmo para 10% kcal diminui substancialmente a cetose, e restrição de proteína 5% kcal confere efeitos metabólicos e fisiológicos confusos. Essa formulação da dieta também é depletada pela colina, outra variável que influencia a suscetibilidade à lesão hepática e até mesmo a cetogênese (Garbow et al., 2011; Jornayvaz et al., 2010; Kennedy et al., 2007; Pissios et al., 2013; Schugar et al., 2013). Efeitos do consumo a longo prazo de dietas cetogênicas em camundongos permanecem incompletamente definidos, mas estudos recentes em camundongos revelaram sobrevida normal e ausência de marcadores de lesão hepática em camundongos em dietas cetogênicas ao longo da vida, embora metabolismo de aminoácidos, gasto de energia e sinalização de insulina foram marcadamente reprogramados (Douris et al., 2015).

Mecanismos que aumentam a cetose através de mecanismos alternativos às dietas cetogênicas incluem o uso de precursores do corpo cetônico ingeríveis. A administração de corpos cetônicos exógenos poderia criar um estado fisiológico único, não encontrado na fisiologia normal, porque as concentrações circulantes de glicose e insulina são relativamente normais, enquanto as células poderiam poupar a captação e a utilização de glicose. Os próprios corpos cetônicos têm meia-vida curta e a ingestão ou infusão de sal OHB de sódio para atingir a cetose terapêutica provoca uma carga de sódio indesejável. R / S-1,3-butanodiol é um dialcool não tóxico que é prontamente oxidado no fígado para produzir d / l-? OHB (Desrochers et al., 1992). Em contextos experimentais distintos, esta dose foi administrada diariamente a camundongos ou ratos por até sete semanas, produzindo concentrações de? OHB circulantes de até 5 mM dentro de 2 h após a administração, que é estável por pelo menos 3 h adicionais (D ' Agostino et al., 2013). A supressão parcial da ingestão de alimentos foi observada em roedores que receberam R / S-1,3-butanodiol (Carpenter e Grossman, 1983). Al� disso, tr� �teres de cetona quimicamente distintos (KEs), (i) mono�ter de R-1,3-butanodiol e d-? OHB (R-3-hidroxibutil R-? OHB); (ii) gliceril-tris-? OHB; e (iii) diéster de acetoacetato de R, S-1,3-butanodiol, também foram extensivamente estudados (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke et al., 2012b; Desrochers et al., 1995a; Desrochers et al. ., 1995b; Kashiwaya et al., 2010). Uma vantagem inerente do primeiro é que 2 moles de d-? OHB fisiológico são produzidos por mol de KE, após a hidrólise da esterase no intestino ou no fígado. Segurança, farmacocinética e tolerância foram estudadas mais extensivamente em humanos que ingeriram R-3-hidroxibutil R-? OHB, em doses de até 714 mg / kg, produzindo concentrações circulantes de d-? OHB de até 6 mM (Clarke et al., 2012a; Cox et al., 2016; Kemper et al., 2015; Shivva et al., 2016). Em roedores, esta KE diminui a ingestão calórica e o colesterol total no plasma, estimula o tecido adiposo castanho e melhora a resistência à insulina (Kashiwaya e outros, 2010; Kemper e outros, 2015; Veech, 2013). Descobertas recentes indicam que durante o exercício em atletas treinados, a ingestão de R-3-hidroxibutil R-? OHB diminuiu a glicólise do músculo esquelético e as concentrações de lactato plasmático, aumentou a oxidação de triacilglicerol intramuscular e preservou o conteúdo de glicogênio muscular, mesmo quando co-ingerido carboidrato estimulou a secreção de insulina ( Cox et al., 2016). É necessário um maior desenvolvimento destes resultados intrigantes, porque a melhoria no desempenho do exercício de resistência foi predominantemente impulsionada por uma resposta robusta à KE em sujeitos 2 / 8. No entanto, esses resultados sustentam estudos clássicos que indicam uma preferência pela oxidação de cetonas sobre outros substratos (GARLAND et al., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Stanley et al., 2003; Valente-Silva et al., 2015), incluindo durante o exercício, e que atletas treinados podem ser mais preparados para utilizar cetonas (Johnson et al., 1969a; Johnson e Walton, 1972; Winder et al., 1974; Winder et al., 1975). Finalmente, os mecanismos que podem apoiar a melhora do desempenho físico após ingestão calórica (distribuída diferencialmente entre os macronutrientes) e taxas iguais de consumo de oxigênio ainda precisam ser determinados.

Perspectiva Futura

Uma vez amplamente estigmatizado como uma via de transbordamento capaz de acumular emissões tóxicas da combustão de gordura em estados de restrição de carboidratos (o paradigma cetotóxico ), observações recentes apoiam a noção de que o metabolismo do corpo cetônico desempenha papéis salutares, mesmo em estados carregados de carboidratos, abrindo um cetohormético hipótese. Embora as abordagens nutricionais e farmacológicas fáceis para manipular o metabolismo da cetona tornem-no um alvo terapêutico atraente, experimentos agressivos, mas prudentes, permanecem nos laboratórios de pesquisa básica e translacional. Necessidades não atendidas surgiram nos domínios da definição do papel de alavancar o metabolismo da cetona na insuficiência cardíaca, obesidade, NAFLD / NASH, diabetes tipo 2 e câncer. O escopo e o impacto das funções de sinalização 'não canônicas' dos corpos cetônicos, incluindo a regulação de PTMs que provavelmente se retroalimentam e avançam nas vias metabólicas e de sinalização, requerem uma exploração mais profunda. Finalmente, a cetogênese extra-hepática poderia abrir intrigantes mecanismos de sinalização parácrina e autócrina e oportunidades para influenciar o co-metabolismo dentro do sistema nervoso e tumores para atingir fins terapêuticos.

Agradecimentos

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Notas de rodapé

Ncbi.nlm.nih.gov

Em conclusão, os corpos cetônicos são criados pelo fígado para serem usados ​​como fonte de energia quando não há glicose suficiente disponível no corpo humano. A cetogênese ocorre quando há baixos níveis de glicose no sangue, principalmente após o esgotamento de outros estoques celulares de carboidratos. O objetivo do artigo acima foi discutir os papéis multidimensionais dos corpos cetônicos no metabolismo do combustível, na sinalização e na terapêutica. O escopo de nossas informações é limitado a questões de quiropraxia e saúde da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entre em contato conosco em 915-850-0900 .

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

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Discussão de tópico adicional: Dor nas costas aguda

Dor nas costasEssa é uma das causas mais prevalentes de deficiência e dias perdidos no trabalho em todo o mundo. A dor nas costas é atribuída ao segundo motivo mais comum para as consultas médicas, superada apenas pelas infecções respiratórias superiores. Aproximadamente 80 por cento da população sentirá dor nas costas pelo menos uma vez ao longo da vida. A coluna vertebral é uma estrutura complexa composta de ossos, articulações, ligamentos e músculos, entre outros tecidos moles. Lesões e / ou condições agravadas, comohérnia de discos, pode eventualmente levar a sintomas de dor nas costas. Lesões esportivas ou acidentes automobilísticos costumam ser a causa mais frequente de dores nas costas; no entanto, às vezes os movimentos mais simples podem ter resultados dolorosos. Felizmente, opções alternativas de tratamento, como tratamento quiroprático, podem ajudar a aliviar a dor nas costas por meio do uso de ajustes da coluna vertebral e manipulações manuais, melhorando, em última análise, o alívio da dor.

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