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Estresse oxidativo

Voltar Clinic Oxidative Stress Quiropraxia e Equipe de Medicina Funcional. O estresse oxidativo é definido como um distúrbio no equilíbrio entre a produção de oxigênio reativo (radicais livres) e as defesas antioxidantes. Em outras palavras, é um desequilíbrio entre a produção de radicais livres e a capacidade do corpo de neutralizar ou desintoxicar os efeitos nocivos por meio da neutralização por antioxidantes. O estresse oxidativo leva a muitas condições fisiopatológicas no corpo. Estes incluem doenças neurodegenerativas, ou seja, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, mutações genéticas, cânceres, síndrome da fadiga crônica, síndrome do X frágil, distúrbios cardíacos e dos vasos sanguíneos, aterosclerose, insuficiência cardíaca, ataque cardíaco e doenças inflamatórias. A oxidação ocorre sob uma série de circunstâncias:

as células usam glicose para produzir energia
o sistema imunológico está lutando contra bactérias e criando inflamação
os corpos desintoxicam poluentes, pesticidas e fumaça de cigarro
Existem milhões de processos que ocorrem em nossos corpos em qualquer momento que pode resultar em oxidação. Aqui estão alguns sintomas:

Fadiga
Perda de memória e neblina cerebral
Dor muscular e articular
Rugas juntamente com cabelos grisalhos
Visão diminuída
Dores de cabeça e sensibilidade ao ruído
Susceptibilidade a infecções
Escolher alimentos orgânicos e evitar toxinas em seu ambiente faz uma grande diferença. Isso, junto com a redução do estresse, pode ser benéfico na redução da oxidação.


Endocrinologia funcional: ritmo circadiano de cortisol e melatonina

Endocrinologia funcional: ritmo circadiano de cortisol e melatonina

Você sente:

  • Você não pode ficar dormindo à noite?
  • Você tem um começo lento de manhã?
  • Fadiga à tarde?
  • Acordar cansado mesmo depois de dormir seis ou mais horas?
  • Sob uma alta quantidade de estresse?

Se você estiver enfrentando alguma dessas situações, pode ser devido aos níveis de melatonina e cortisol que afetam o corpo e o ritmo circadiano.

Em todo o mundo, milhões de pessoas têm problemas para dormir. Nos Estados Unidos, existem aproximadamente 50-70 milhões de pessoas que têm uma má qualidade do sono. Quando uma pessoa dorme menos de oito horas, fica cansada e muitos problemas podem surgir, especialmente se suas vidas são agitadas. Com um estilo de vida agitado e sono insatisfatório, pode levar o corpo a ter pouca energia para realizar qualquer tarefa, o hormônio do estresse do cortisol será aumentado e doenças como pressão alta e diabetes podem causar problemas que podem ser crônicos, caso não seja possível. tratado.

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Na endocrinologia funcional, a melatonina e o cortisol são hormônios que o corpo produz naturalmente. O hormônio cortisol ou o hormônio do estresse ajuda o corpo a entrar no modo de "luta ou fuga", o que pode ser uma coisa boa para quem está fazendo um projeto ou indo para uma entrevista de emprego. Embora quando os níveis de hormônio cortisol estejam altos, ele pode levar ao corpo complicações como inflamação, estresse oxidativo crônico e pressão alta.

O ritmo circadiano da melatonina

Com o hormônio melatonina, esse hormônio informa ao corpo quando é hora de dormir. Às vezes, porém, as pessoas têm dificuldade para dormir e tomar suplementos de melatonina pode realmente relaxar o corpo e, assim, fazer com que a pessoa adormeça. Como a glândula pineal produz melatonina a partir do cérebro, também pode ser encontrada nos olhos, medula óssea e intestino para relaxar o corpo e fazer com que a pessoa adormeça naturalmente. Alguns estudos mostram que o ritmo circadiano da glândula pineal que está produzindo melatonina. Ao fazer isso, a pesquisa mostra que a administração de melatonina pode:

  • completa: induzem o sono em indivíduos que têm problemas para adormecer.
  • Dois: inibe o corpo de acordar naturalmente do marcapasso circadiano.
  • Três: mude os relógios biológicos circadianos para aumentar a ingestão de sono quando uma pessoa está tentando dormir mais cedo para obter todos os benefícios de oito horas do sono.

Quando uma pessoa trabalha em um emprego das 9 às 5, ela se levanta e relaxa depois de um dia duro no trabalho. Estudos descobriram que os hormônios melatonina e cortisol ajudam a regular tremendamente o padrão de 24 horas da função e das respostas do corpo. Com o ciclo de produção hormonal do corpo, pode ser perturbado se a pessoa ficar acordada até tarde da noite ou dormindo durante o dia. Quando isso acontece, a pessoa pode sofrer distúrbios perturbadores, como alterações de humor, tontura, irritação e depressão, além de distúrbios metabólicos. Não apenas isso, mas o sistema imunológico e o sistema endócrino do corpo também podem ser danificados, fazendo com que o corpo seja um hospedeiro de infecções e doenças.

Existem mais estudos sobre os ritmos circadianos no corpo, como os estudos mostram como as pessoas que trabalham no turno da noite têm sido associadas a um grande número de problemas adversos à saúde que atacam o sistema cardiovascular e gastrointestinal, além de perturbar o sistema metabólico. Qualquer pessoa que tenha trabalhado no turno da noite deve alterar seu horário de sono e se adaptar à rápida reorientação em seu horário de sono / vigília para ir trabalhar e fazer seu trabalho. Como todos estão trabalhando em um horário de turno, isso pode ser estressante e afetar o desempenho corporal do trabalhador, além de afetar a secreção de melatonina e cortisol.

Maneiras de apoiar o cortisol e a melatonina

Surpreendentemente, existem maneiras de diminuir os níveis de cortisol e garantir que os níveis de melatonina estejam funcionando corretamente para o corpo funcionar. Para que os níveis de cortisol sejam reduzidos, a pessoa deve praticar práticas meditativas, encontrar um hobby agradável e, mais importante, tentar exercícios de respiração profunda para relaxar o corpo do estresse indesejado. Com exercícios de respiração profunda, pode ajudar o corpo a liberar qualquer tensão que uma pessoa esteja segurando, os músculos do corpo começaram a relaxar e o sangue começa a fluir. Com os níveis de melatonina, eles trabalham juntos com o ritmo circadiano do corpo e garantem que o corpo saiba quando é hora de acordar, dormir e comer. O hormônio melatonina também pode ajudar a regular a temperatura do corpo, pressão arteriale níveis hormonais para garantir que esteja funcionando corretamente. Quando existem altos níveis desses sistemas, ele pode causar doenças crônicas e prejudicar o organismo no processo.

Pesquisas revelam que os hormônios da melatonina podem se ligar a receptores neurológicos no corpo, promovendo relaxamento. Como a melatonina se liga aos receptores neurológicos, ela também pode reduzir a atividade nervosa e os níveis de dopamina para tornar os olhos pesados, fazendo com que a pessoa adormeça.

Conclusão

Com o corpo sendo capaz de produzir naturalmente níveis de melatonina e cortisol para garantir que o corpo não fique excessivamente estressado durante o dia inteiro. Como a melatonina é associada ao ritmo circadiano do corpo, o corpo sabe quando ficar acordado e adormecer. Como todos têm um horário agitado, é essencial reservar um tempo, relaxar e seguir um horário de sono saudável para que o corpo possa estar saudável e funcionando. Alguns Produtos estão aqui para garantir que o sistema endócrino esteja funcionando corretamente e apoiando as glândulas supra-renais e o metabolismo do açúcar.

O escopo de nossas informações limita-se a problemas de saúde quiroprática, músculo-esquelética e nervosa ou a artigos, tópicos e discussões sobre medicina funcional. Utilizamos protocolos funcionais de saúde para tratar lesões ou distúrbios do sistema músculo-esquelético. Nosso escritório fez uma tentativa razoável de fornecer citações de apoio e identificou o (s) estudo (s) de pesquisa relevante (s) que apóiam nossos posts. Também disponibilizamos cópias dos estudos de apoio à diretoria e / ou ao público, mediante solicitação. Para discutir melhor o assunto acima, não hesite em perguntar ao Dr. Alex Jimenez ou entre em contato em 915-850-0900.


Referências:

Cajochen, C, et al. Papel da melatonina na regulação dos ritmos circadianos humanos e do sono. Jornal de neuroendocrinologia, Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA, abril 2003, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12622846.

James, Francine O, et al. Ritmos circadianos de melatonina, cortisol e expressão do gene do relógio durante o trabalho noturno simulado. Dormir, Associated Professional Sleep Societies, LLC, novembro de 2007, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2082093/.

Monteleone, P, et al. Relação temporal entre as respostas da melatonina e do cortisol ao estresse físico noturno em humanos. Psiconeuroendocrinologia, Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA, 1992, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1609019.

Raman, Ryan. Como a melatonina pode ajudá-lo a dormir e se sentir melhor. Healthline, Healthline Media, 3 de setembro de 2017, www.healthline.com/nutrition/melatonin-and-sleep.

Zamanian, Zahra, et al. Resumo das mudanças nos ritmos circadianos do cortisol e da melatonina nos guardas de segurança da Universidade de Ciências Médicas de Shiraz. Revista Internacional de Medicina Preventiva, Medknow Publications & Media Pvt Ltd, julho de 2013, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3775223/.


Medicina Integrativa e Funcional Moderna Esse Quam Videri

Ao informar as pessoas sobre como a Universidade Nacional de Ciências da Saúde fornece conhecimento para as gerações futuras que desejam fazer a diferença no mundo. A Universidade oferece uma ampla variedade de profissões médicas para medicina funcional e integrativa.

5 maneiras de machucar o estômago El Paso, Texas

5 maneiras de machucar o estômago El Paso, Texas

Já se perguntou por que você se sente lento por um longo dia? Ou sente enjôo ao comer algo ruim ou exagerar na sua comida favorita? Será que seu intestino está mostrando sinais de estresse e desconforto devido a certos hábitos que você pode encontrar e nem sabia sobre eles?

Em nosso artigo anterior, falamos sobre os seis tipos de comida que nosso intestino precisa ser saudável. Desde o nosso intestino contém trilhões de microbiomas, bons e ruins, esses microbiomas desempenham um papel importante em nossa saúde geral. Um microbioma saudável melhora nossa saúde intestinal, saúde do coração, saúde cerebral, controla o nosso peso e regula o açúcar no sangue. Com as boas bactérias em nosso intestino, as bactérias nos beneficiam com um bom sistema digestivo e destrói as bactérias nocivas. Mas certos estilos de vida e escolhas alimentares podem realmente aumentar as bactérias ruins e diminuir as boas bactérias e a saúde em geral.

 

 

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Aqui estão cinco opções de estilo de vida surpreendentes que estão prejudicando seu intestino:

Não comer uma grande variedade de alimentos

Nosso intestino desempenha um papel importante em nossa saúde geral. Quando comemos bons alimentos integrais, nosso intestino fica mais feliz; temos mais energia para concluir qualquer tarefa que é lançada contra nós e estamos recebendo nutrientes para a flora intestinal. No entanto, nas últimas duas décadas, temos nos concentrado mais em alimentos processados ​​devido às pressões econômicas do aumento da produção de alimentos. FOA afirmou que 75 por cento dos alimentos do mundo são gerados a partir de apenas 12 plantas e cinco espécies animais e isso é muito ruim para a nossa flora intestinal.

Aqui na Injury Medical & Chiropractic Clinic, informamos nossos pacientes sobre a importância de comer alimentos nutritivos e integrais para promover não apenas um intestino saudável, mas uma mente saudável. Quando o corpo é apresentado a um grande variedade de alimentos integrais (com um alto teor de fibras), nosso intestino começa a reparar os danos dos alimentos processados ​​que podemos ter consumido internamente.

 

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Consumo pré-biótico inadequado

Prebióticos são as fibras que não precisam ser digeridas e podem passar pelo nosso intestino. Isso pode parecer um desperdício, no entanto, prebióticos incentiva bactérias amigáveis ​​a crescer em nosso intestino. Qualquer fruta rica em fibras, como maçãs, pode realmente ajudar a crescer útil micróbios como Bifidobacteria.

No entanto, quando você desconsidera os prebióticos em sua dieta, você fica prejudicando sua saúde digestiva. Sem prebióticos, nosso sistema digestivo diminui o desenvolvimento e a diversidade da flora intestinal. Então, para ter um microbioma saudável desenvolvimento, você precisa incorporar alimentos cheios de fibras digeríveis e indigestíveis à sua dieta. Alguns alimentos incluídos nesta categoria são aveia, nozes, cebola, alho, alho-poró, aspargos, bananas, peras, grão de bico e feijão.

Aderir a uma dieta rica em fibras pode ser um desafio, no entanto, existe a opção de tomar suplementos prebióticos. Se você tem um alérgeno alimentar ou sensibilidade a qualquer alimento rico em fibras, tome suplementos prebióticos pode ajudar a aumentar a Bifidobacterium e o Faecalibacterium no intestino e ser benéfico para a saúde sem o desconforto.

 

Consumo excessivo de álcool

Todo adulto gosta de álcool de vez em quando. Sim, é uma daquelas bebidas que o ajudam a relaxar um pouco depois de um longo dia, no entanto, muito dela pode levar ao abuso de álcool e ao vício. Então, você sabia que consumir tanto álcool é ruim para seu coração, fígado e cérebro; prejudicando sua saúde intestinal e causando disbiose?

Um estudo afirmaram que os alcoólatras com disbiose tinham uma abundância mediana mais baixa de Bacteroidetes e uma abundância alta de Proteobacteria. Os que não eram alcoólatras não foram afetados pelo estudo.

Contudo; existem boas notícias sobre como se limitar ao alcoolismo e que isso pode ser benéfico para as bactérias intestinais. Se você consumiu moderadamente o vinho tinto com responsabilidade, o polifenóis no vinho pode ajudar a beneficiar sua flora intestinal. Portanto, desfrute de uma taça de vinho de vez em quando como um pequeno presente que não deve ser tomado como garantido.

Sono inadequado

Em um dos artigos anteriores, falamos sobre como obter um boa noite de sono através de ervas. Quando dormimos pouco ou pouco durante nossas vidas agitadas, isso nos afeta através de vários problemas de saúde, incluindo doença cardíaca e obesidade. Num Estudo 2016, os pesquisadores descobriram o efeito da privação de sono a curto prazo na microbiota intestinal após dois dias.

Quando nosso corpo não recebe as 8 horas de sono recomendadas, nosso intestino cobra um preço enorme, pois nos sentimos lentos e exaustos. Então, para ter certeza de que nosso microbioma intestinal será atendido, recomendamos desligar seus aparelhos eletrônicos pelo menos 30 minutos antes de se preparar para dormir. Desligue todas as luzes e não beba nenhum líquido pelo menos duas horas antes de dormir, feche os olhos e respire fundo em um estado meditativo e relaxe enquanto você adormece na cidade adormecida.

 

 

Exercício inadequado

Devido ao nosso estilo de vida acelerado e trabalhos estressantes, é difícil encontrar tempo para fazer exercícios. Mas quando realmente encontramos tempo para nos exercitar, não apenas nossa mente se sente bem; mas nosso corpo e intestinos também se sentem bem. No entanto, as coisas sempre surgem quando estamos em uma rotina de exercícios e temos que pular completamente os exercícios. Acontece com todos nós e é difícil recomeçar de onde paramos quando tentamos nos exercitar.

Quando não nos exercitamos pelo menos algumas vezes por semana, nossos corpos cobram um preço enorme à medida que ganhamos peso, nosso o estresse é muito altoe nós temos um maior chance de contrair uma doença crônica. Quando isso acontece, nossa flora intestinal é uma enorme desvantagem. Aqui na clínica, nos esforçamos para informar nossos pacientes sobre a importância do exercício físico e que isso não apenas muda suas vidas, mas também muda completamente seu humor.

No entanto, não entre apenas em uma rotina de exercícios pesados, onde você poderá se machucar. Comece com um treino de baixa intensidade e aumente-o conforme você avança, porque sua flora intestinal irá agradecer por isso.

Como última palavra, nós da Injury Medical queremos mantê-lo informado sobre nutrição e maneiras de ajudá-lo a melhorar suas doenças com essas surpresas 5. Mas também para educá-lo sobre o que pode estar prejudicando seu intestino. Com essas surpresas e pequenas mudanças em sua vida diária, seu intestino agradecerá a longo prazo.

 


 

Recursos do NCBI

De acordo com evidências de um estudo de pesquisa da 2016, o sistema imunológico do intestino é fundamental para a prevenção de uma variedade de doenças e muitas vezes pode contribuir para distúrbios metabólicos. No entanto, também pode ajudar a fornecer um objetivo de tratamento ao observar a inflamação sistêmica na resistência à insulina. Além disso, a imunidade intestinal modificada foi associada a alterações na microbiota intestinal, função de barreira intestinal, células imunes residentes no intestino e resistência a antígenos que entram no sistema gastrointestinal ou GI. Embora anteriormente se acreditasse que isso aumentava o perigo de doenças esofágicas, incluindo infecções patogênicas e inflamação crônica, que podem levar a problemas crônicos de saúde.

 

 

Papéis multidimensionais de corpos cetônicos

Papéis multidimensionais de corpos cetônicos

Os corpos cetônicos são criados pelo fígado e utilizados como fonte de energia quando a glicose não está prontamente disponível no corpo humano. Os dois principais corpos cetônicos são o acetoacetato (AcAc) e o 3-beta-hidroxibutirato (3HB), enquanto a acetona é o terceiro e menos abundante corpo cetônico. As cetonas estão sempre presentes no sangue e seus níveis aumentam durante o jejum e exercícios prolongados. Cetogênese é o processo bioquímico pelo qual os organismos produzem corpos cetônicos através da quebra de ácidos graxos e aminoácidos cetogênicos.

Os corpos cetônicos são gerados principalmente no mitocôndria das células do fígado. A cetogênese ocorre quando há baixos níveis de glicose no sangue, particularmente após o esgotamento de outras reservas de carboidratos celulares, como o glicogênio. Este mecanismo também pode ocorrer quando há quantidades insuficientes de insulina. A produção de corpos cetônicos é finalmente iniciada para disponibilizar energia que é armazenada no corpo humano como ácidos graxos. A cetogênese ocorre nas mitocôndrias, onde é regulada independentemente.

Sumário

O metabolismo do corpo da cetona é um nó central na homeostase fisiológica. Nesta revisão, discutimos como as cetonas servem a funções metabólicas de ajuste fino discretas que otimizam o desempenho de órgãos e organismos em diferentes restos de nutrientes e protegem da inflamação e lesão em múltiplos sistemas de órgãos. Tradicionalmente vistos como substratos metabólicos usados ​​apenas na restrição de carboidratos, observações recentes ressaltam a importância dos corpos cetônicos como mediadores metabólicos e de sinalização vitais quando os carboidratos são abundantes. Complementando um repertório de opções terapêuticas conhecidas para doenças do sistema nervoso, surgiram papéis prospectivos para corpos cetônicos no câncer, assim como papéis protetores intrigantes no coração e no fígado, abrindo opções terapêuticas em doenças cardiovasculares e relacionadas à obesidade. Controvérsias no metabolismo e sinalização de cetonas são discutidas para reconciliar o dogma clássico com observações contemporâneas.

Introdução

Os corpos cetônicos são uma fonte vital de combustível metabólico alternativo para todos os domínios da vida, eucariontes, bactérias e arquéias (Aneja et al., 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar et al., 2008). O metabolismo do corpo cetônico em humanos tem sido aproveitado para alimentar o cérebro durante períodos episódicos de privação de nutrientes. Os corpos cetônicos estão entrelaçados com as vias metabólicas cruciais dos mamíferos, como a? -Oxidação (FAO), o ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), a gliconeogênese, a lipogênese de novo (DNL) e a biossíntese de esteróis. Em mamíferos, os corpos cetônicos são produzidos predominantemente no fígado a partir da acetil-CoA derivada da FAO e são transportados para tecidos extra-hepáticos para oxidação terminal. Esta fisiologia fornece um combustível alternativo que é aumentado por períodos relativamente breves de jejum, o que aumenta a disponibilidade de ácidos graxos e diminui a disponibilidade de carboidratos (Cahill GF Jr, 2006; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980). A oxidação do corpo cetônico se torna um contribuinte significativo para o metabolismo energético geral dos mamíferos nos tecidos extra-hepáticos em uma miríade de estados fisiológicos, incluindo jejum, fome, período neonatal, pós-exercício, gravidez e adesão a dietas com baixo teor de carboidratos. As concentrações circulantes de corpos cetônicos em humanos adultos saudáveis ​​normalmente exibem oscilações circadianas entre aproximadamente 100 250 M, aumentam para ~ 1 mM após exercícios prolongados ou 24 horas de jejum e podem se acumular até 20 mM em estados patológicos como cetoacidose diabética ( Cahill GF Jr, 2006; Johnson et al., 1969b; Koeslag et al., 1980; Robinson e Williamson, 1980; Wildenhoff et al., 1974). O fígado humano produz até 300 g de corpos cetônicos por dia (Balasse e Fery, 1989), que contribuem com 5 a 20% do gasto total de energia nos estados de alimentação, jejum e fome (Balasse et al., 1978; Cox et al., 2016).

Estudos recentes destacam agora papéis imperativos para corpos cetônicos no metabolismo de células de mamíferos, homeostase e sinalização sob uma ampla variedade de estados fisiológicos e patológicos. Além de servir como combustíveis energéticos para tecidos extra-hepáticos, como cérebro, coração ou músculo esquelético, os corpos cetônicos desempenham papéis centrais como mediadores de sinalização, impulsionadores da modificação pós-traducional de proteínas (PTM) e moduladores da inflamação e do estresse oxidativo. Nesta revisão, fornecemos visões clássicas e modernas dos papéis pleiotrópicos dos corpos cetônicos e de seu metabolismo.

Visão geral do metabolismo do corpo cetônico

A taxa de cetogênese hepática é governada por uma série orquestrada de transformações fisiológicas e bioquímicas da gordura. Os reguladores primários incluem lipólise de ácidos graxos de triacilgliceróis, transporte para e através da membrana plasmática dos hepatócitos, transporte para a mitocôndria via carnitina palmitoiltransferase 1 (CPT1), a espiral de? -Oxidação, atividade do ciclo de TCA e concentrações intermediárias, potencial redox e reguladores hormonais desses processos, predominantemente glucagon e insulina [revisado em (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Kahn et al., 2005; McGarry e Foster , 1980; Williamson et al., 1969)]. Classicamente, a cetogênese é vista como uma via de transbordamento, na qual a acetil-CoA derivada da? -Oxidação excede a atividade da citrato sintase e / ou disponibilidade de oxaloacetato para condensação para formar citrato. Os intermediários de três carbonos exibem atividade anticetogênica, presumivelmente devido à sua capacidade de expandir o pool de oxaloacetato para o consumo de acetil-CoA, mas a concentração hepática de acetil-CoA sozinha não determina a taxa de cetogênica (Foster, 1967; Rawat e Menahan, 1975; Williamson et al., 1969). A regulação da cetogênese por eventos hormonais, transcricionais e pós-traducionais em conjunto apóia a noção de que os mecanismos moleculares que ajustam a taxa cetogênica permanecem incompletamente compreendidos (ver Regulamento de HMGCS2 e SCOT / OXCT1).

A cetogênese ocorre principalmente na matriz mitocondrial hepática em taxas proporcionais à oxidação total da gordura. Após o transporte de cadeias de acil através das membranas mitocondriais e? -Oxidação, a isoforma mitocondrial de 3-hidroximetilglutaril-CoA sintase (HMGCS2) catalisa o destino comprometendo a condensação de acetoacetil-CoA (AcAc-CoA) e acetil-CoA para gerar HMG-CoA (Fig. 1A). HMG-CoA liase (HMGCL) cliva HMG-CoA para liberar acetil-CoA e acetoacetato (AcAc), e o último é reduzido a d -? - hidroxibutirato (d-? OHB) por d-? OHB desidrogenase mitocondrial dependente de fosfatidilcolina ( BDH1) em uma reação de quase equilíbrio acoplada a NAD + / NADH (Bock e Fleischer, 1975; LEHNINGER et al., 1960). A constante de equilíbrio BDH1 favorece a produção de d-? OHB, mas a razão de corpos cetônicos AcAc / d-? OHB é diretamente proporcional à razão NAD + / NADH mitocondrial e, portanto, a atividade da oxidoredutase BDH1 modula o potencial redox mitocondrial (Krebs et al., 1969; Williamson et al., 1967). AcAc também pode descarboxilar espontaneamente em acetona (Pedersen, 1929), a fonte de odor adocicado em humanos que sofrem cetoacidose (isto é, corpos cetônicos séricos totais> ~ 7 mM; AcAc pKa 3.6,? OHB pKa 4.7). Os mecanismos pelos quais os corpos cetônicos são transportados através da membrana mitocondrial interna não são conhecidos, mas AcAc / d-? OHB são liberados das células por meio de transportadores de monocarboxilato (em mamíferos, MCT 1 e 2, também conhecido como transportador de soluto 16A membros da família 1 e 7) e transportados na circulação para tecidos extra-hepáticos para oxidação terminal (Cotter et al., 2011; Halestrap e Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo et al., 2012). As concentrações de corpos cetônicos circulantes são mais altas do que aquelas nos tecidos extra-hepáticos (Harrison e Long, 1940), indicando que os corpos cetônicos são transportados por um gradiente de concentração. Mutações de perda de função em MCT1 estão associadas a surtos espontâneos de cetoacidose, sugerindo um papel crítico na importação de corpos cetônicos.

Com exceção do desvio potencial dos corpos cetônicos para destinos não oxidativos (consulte Destinos metabólicos não oxidativos dos corpos cetônicos), os hepatócitos não têm a capacidade de metabolizar os corpos cetônicos que produzem. Os corpos cetônicos sintetizados de novo pelo fígado são (i) catabolizados nas mitocôndrias de tecidos extra-hepáticos para acetil-CoA, que está disponível para o ciclo do TCA para a oxidação terminal (Fig. 1A), (ii) desviado para as vias de lipogênese ou síntese de esterol ( Fig. 1B), ou (iii) excretado na urina. Como combustível energético alternativo, os corpos cetônicos são oxidados avidamente no coração, músculo esquelético e cérebro (Balasse e Fery, 1989; Bentourkia et al., 2009; Owen et al., 1967; Reichard et al., 1974; Sultan, 1988 ) O BDH1 mitocondrial extra-hepático catalisa a primeira reação de oxidação de OHB, convertendo-o em AcAc (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). Uma d-? OHB-desidrogenase citoplasmática (BDH2) com apenas 20% de identidade de sequência com BDH1 tem um Km elevado para corpos cetônicos e também desempenha um papel na homeostase do ferro (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006) . Na matriz mitocondrial extra-hepática, AcAc é ativado para AcAc-CoA através da troca de uma porção CoA de succinil-CoA em uma reação catalisada por uma única CoA transferase de mamífero, succinil-CoA: 3-oxoácido-CoA transferase (SCOT, CoA transferase; codificado por OXCT1), por meio de uma reação de quase equilíbrio. A energia livre liberada pela hidrólise do AcAc-CoA é maior que a do succinil-CoA, favorecendo a formação do AcAc. Assim, o fluxo oxidativo do corpo cetônico ocorre devido à ação da massa: um suprimento abundante de AcAc e o rápido consumo de acetil-CoA através da citrato sintase favorece a formação de AcAc-CoA (+ succinato) pelo SCOT. Notavelmente, em contraste com a glicose (hexoquinase) e os ácidos graxos (acil-CoA sintetases), a ativação dos corpos cetônicos (SCOT) em uma forma oxidável não requer o investimento de ATP. Uma reação reversível de tiolase AcAc-CoA [catalisada por qualquer uma das quatro tiolases mitocondriais codificadas por ACAA2 (que codifica uma enzima conhecida como T1 ou CT), ACAT1 (que codifica T2), HADHA ou HADHB] produz duas moléculas de acetil-CoA, que entram no ciclo de TCA (Hersh e Jencks, 1967; Stern et al., 1956; Williamson et al., 1971). Durante os estados cetóticos (ou seja, cetonas séricas totais> 500 M), os corpos cetônicos se tornam contribuintes significativos para o gasto de energia energy e são utilizados nos tecidos rapidamente até que ocorra a captação ou saturação da oxidação (Balasse et al., 1978; Balasse e Fery, 1989 ; Edmond et al., 1987). Uma fração muito pequena de corpos cetônicos derivados do fígado pode ser facilmente medida na urina, e as taxas de utilização e reabsorção pelo rim são proporcionais à concentração circulante (Goldstein, 1987; Robinson e Williamson, 1980). Durante estados altamente cetóticos (> 1 mM no plasma), a cetonúria atua como um repórter semiquantitativo da cetose, embora a maioria dos ensaios clínicos de corpos cetônicos na urina detectem AcAc, mas não OHB (Klocker et al., 2013).

Substratos Cetogênicos e seu Impacto no Metabolismo dos Hepatócitos

Os substratos cetogênicos incluem ácidos graxos e aminoácidos (Fig. 1B). O catabolismo de aminoácidos, especialmente a leucina, gera cerca de 4% de corpos cetônicos em estado pós-absortivo (Thomas et al., 1982). Assim, o pool de substratos acetil-CoA para gerar corpos cetônicos deriva principalmente de ácidos graxos, porque durante estados de suprimento reduzido de carboidratos, o piruvato entra no ciclo hepático de ATC principalmente via anaplerose, ou seja, carboxilação de ATP-dependente a oxaloacetato (OAA) ou malato (MAL), e não descarboxilação oxidativa para acetil-CoA (Jeoung et ai, 2012; Magnusson et ai., 1991; Merritt et ai., 2011). No fígado, a glicose e o piruvato contribuem de forma negligenciável para a cetogênese, mesmo quando a descarboxilação do piruvato para acetil-CoA é máxima (Jeoung et al., 2012).

O acetil-CoA possui várias funções integrantes do metabolismo hepático intermediário além da geração de ATP via oxidação terminal (veja também Integração do metabolismo do corpo cetônico, modificação pós-traducional e fisiologia celular). Acetil-CoA ativa alostericamente (i) piruvato carboxilase (PC), ativando desse modo um mecanismo de controle metabólico que aumenta a entrada anaplerótica de metabólitos no ciclo TCA (Owen et al., 2002; Scrutton e Utter, 1967) e (ii) piruvato desidrogenase quinase, que fosforila e inibe a piruvato desidrogenase (PDH) (Cooper et al., 1975), aumentando assim ainda mais o fluxo de piruvato no ciclo de TCA através de anaplerose. Além disso, o acetil-CoA citoplasmático, cujo pool é aumentado por mecanismos que convertem acetil-CoA mitocondrial em metabólitos transportáveis, inibe a oxidação de ácidos graxos: a acetil-CoA carboxilase (ACC) catalisa a conversão de acetil-CoA em malonil-CoA, o substrato lipogênico e inibidor alostérico de CPT1 mitocondrial [revisado em (Kahn e outros, 2005; McGarry e Foster, 1980)]. Assim, o pool de acetil-CoA mitocondrial regula e é regulado pela via spillover da cetogênese, que orquestra os principais aspectos do metabolismo hepático intermediário.

Destinos Metabólicos Não-Oxidativos de Corpos Cetônicos

O destino predominante das cetonas derivadas do fígado é a oxidação extra-hepática dependente de SCOT. No entanto, AcAc pode ser exportado a partir de mitocôndrias e utilizado em vias anabólicas através da conversão em AcAc-CoA por uma reação dependente de ATP catalisada pela acetoacetil-CoA sintetase citoplasmática (AACS, Fig. 1B). Esta via é ativa durante o desenvolvimento cerebral e na glândula mamária em lactação (Morris, 2005; Robinson e Williamson, 1978; Ohgami et al., 2003). AACS também é altamente expressa no tecido adiposo e osteoclastos ativados (Aguilo et al., 2010; Yamasaki et al., 2016). O AcAc-CoA citoplasmático pode ser dirigido pelo HMGCS1 citosólico para a biossíntese de esteróis, ou clivado por qualquer uma das duas tiolases citoplasmáticas a acetil-CoA (ACAA1 e ACAT2), carboxilado a malonil-CoA e contribuir para a síntese de ácidos graxos (Bergstrom et 1984; Edmond, 1974; Endemann e outros, 1982; Geelen e outros, 1983; Webber e Edmond, 1977).

Embora o significado fisiológico ainda não tenha sido estabelecido, as cetonas podem servir como substratos anabólicos até mesmo no fígado. Em contextos experimentais artificiais, o AcAc pode contribuir para até metade dos lipídios recentemente sintetizados e até 75% do novo colesterol sintetizado (Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Freed et al., 1988). Como o AcAc é derivado da oxidação incompleta da gordura hepática, a capacidade do AcAc de contribuir para a lipogênese in vivo implicaria no ciclo hepático fútil, em que as cetonas derivadas da gordura podem ser utilizadas para a produção de lipídios, uma noção cujo significado fisiológico requer validação experimental, mas pode servir papéis adaptativos ou desadaptativos (Solinas et al., 2015). AcAc avidamente fornece colesterogênese, com um baixo AACS Km-AcAc (~ 50 M) favorecendo a ativação de AcAc mesmo no estado alimentado (Bergstrom et al., 1984). O papel dinâmico do metabolismo da cetona citoplasmática foi sugerido em neurônios embrionários de camundongos primários e em adipócitos derivados de 3T3-L1, pois o knockdown de AACS prejudicou a diferenciação de cada tipo de célula (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa et al., 2012b). O knockdown de AACS em camundongos in vivo diminuiu o colesterol sérico (Hasegawa et al., 2012c). SREBP-2, um regulador transcricional mestre da biossíntese de colesterol e receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) -? são ativadores transcricionais AACS e regulam sua transcrição durante o desenvolvimento de neurites e no fígado (Aguilo et al., 2010; Hasegawa et al., 2012c). Tomados em conjunto, o metabolismo do corpo cetônico citoplasmático pode ser importante em determinadas condições ou histórias naturais de doenças, mas são inadequados para descartar os corpos cetônicos derivados do fígado, uma vez que ocorre hipercetonemia maciça no cenário de comprometimento seletivo do destino oxidativo primário por meio de mutações de perda de função para SCOT (Berry et al., 2001; Cotter et al., 2011).

Regulamento de HMGCS2 e SCOT / OXCT1

A divergência de uma mitocôndria do gene que codifica a HMGCS citosólica ocorreu precocemente na evolução dos vertebrados, devido à necessidade de apoiar a cetogênese hepática em espécies com maiores proporções de peso do cérebro para o corpo (Boukaftane et al., 1994; Cunnane e Crawford, 2003). As mutações HMGCS2 de perda de função que ocorrem naturalmente em humanos causam surtos de hipoglicemia hipocetótica (Pitt et al., 2015; Thompson et al., 1997). A expressão robusta de HMGCS2 é restrita a hepatócitos e epitélio colônico, e sua expressão e atividade enzimática são coordenadas por diversos mecanismos (Mascaro et al., 1995; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980). Enquanto o escopo completo dos estados fisiológicos que influenciam o HMGCS2 requer maior elucidação, sua expressão e / ou atividade é regulada durante o período pós-natal, envelhecimento, diabetes, inanição ou ingestão de dieta cetogênica (Balasse e Fery, 1989; Cahill GF Jr, 2006 Girard e outros, 1992, Hegardt, 1999, Satapati e outros, 2012, Sengupta e outros, 2010). No feto, a metilação da região flanqueadora 5 do gene Hmgcs2 se correlaciona inversamente com sua transcrição e é parcialmente revertida após o nascimento (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Ferre et al. ., XNUMX). Similarmente, o Bdh1 hepático exibe um padrão de expressão de desenvolvimento, aumentando desde o nascimento até o desmame, e também é induzido pela dieta cetogênica de um modo dependente de fator de crescimento de fibroblastos (FGF) -21 (Badman et al., 2007; Zhang et al., 1989 ). A cetogênese em mamíferos é altamente responsiva tanto à insulina quanto ao glucagon, sendo suprimida e estimulada, respectivamente (McGarry e Foster, 1977). A insulina suprime a lipólise do tecido adiposo, privando assim a cetogênese de seu substrato, enquanto o glucagon aumenta o fluxo cetogênico através de um efeito direto no fígado (Hegardt, 1999). A transcrição de Hmgcs2 é estimulada pelo fator transcricional FOXA2, que é inibido via insulina-fosfatidilinositol-3-quinase / Akt, e é induzido pela sinalização de glucagon-cAMP-p300 (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Quant et al. Xnumx; Thumelin et ai., 1990; von Meyenn et ai., 1993; Wolfrum et ai., 2013; Wolfrum et ai., 2004). PPAR? (Rodriguez et al., 1994) junto com seu alvo, FGF21 (Badman et al., 2007) também induz a transcrição de Hmgcs2 no fígado durante a fome ou administração de dieta cetogênica (Badman et al., 2007; Inagaki et al., 2007 ) Indução de PPAR? pode ocorrer antes da transição da fisiologia fetal para neonatal, enquanto a ativação do FGF21 pode ser favorecida no período neonatal precoce por meio da inibição da histona desacetilase (HDAC) -3 mediada por? OHB (Rando et al., 2016). inibição dependente de mTORC1 (mamífero alvo do complexo 1 de rapamicina) de PPAR? a atividade transcricional também é um regulador chave da expressão do gene Hmgcs2 (Sengupta et al., 2010), e o PER2 do fígado, um oscilador circadiano mestre, regula indiretamente a expressão do Hmgcs2 (Chavan et al., 2016). Observações recentes indicam que a interleucina-6 induzida por tumor extra-hepático prejudica a cetogênese via PPAR? supressão (Flint et al., 2016).

A atividade da enzima HMGCS2 é regulada através de múltiplos PTMs. A fosforilação da serina HMGCS2 aumentou sua atividade in vitro (Grimsrud et al., 2012). A atividade de HMGCS2 é inibida alostericamente pela succinilação de succinil-CoA e lisina (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Lowe e Tubbs, 1985; Quant et al., 1990; Rardin et al., 2013; Reed et al., 1975; Thumelin et al., 1993). A succinilao dos resuos de lisina HMGCS2, HMGCL e BDH1 em mitocdrias hepicas s alvos da sirtuina de desacilase dependente de NAD + 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). A atividade de HMGCS2 também é aumentada pela desacetilação da lisina SIRT3, e é possível que a diafonia entre a acetilação e a succinilação regula a atividade da HMGCS2 (Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2013). Apesar da capacidade desses PTMs de regularem o HMGCS2 Km e o Vmax, as flutuações desses PTMs ainda não foram cuidadosamente mapeadas e não foram confirmadas como fatores mecanicistas da cetogênese in vivo.

O SCOT é expresso em todas as células de mamíferos que abrigam mitocôndrias, exceto as dos hepatócitos. A importância da atividade SCOT e da cetólise foi demonstrada em camundongos SCOT-KO, que exibiram letalidade uniforme devido à hipoglicemia hipercelonêmica no 48h após o nascimento (Cotter et al., 2011). A perda de SCOT específica de tecido em neurônios ou miócitos esqueléticos induz anormalidades metabólicas durante a privação, mas não é letal (Cotter et al., 2013b). Em humanos, a deficiência de SCOT se manifesta precocemente na vida com cetoacidose grave, causando letargia, vômitos e coma (Berry et al., 2001; Fukao et al., 2000; Kassovska-Bratinova et al., 1996; Niezen-Koning et al. , 1997; Saudubray e outros, 1987; Snyderman e outros, 1998; Tildon e Cornblath, 1972). Sabe-se relativamente pouco a nível celular sobre o gene SCOT e os reguladores de expressão proteica. A expressão de mRNA do Oxct1 e a atividade e proteína SCOT estão diminuídas em estados cetóticos, possivelmente através de mecanismos dependentes do PPAR (Fenselau e Wallis, 1974; Fenselau e Wallis, 1976; Grinblat et al., 1986; Okuda et al., 1991; Turko et al 2001; Wentz et al., 2010). Na cetoacidose diabética, o descompasso entre a cetogênese hepática e a oxidação extra-hepática torna-se exacerbado pelo comprometimento da atividade SCOT. A superexpressão do transportador de glicose independente de insulina (GLUT1 / SLC2A1) em cardiomiócitos também inibe a expressão do gene Oxct1 e regula negativamente a oxidação terminal de cetonas em um estado não cético (Yan et al., 2009). No fígado, a abundância de ARNm de Oxct1 é suprimida por microRNA-122 e metilação de histona H3K27me3 que são evidentes durante a transição do período fetal para o período neonatal (Thorrez et al., 2011). Contudo, a supressão da expressão hepática de Oxct1 no período pós-natal é principalmente atribuível à evacuação de progenitores hematopoiéticos que expressam Oxct1 do fígado, em vez de uma perda de expressão de Oxct1 previamente existente em hepatócitos diferenciados terminalmente. De fato, a expressão de RNAm de Oxct1 e proteína SCOT em hepatócitos diferenciados é extremamente baixa (Orii et al., 2008).

SCOT também é regulamentado por PTMs. A enzima é hiperacetilada em cérebros de camundongos SIRT3 KO, que também apresentam produção diminuída de acetil-CoA dependente de AcAc (Dittenhafer-Reed et al., 2015). A nitração não enzimática de resíduos de tirosina de SCOT também atenua sua atividade, o que foi relatado em corações de vários modelos de camundongos diabéticos (Marcondes et al., 2001; Turko et al., 2001; Wang et al., 2010a). Em contraste, a nitração de resíduos de triptofano aumenta a atividade SCOT (Br g re et al., 2010; Rebrin et al., 2007). Podem existir mecanismos moleculares de nitração ou desnitração específica para resíduos projetados para modular a atividade SCOT e exigir elucidação.

Controvérsias na Cetogênese Extra-Hepática

Em mamíferos, o órgão cetogênico primário é o fígado, e apenas hepatócitos e células epiteliais do intestino expressam abundantemente a isoforma mitocondrial de HMGCS2 (Cotter et al., 2013a; Cotter et al., 2014; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980) . A fermentação bacteriana anaeróbia de polissacarídeos complexos rende butirato, que é absorvido pelos colonócitos em mamíferos para oxidação terminal ou cetogênese (Cherbuy et al., 1995), que pode desempenhar um papel na diferenciação de colonócitos (Wang et al., 2016). Excluindo as células epiteliais do intestino e os hepatócitos, o HMGCS2 está quase ausente em quase todas as outras células de mamíferos, mas a perspectiva de cetogênese extra-hepática foi levantada em células tumorais, astrócitos do sistema nervoso central, rim, pâncreas? células, epitélio pigmentar da retina (RPE) e até mesmo no músculo esquelético (Adijanto et al., 2014; Avogaro et al., 1992; El Azzouny et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015 ; Le Foll et al., 2014; Nonaka et al., 2016; Takagi et al., 2016a; Thevenet et al., 2016; Zhang et al., 2011). O HMGCS2 ectópico foi observado em tecidos sem capacidade cetogênica líquida (Cook et al., 2016; Wentz et al., 2010) e o HMGCS2 exibe atividades moonlighting independentes da cetogênese prospectiva, incluindo dentro do núcleo da célula (Chen et al. , 2016; Kostiuk et al., 2010; Meertens et al., 1998).

Qualquer tecido extra-hepático que oxide corpos cetônicos também tem o potencial de acumular corpos cetônicos por meio de mecanismos independentes de HMGCS2 (Fig. 2A). No entanto, não há tecido extra-hepático no qual uma concentração de corpos cetônicos em estado estacionário exceda a da circulação (Cotter et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison e Long, 1940), ressaltando que os corpos cetônicos são transportados para baixo a gradiente de concentração via mecanismos dependentes de MCT1 / 2. Um mecanismo de cetogênese extra-hepática aparente pode realmente refletir o comprometimento relativo da oxidação das cetonas. Explicações potenciais adicionais se enquadram no domínio da formação de corpos cetônicos. Em primeiro lugar, a cetogênese de novo pode ocorrer por meio da atividade enzimática reversível da tiolase e SCOT (Weidemann e Krebs, 1969). Quando a concentração de acetil-CoA é relativamente alta, as reações normalmente responsáveis ​​pela oxidação do AcAc operam na direção reversa (GOLDMAN, 1954). Um segundo mecanismo ocorre quando intermediários derivados de? -Oxidação se acumulam devido a um gargalo do ciclo de TCA, AcAc-CoA é convertido em l-? OHB-CoA por meio de uma reação catalisada por 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase mitocondrial e, posteriormente, por 3-hidroxibutiril CoA desacilase para l-? OHB, que é indistinguível por espectrometria de massa ou espectroscopia de ressonância do enantiômero fisiológico d-? OHB (Reed e Ozand, 1980). l-? OHB pode ser cromatograficamente ou enzimaticamente distinguido de d-? OHB e está presente em tecidos extra-hepáticos, mas não no fígado ou sangue (Hsu et al., 2011). A cetogênese hepática produz apenas d-? OHB, o único enantiômero que é um substrato de BDH (Ito et al., 1984; Lincoln et al., 1987; Reed e Ozand, 1980; Scofield et al., 1982; Scofield et al., 1982). Um terceiro mecanismo independente de HMGCS2 gera d-? OHB através do catabolismo de aminoácidos, particularmente da leucina e lisina. Um quarto mecanismo só é aparente porque é devido a um artefato de marcação e, portanto, é denominado pseudocetogênese. Este fenômeno é atribuível à reversibilidade das reações SCOT e tiolase, e pode causar superestimação do turnover do corpo cetônico devido à diluição isotópica do traçador do corpo cetônico no tecido extra-hepático (Des Rosiers et al., 1990; Fink et al., 1988) . No entanto, a pseudocetogênese pode ser desprezível na maioria dos contextos (Bailey et al., 1990; Keller et al., 1978). Um esquema (Fig. 2A) indica uma abordagem útil para aplicar enquanto se considera a concentração elevada de cetonas em estado estacionário no tecido.

Recentemente, o rim recebeu atenção como um órgão potencialmente cetogênico. Na grande maioria dos estados, o rim é um consumidor líquido de corpos cetônicos derivados do fígado, excretando ou reabsorvendo corpos cetônicos da corrente sanguínea, e o rim geralmente não é um gerador ou concentrador líquido de corpos cetônicos (Robinson e Williamson, 1980). Os autores de um estudo clássico concluíram que a cetogênese renal mínima quantificada em um sistema experimental artificial não era fisiologicamente relevante (Weidemann e Krebs, 1969). Recentemente, a cetogênese renal foi inferida em modelos de camundongos com deficiência de autofagia e diabéticos, mas é mais provável que as mudanças de múltiplos órgãos na homeostase metabólica alterem o metabolismo da cetona integrativa por meio de entradas em vários órgãos (Takagi et al., 2016a; Takagi et al., 2016b; Zhang et al., 2011). Uma publicação recente sugeriu a cetogênese renal como um mecanismo protetor contra lesão de isquemia-reperfusão no rim (Tran et al., 2016). As concentrações absolutas de estado estacionário de? OHB de extratos de tecido renal de camundongo foram relatadas em ~ 4 12 mM. Para testar se isso era sustentável, quantificamos as concentrações de OHB em extratos renais de camundongos alimentados e em jejum de 24 horas. As concentrações séricas de? OHB aumentaram de ~ 100 M para 2 mM com jejum de 24 horas (Fig. 2B), enquanto as concentrações renais de OHOHB em estado estacionário aproximam-se de 100 M no estado alimentado e apenas 1 mM no estado de jejum de 24 horas (Fig. 2C E), observações que são consistentes com as concentrações quantificadas há mais de 45 anos (Hems e Brosnan, 1970). Ainda é possível que, em estados cetóticos, os corpos cetônicos derivados do fígado possam ser renoprotetores, mas a evidência de cetogênese renal requer comprovação adicional. Evidências convincentes que apóiam a verdadeira cetogênese extra-hepática foram apresentadas no RPE (Adijanto et al., 2014). Esta transformação metabólica intrigante foi sugerida para permitir que cetonas derivadas de RPE fluam para fotorreceptores ou células da glia M ller, o que poderia auxiliar na regeneração do segmento externo do fotorreceptor.

? OHB como um mediador de sinalização

Embora sejam energeticamente ricos, os corpos cetônicos exercem papéis de sinalização não canônicos provocativos na homeostase celular (Fig. 3) (Newman e Verdin, 2014; Rojas-Morales et al., 2016). Por exemplo,? OHB inibe HDACs Classe I, o que aumenta a acetilação de histonas e, portanto, induz a expressão de genes que reduzem o estresse oxidativo (Shimazu et al., 2013). ? O próprio OHB é um modificador covalente de histona em resíduos de lisina em fígados de camundongos diabéticos em jejum ou induzidos por estreptozotocina (Xie et al., 2016) (ver também abaixo, A integração do metabolismo do corpo cetônico, modificação pós-tradução e fisiologia celular, e Corpos cetônicos, estresse oxidativo e neuroproteção).

? OHB também é um efetor via receptores acoplados à proteína G. Por meio de mecanismos moleculares obscuros, ele suprime a atividade do sistema nervoso simpático e reduz o gasto energético total e a frequência cardíaca ao inibir a sinalização de ácidos graxos de cadeia curta por meio do receptor acoplado à proteína G 41 (GPR41) (Kimura et al., 2011). Um dos efeitos de sinalização mais estudados de? OHB prossegue através de GPR109A (também conhecido como HCAR2), um membro da subfamília GPCR do ácido hidrocarboxílico expresso em tecidos adiposos (branco e marrom) (Tunaru et al., 2003), e em células imunes (Ahmed et al., 2009). ? OHB é o único ligante endógeno conhecido do receptor GPR109A (EC50 ~ 770 M) ativado por d-? OHB, l-? OHB e butirato, mas não AcAc (Taggart et al., 2005). O limite de alta concentração para a ativação do GPR109A é alcançado por meio da adesão a uma dieta cetogênica, fome ou durante a cetoacidose, levando à inibição da lipólise do tecido adiposo. O efeito anti-lipolítico de GPR109A prossegue através da inibição da adenilil ciclase e diminuição do AMPc, inibindo a lipase triglicerídica sensível a hormônios (Ahmed et al., 2009; Tunaru et al., 2003). Isso cria um ciclo de feedback negativo no qual a cetose coloca um freio modulatório na cetogênese, diminuindo a liberação de ácidos graxos não esterificados dos adipócitos (Ahmed et al., 2009; Taggart et al., 2005), um efeito que pode ser contrabalançado por o impulso simpático que estimula a lipólise. A niacina (vitamina B3, ácido nicotínico) é um ligante potente (EC50 ~ 0.1 M) para GRP109A, efetivamente empregado por décadas para dislipidemias (Benyo et al., 2005; Benyo et al., 2006; Fabbrini et al., 2010a; Lukasova et al., 2011; Tunaru et al., 2003). Enquanto a niacina aumenta o transporte reverso de colesterol em macrófagos e reduz as lesões ateroscleróticas (Lukasova et al., 2011), os efeitos de? OHB nas lesões ateroscleróticas permanecem desconhecidos. Embora o receptor GPR109A exerça papéis protetores e existam conexões intrigantes entre o uso de dieta cetogênica em acidentes vasculares cerebrais e doenças neurodegenerativas (Fu et al., 2015; Rahman et al., 2014), um papel protetor de? OHB via GPR109A não foi demonstrado in vivo .

Finalmente,? OHB pode influenciar o apetite e a saciedade. Uma meta-análise de estudos que mediram os efeitos das dietas cetogênicas e de muito baixa energia concluiu que os participantes que consomem essas dietas apresentam maior saciedade, em comparação com as dietas de controle (Gibson et al., 2015). No entanto, uma explicação plausível para esse efeito são os elementos metabólicos ou hormonais adicionais que podem modular o apetite. Por exemplo, camundongos mantidos em uma dieta cetogênica de roedores exibiram maior gasto de energia em comparação com camundongos alimentados com ração controlada, apesar da ingestão calórica semelhante, e a leptina circulante ou os genes de peptídeos que regulam o comportamento alimentar não foram alterados (Kennedy et al., 2007). Entre os mecanismos propostos que sugerem a supressão do apetite por? OHB estão a sinalização e a oxidação (Laeger et al., 2010). A deleção específica de hepatócitos do gene do ritmo circadiano (Per2) e estudos de imunoprecipitação da cromatina revelaram que PER2 ativa diretamente o gene Cpt1a e indiretamente regula Hmgcs2, levando a cetose prejudicada em camundongos knockout para Per2 (Chavan et al., 2016). Esses ratos exibiram antecipação alimentar prejudicada, que foi parcialmente restaurada pela administração sistêmica de OHB. Estudos futuros serão necessários para confirmar o sistema nervoso central como um alvo direto do OHB e se a oxidação da cetona é necessária para os efeitos observados ou se outro mecanismo de sinalização está envolvido. Outros pesquisadores invocaram a possibilidade de cetogênese derivada de astrócitos local dentro do hipotálamo ventromedial como um regulador da ingestão de alimentos, mas essas observações preliminares também se beneficiarão de avaliações genéticas e baseadas em fluxo (Le Foll et al., 2014). A relação entre a cetose e a privação de nutrientes continua a ser interessante porque a fome e a saciedade são elementos importantes em tentativas fracassadas de perda de peso.

Integração do Metabolismo do Corpo Cetônico, Modificação Pós-Translacional e Fisiologia Celular

Os corpos cetônicos contribuem para pools compartimentados de acetil-CoA, um intermediário chave que exibe papéis proeminentes no metabolismo celular (Pietrocola et al., 2015). Um papel do acetil-CoA é servir como substrato para a acetilação, uma modificação covalente da histona catalisada enzimaticamente (Choudhary e outros, 2014; Dutta e outros, 2016; Fan e outros, 2015; Menzies e outros, 2016 ). Um grande número de proteínas mitocondriais dinamicamente acetiladas, muitas das quais podem ocorrer através de mecanismos não enzimáticos, também emergiram de estudos proteômicos computacionais (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013 ; Shimazu et al., 2010). desacetilases de lisina usar um co-factor de zinco (por exemplo, nucleocytosolic HDACs) ou NAD + como co-substrato (SIRTUINAS, SIRTS) (Choudhary et al, 2014;.. Menzies et ai, 2016). O acetylproteome serve tanto como sensor e efectora do conjunto total de acetil-CoA celular, como manipulações genéticas fisiológicas e cada resultado em variações globais não enzimáticos de acetilação (Weinert et al., 2014). Como os metabólitos intracelulares servem como moduladores da acetilação do resíduo de lisina, é importante considerar o papel dos corpos cetônicos, cuja abundância é altamente dinâmica.

? OHB é um modificador epigenético por meio de pelo menos dois mecanismos. Níveis aumentados de? OHB induzidos por jejum, restrição calórica, administração direta ou exercício prolongado provocam inibição de HDAC ou ativação de histona acetiltransferase (Marosi et al., 2016; Sleiman et al., 2016) ou estresse oxidativo (Shimazu et al., 2013) . ? A inibição de HDAC3 por OHB pode regular a fisiologia metabólica do recém-nascido (Rando et al., 2016). De forma independente, o próprio? OHB modifica diretamente os resíduos de histona lisina (Xie et al., 2016). O jejum prolongado ou a cetoacidose diabética induzida por estepezotocina aumentou a? -Hidroxibutirilação da histona. Embora o n�ero de locais de? -Hidroxibutirila�o e acetila�o de lisina fosse compar�el, ​​observou-se estequiometricamente maior? -Hidroxibutirila�o de histona do que acetila�o. Genes distintos foram impactados por histona lisina? -Hidroxibutirilação, versus acetilação ou metilação, sugerindo funções celulares distintas. Não se sabe se a? -Hidroxibutirilação é espontânea ou enzimática, mas expande a gama de mecanismos através dos corpos cetônicos que influenciam dinamicamente a transcrição.

Os eventos de reprogramação de células essenciais durante a restrição calórica e a privação de nutrientes podem ser mediados na desacetilação mitocondrial dependente de SIRT3 e SIRT5 e desuccinilação, respectivamente, regulando proteínas cetogênicas e cetolíticas em nível pós-translacional em tecidos hepáticos e extra-hepáticos (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2010). Mesmo que a comparação estequiométrica de locais ocupados não necessariamente se ligue diretamente a mudanças no fluxo metabólico, a acetilação mitocondrial é dinâmica e pode ser conduzida pela concentração de acetil-CoA ou pH mitocondrial, em vez de acetiltransferases enzimáticas (Wagner e Payne, 2013). O fato de SIRT3 e SIRT5 modularem as atividades das enzimas metabolizadoras do corpo cetônico provoca a questão do papel recíproco das cetonas na modelagem do acetilproteoma, do succinilproteoma e de outros alvos celulares dinâmicos. De fato, como as variações da cetogênese refletem as concentrações de NAD +, a produção e abundância de cetonas poderiam regular a atividade da sirtuína, influenciando assim os pools totais de acetil-CoA / succinil-CoA, o acilproteoma e, portanto, a fisiologia mitocondrial e celular. A? -hidroxibutirilação de resíduos de lisina enzimática pode adicionar outra camada à reprogramação celular. Em tecidos extra-hepáticos, a oxidação de corpos cetônicos pode estimular mudanças análogas na homeostase celular. Embora a compartimentação dos pools de acetil-CoA seja altamente regulada e coordene um amplo espectro de alterações celulares, a capacidade dos corpos cetônicos de moldar diretamente as concentrações de acetil-CoA mitocondrial e citoplasmática requer elucidação (Chen et al., 2012; Corbet et al., 2016; Pougovkina et al., 2014; Schwer et al., 2009; Wellen e Thompson, 2012). Como as concentrações de acetil-CoA são rigidamente reguladas e o acetil-CoA é impermeável à membrana, é crucial considerar os mecanismos condutores que coordenam a homeostase da acetil-CoA, incluindo as taxas de produção e oxidação terminal no ciclo de TCA, conversão em corpos cetônicos, mitocondrial efluxo via carnitina acetiltransferase (CrAT), ou exportação de acetil-CoA para o citosol após conversão em citrato e liberação por ATP citrato liase (ACLY). Os papéis-chave destes últimos mecanismos no acetilproteoma celular e na homeostase requerem uma compreensão combinada dos papéis da cetogênese e da oxidação de cetonas (Das et al., 2015; McDonnell et al., 2016; Moussaieff et al., 2015; Overmyer et al., 2015; Seiler et al., 2014; Seiler et al., 2015; Wellen et al., 2009; Wellen e Thompson, 2012). Tecnologias convergentes em metabolômica e acilproteômica no cenário de modelos geneticamente manipulados serão necessárias para especificar alvos e resultados.

Respostas antiinflamatórias e pró-inflamatórias aos corpos cetônicos

A cetose e os corpos cetônicos modulam a inflamação e a função das células imunes, mas mecanismos variados e até discrepantes têm sido propostos. A privação prolongada de nutrientes reduz a inflamação (Youm et al., 2015), mas a cetose crônica do diabetes tipo 1 é um estado pró-inflamatório (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Kurepa et al., 2012 ) As funções de sinalização baseadas em mecanismo para? OHB na inflamação emergem porque muitas células do sistema imunológico, incluindo macrófagos ou monócitos, expressam GPR109A abundantemente. Embora? OHB exerça uma resposta predominantemente anti-inflamatória (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman et al., 2014; Youm et al., 2015), altas concentrações de corpos cetônicos, particularmente AcAc, podem desencadear uma resposta pró-inflamatória (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).

Os papéis anti-inflamatórios dos ligantes GPR109A na aterosclerose, obesidade, doença inflamatória intestinal, doença neurológica e câncer foram revisados ​​(Graff et al., 2016). A expressão de GPR109A é aumentada em células RPE de modelos diabéticos, pacientes diabéticos humanos (Gambhir et al., 2012) e na microglia durante a neurodegeneração (Fu et al., 2014). Os efeitos antiinflamatórios de? OHB são aumentados pela superexpressão de GPR109A em células RPE e anulados por inibição farmacológica ou nocaute genético de GPR109A (Gambhir et al., 2012). ? OHB e ácido nicotínico exógeno (Taggart et al., 2005), ambos conferem efeitos antiinflamatórios no TNF? ou inflamação induzida por LPS pela diminuição dos níveis de proteínas pró-inflamatórias (iNOS, COX-2) ou citocinas secretadas (TNF ?, IL-1 ?, IL-6, CCL2 / MCP-1), em parte através da inibição de NF - Translocação? B (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012). ? OHB diminui o estresse ER e o inflamassoma NLRP3, ativando a resposta ao estresse antioxidante (Bae et al., 2016; Youm et al., 2015). No entanto, na inflamação neurodegenerativa, a proteção mediada por? OHB dependente de GPR109A não envolve mediadores inflamatórios como a sinalização da via MAPK (por exemplo, ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014), mas pode exigir PGD1 dependente de COX-2 produção (Rahman et al., 2014). É intrigante que o macrófago GPR109A seja necessário para exercer um efeito neuroprotetor em um modelo de AVC isquêmico (Rahman et al., 2014), mas a capacidade do? OHB de inibir o inflamassoma NLRP3 em macrófagos derivados da medula óssea é independente de GPR109A (Youm et al. ., 2015). Embora a maioria dos estudos vincule? OHB a efeitos antiinflamatórios,? OHB pode ser pró-inflamatório e aumentar os marcadores de peroxidação lipídica em hepatócitos de bezerros (Shi et al., 2014). Os efeitos antiinflamatórios versus pró-inflamatórios de? OHB podem, portanto, depender do tipo de célula, concentração de? OHB, duração da exposição e a presença ou ausência de co-moduladores.

Ao contrário de? OHB, AcAc pode ativar a sinalização pró-inflamatória. AcAc elevado, especialmente com uma alta concentração de glicose, intensifica a lesão das células endoteliais por meio de um mecanismo dependente de NADPH oxidase / estresse oxidativo (Kanikarla-Marie e Jain, 2015). Altas concentrações de AcAc no cordão umbilical de mães diabéticas foram correlacionadas com maior taxa de oxidação de proteínas e concentração de MCP-1 (Kurepa et al., 2012). AcAc alto em pacientes diabéticos foi correlacionado com TNF? expressão (Jain et al., 2002), e AcAc, mas não? OHB, TNF? induzido, expressão de MCP-1, acumulação de ROS e nível de cAMP diminuído em células de monócitos humanos U937 (Jain et al., 2002; Kurepa et al. ., 2012).

Os fenômenos de sinalização dependentes de corpos cetônicos são frequentemente desencadeados apenas com altas concentrações de corpos cetônicos (> 5 mM) e, no caso de muitos estudos que ligam as cetonas a efeitos pró ou antiinflamatórios, por meio de mecanismos pouco claros. Além disso, devido aos efeitos contraditórios de? OHB versus AcAc na inflamação e à capacidade da razão AcAc /? OHB de influenciar o potencial redox mitocondrial, os melhores experimentos que avaliam os papéis dos corpos cetônicos nos fenótipos celulares comparam os efeitos de AcAc e? OHB em proporções variáveis ​​e em concentrações cumulativas variáveis ​​[por exemplo, (Saito et al., 2016)]. Finalmente, o AcAc pode ser adquirido comercialmente apenas como um sal de lítio ou como um éster etílico que requer hidrólise básica antes do uso. O cátion de lítio induz independentemente cascatas de transdução de sinal (Manji et al., 1995), e o ânion AcAc é lábil. Finalmente, estudos usando d-? OHB racêmico podem ser confundidos, já que apenas o estereoisômero d-? OHB pode ser oxidado a AcAc, mas d-? OHB e l-? OHB podem sinalizar através de GPR109A, inibir o inflamassoma de NLRP3, e servem como substratos lipogênicos.

Corpos cetônicos, estresse oxidativo e neuroproteção

O estresse oxidativo é normalmente definido como um estado em que as ROS são apresentadas em excesso, devido à produção excessiva e / ou eliminação prejudicada. Os papéis dos corpos cetônicos na mitigação do estresse antioxidante e oxidativo foram amplamente descritos tanto in vitro quanto in vivo, particularmente no contexto da neuroproteção. Como a maioria dos neurônios não gera efetivamente fosfatos de alta energia a partir de ácidos graxos - mas oxidam corpos cetônicos quando os carboidratos estão em falta, os efeitos neuroprotetores dos corpos cetônicos são especialmente importantes (Cahill GF Jr, 2006; Edmond et al., 1987; Yang et al., 1987). Em modelos de estresse oxidativo, a indução de BDH1 e a supressão de SCOT sugerem que o metabolismo do corpo cetônico pode ser reprogramado para sustentar a sinalização celular diversa, potencial redox ou requisitos metabólicos (Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003).

Os corpos cetônicos diminuem os graus de dano celular, lesão, morte e menor apoptose em neurônios e cardiomiócitos (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003). Os mecanismos invocados são variados e nem sempre linearmente relacionados à concentração. Baixas concentrações milimolares de (d ou l) -? OHB eliminam ROS (ânion hidroxila), enquanto AcAc elimina numerosas espécies de ROS, mas apenas em concentrações que excedem a faixa fisiológica (IC50 20 67 mM) (Haces et al., 2008) . Por outro lado, uma influência benéfica sobre o potencial redox da cadeia de transporte de elétrons é um mecanismo comumente ligado a d-? OHB. Enquanto todos os três corpos cetônicos (d / l-? OHB e AcAc) reduziram a morte de células neuronais e o acúmulo de ROS desencadeados pela inibição química da glicólise, apenas d-? OHB e AcAc preveniram o declínio de ATP neuronal. Por outro lado, em um modelo hipoglicêmico in vivo, (d ou l) -? OHB, mas não AcAc evitou a peroxidação lipídica hipocampal (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Marosi et al., 2016; Murphy, 2009 ; Tieu et al., 2003). Estudos in vivo de camundongos alimentados com dieta cetogênica (87% kcal de gordura e 13% de proteína) exibiram variação neuroanatômica da capacidade antioxidante (Ziegler et al., 2003), onde as alterações mais profundas foram observadas no hipocampo, com aumento da glutationa peroxidase e total capacidades antioxidantes.

Dieta cetogênica, ésteres cetônicos (ver também Uso terapêutico de dieta cetogênica e corpos cetônicos exógenos) ou a administração de? OHB exercem neuroproteção em modelos de acidente vascular cerebral isquêmico (Rahman et al., 2014); Doença de Parkinson (Tieu et al., 2003); apreensão de toxicidade de oxigênio do sistema nervoso central (D'Agostino et al., 2013); espasmos epilépticos (Yum et al., 2015); encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e síndrome de episódios semelhantes ao AVC (MELAS) (Frey et al., 2016) e doença de Alzheimer (Cunnane e Crawford, 2003; Yin et al., 2016). Por outro lado, um relatório recente demonstrou evidências histopatológicas de progressão neurodegenerativa por uma dieta cetogênica em um modelo de camundongo transgênico de reparo de DNA mitocondrial anormal, apesar dos aumentos na biogênese mitocondrial e assinaturas antioxidantes (Lauritzen et al., 2016). Outros relatórios conflitantes sugerem que a exposição a altas concentrações de corpos cetônicos provoca estresse oxidativo. Altas doses de? OHB ou AcAc induziram a secreção de óxido nítrico, peroxidação lipídica, expressão reduzida de SOD, glutationa peroxidase e catalase em hepatócitos de bezerros, enquanto em hepatócitos de rato a indução da via MAPK foi atribuída a AcAc, mas não a? OHB (Abdelmegeed et al., 2004 ; Shi et al., 2014; Shi et al., 2016).

Tomados em conjunto, a maioria dos relatórios vincula? OHB à atenuação do estresse oxidativo, uma vez que sua administração inibe a produção de ROS / superóxido, previne a peroxidação lipídica e a oxidação de proteínas, aumenta os níveis de proteínas antioxidantes e melhora a respiração mitocondrial e a produção de ATP (Abdelmegeed et al., 2004; Haces et al., 2008; Jain et al., 1998; Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Maalouf et al., 2007; Maalouf e Rho, 2008; Marosi et al., 2016; Tieu et al., 2003; Yin et al., 2016; Ziegler et al., 2003). Embora o AcAc tenha sido mais diretamente correlacionado do que? OHB com a indução de estresse oxidativo, esses efeitos nem sempre são facilmente dissecados de respostas pró-inflamatórias prospectivas (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Kanikarla-Marie e Jain, 2016). Além disso, é crítico considerar que o benefício antioxidante aparente conferido pelas dietas cetogênicas pleiotrópicas pode não ser transduzido pelos próprios corpos cetônicos, e a neuroproteção conferida pelos corpos cetônicos pode não ser inteiramente atribuível ao estresse oxidativo. Por exemplo, durante a privação de glicose, em um modelo de privação de glicose em neurônios corticais,? OHB estimulou o fluxo autofágico e evitou o acúmulo de autofagossomo, que foi associado à diminuição da morte neuronal (Camberos-Luna et al., 2016). d-? OHB induz também as proteínas antioxidantes canônicas FOXO3a, SOD, MnSOD e catalase, prospectivamente por meio da inibição de HDAC (Nagao et al., 2016; Shimazu et al., 2013).

Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD) e Metabolismo do Corpo Cetônico

NAFLD associada à obesidade e esteatohepatite não alcoólica (NASH) são as causas mais comuns de doença hepática nos países ocidentais (Rinella e Sanyal, 2016), e a insuficiência hepática induzida por NASH é uma das razões mais comuns para o transplante de fígado. Embora o armazenamento excessivo de triacilgliceróis em hepatócitos> 5% do peso do fígado (NAFL) por si só não cause função hepática degenerativa, a progressão para NAFLD em humanos se correlaciona com a resistência sistêmica à insulina e aumento do risco de diabetes tipo 2 e pode contribuir para a patogênese de doença cardiovascular e doença renal crônica (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher e Byrne, 2013). Os mecanismos patogênicos da NAFLD e NASH não são completamente compreendidos, mas incluem anormalidades do metabolismo dos hepatócitos, autofagia dos hepatócitos e estresse do retículo endoplasmático, função das células imunes hepáticas, inflamação do tecido adiposo e mediadores inflamatórios sistêmicos (Fabbrini et al., 2009; Masuoka e Chalasani, 2013 ; Targher et al., 2010; Yang et al., 2010). Perturbações do metabolismo de carboidratos, lipídios e aminoácidos ocorrem e contribuem para a obesidade, diabetes e NAFLD em humanos e em organismos modelo [revisado em (Farese et al., 2012; Lin e Accili, 2011; Newgard, 2012; Samuel e Shulman, 2012; Sun e Lazar, 2013)]. Embora as anormalidades dos hepatócitos no metabolismo dos lipídeos citoplasmáticos sejam comumente observadas na NAFLD (Fabbrini et al., 2010b), o papel do metabolismo mitocondrial, que governa a eliminação oxidativa das gorduras, é menos claro na patogênese da NAFLD. Anormalidades do metabolismo mitocondrial ocorrem e contribuem para a patogênese da NAFLD / NASH (Hyotylainen et al., 2016; Serviddio et al., 2011; Serviddio et al., 2008; Wei et al., 2008). Há geral (Felig et al., 1974; Iozzo et al., 2010; Koliaki et al., 2015; Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2011), mas não uniforme ( Koliaki e Roden, 2013; Perry et al., 2016; Rector et al., 2010) consenso de que, antes do desenvolvimento de NASH de boa-fé, a oxidação mitocondrial hepática e, em particular, a oxidação de gordura, é aumentada na obesidade, resistência sistêmica à insulina e NAFLD. É provável que à medida que a NAFLD progride, a heterogeneidade da capacidade oxidativa, mesmo entre mitocôndrias individuais, surge e, por fim, a função oxidativa torna-se prejudicada (Koliaki et al., 2015; Rector et al., 2010; Satapati et al., 2008; Satapati et al. ., 2012).

A cetogênese é freqüentemente usada como um substituto para a oxidação da gordura hepática. As deficiências da cetogênese surgem à medida que a NAFLD progride em modelos animais, e provavelmente em humanos. Por meio de mecanismos definidos de forma incompleta, a hiperinsulinemia suprime a cetogênese, possivelmente contribuindo para a hipocetonemia em comparação com controles magros (Bergman et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Satapati et al., 2012; Soeters et al., 2009; Sunny et al. , 2011; Vice et al., 2005). No entanto, a capacidade das concentrações circulantes de corpos cetônicos de predizer NAFLD é controversa (M nnist et al., 2015; Sanyal et al., 2001). Métodos robustos de espectroscopia de ressonância magnética quantitativa em modelos animais revelaram aumento da taxa de renovação de cetonas com resistência à insulina moderada, mas as taxas diminuídas foram evidentes com resistência à insulina mais severa (Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2010). Em humanos obesos com fígado gorduroso, a taxa cetogênica é normal (Bickerton et al., 2008; Sunny et al., 2011) e, portanto, as taxas de cetogênese são diminuídas em relação ao aumento da carga de ácidos graxos nos hepatócitos. Consequentemente, a acetil-CoA derivada da? -Oxidação pode ser direcionada para a oxidação terminal no ciclo do TCA, aumentando a oxidação terminal, a gliconeogênese conduzida por fosfoenolpiruvato por meio de anaplerose / cataplerose e estresse oxidativo. O acetil-CoA também possivelmente sofre exportação da mitocôndria como citrato, um substrato precursor para a lipogênese (Fig. 4) (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Solinas et al., 2015). Enquanto a cetogênese torna-se menos responsiva à insulina ou ao jejum com obesidade prolongada (Satapati et al., 2012), os mecanismos subjacentes e as consequências a jusante disso permanecem incompletamente compreendidos. Evidências recentes indicam que mTORC1 suprime a cetogênese de uma maneira que pode ser a jusante da sinalização de insulina (Kucejova et al., 2016), o que é concordante com as observações de que mTORC1 inibe a indução de Hmgcs2 mediada por PPAR? (Sengupta et al., 2010) ( consulte também o Regulamento de HMGCS2 e SCOT / OXCT1).

As observações preliminares do nosso grupo sugerem consequências hepáticas adversas da insuficiência cetogênica (Cotter et al., 2014). Para testar a hipótese de que a cetogênese prejudicada, mesmo em estados repletos de carboidratos e, portanto, não-cetogênicos , contribui para o metabolismo anormal da glicose e provoca esteatohepatite, geramos um modelo de camundongo com insuficiência cetogênica marcada pela administração de oligonucleotídeos antisense (ASO) direcionados a Hmgcs2. A perda de HMGCS2 em camundongos adultos alimentados com ração com baixo teor de gordura causou hiperglicemia leve e aumento acentuado da produção de centenas de metabólitos hepáticos, um conjunto dos quais sugeriu fortemente a ativação da lipogênese. A alimentação com dieta rica em gordura de camundongos com cetogênese insuficiente resultou em lesão extensa de hepatócitos e inflamação. Esses achados apoiam a hipótese central de que (i) a cetogênese não é uma via de estouro passiva, mas sim um nodo dinâmico na homeostase hepática e fisiológica integrada, e (ii) aumento cetogênico prudente para mitigar NAFLD / NASH e metabolismo hepático desordenado da glicose é digno de exploração .

Como a cetogênese prejudicada pode contribuir para a lesão hepática e a alteração da homeostase da glicose? A primeira consideração é se o culpado é a deficiência de fluxo cetogênico ou as próprias cetonas. Um relatório recente sugere que os corpos cetônicos podem mitigar a lesão hepática induzida pelo estresse oxidativo em resposta aos ácidos graxos poliinsaturados n-3 (Pawlak et al., 2015). Lembre-se de que, devido à falta de expressão de SCOT nos hepatócitos, os corpos cetônicos não são oxidados, mas podem contribuir para a lipogênese e servir a uma variedade de funções de sinalização independente de sua oxidação (consulte também Destinos metabólicos não oxidativos de corpos cetônicos e? OHB como um mediador de sinalização). Também é possível que os corpos cetônicos derivados de hepatócitos possam servir como um sinal e / ou metabólito para tipos de células vizinhas dentro do ácino hepático, incluindo células estreladas e macrófagos de células de Kupffer. Embora a literatura limitada disponível sugira que os macrófagos são incapazes de oxidar corpos cetônicos, isso só foi medido usando metodologias clássicas, e apenas em macrófagos peritoneais (Newsholme et al., 1986; Newsholme et al., 1987), indicando que um re- a avaliação é apropriada dada a expressão abundante de SCOT em macrófagos derivados da medula óssea (Youm et al., 2015).

O fluxo cetogênico de hepatócitos também pode ser citoprotetor. Embora os mecanismos salutares possam não depender da cetogênese per se, as dietas cetogênicas com baixo teor de carboidratos foram associadas à melhora da NAFLD (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani et al., 2014; Schugar e Crawford, 2012) . Nossas observações indicam que a cetogênese dos hepatócitos pode realimentar e regular o fluxo do ciclo do TCA, o fluxo anaplerótico, a gliconeogênese derivada do fosfoenolpiruvato (Cotter et al., 2014) e até mesmo o turnover do glicogênio. O comprometimento cetogênico direciona a acetil-CoA para aumentar o fluxo de TCA, que no fígado tem sido associado ao aumento da lesão mediada por ROS (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); força o desvio de carbono para espécies de lipídeos sintetizados de novo que podem se provar citotóxicos; e evita a reoxidação de NADH em NAD + (Cotter et al., 2014) (Fig. 4). Juntos, os experimentos futuros são necessários para abordar os mecanismos pelos quais a insuficiência cetogênica relativa pode se tornar mal-adaptativa, contribuir para a hiperglicemia, provocar esteato-hepatite e se esses mecanismos são operantes na NAFLD / NASH humana. Como as evidências epidemiológicas sugerem cetogênese prejudicada durante a progressão da esteatohepatite (Embade et al., 2016; Marinou et al., 2011; M nnist et al., 2015; Pramfalk et al., 2015; Safaei et al., 2016) terapias que aumentam a cetogênese hepática podem ser salutares (Degirolamo et al., 2016; Honda et al., 2016).

Corpos Cetônicos e Insuficiência Cardíaca (HF)

Com uma taxa metabólica superior a 400 kcal / kg / dia e um volume de negócios de 6 35 kg ATP / dia, o coração é o órgão com o maior gasto de energia e demanda oxidativa (Ashrafian et al., 2007; Wang et al., 2010b). A grande maioria da renovação da energia miocárdica reside nas mitocôndrias e 70% desse suprimento se origina da FAO. O coração é onívoro e flexível em condições normais, mas o coração em remodelação patológica (por exemplo, devido à hipertensão ou infarto do miocárdio) e o coração diabético tornam-se metabolicamente inflexíveis (Balasse e Fery, 1989; BING, 1954; Fukao et al., 2004 ; Lopaschuk et al., 2010; Taegtmeyer et al., 1980; Taegtmeyer et al., 2002; Young et al., 2002). De fato, as anormalidades geneticamente programadas do metabolismo do combustível cardíaco em modelos de camundongos provocam cardiomiopatia (Carley et al., 2014; Neubauer, 2007). Em condições fisiológicas, os corações normais oxidam corpos cetônicos em proporção à sua liberação, às custas da oxidação de ácidos graxos e glicose, e o miocárdio é o maior consumidor de corpos cetônicos por unidade de massa (BING, 1954; Crawford et al., 2009; GARLAND et al. ., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Jeffrey et al., 1995; Pelletier et al., 2007; Tardif et al., 2001; Yan et al., 2009). Em comparação com a oxidação de ácidos graxos, os corpos cetônicos são mais energeticamente eficientes, gerando mais energia disponível para a síntese de ATP por molécula de oxigênio investida (razão P / O) (Kashiwaya et al., 2010; Sato et al., 1995; Veech, 2004) . A oxidação do corpo cetônico também produz energia potencialmente mais alta do que a FAO, mantendo a ubiquinona oxidada, o que aumenta a amplitude redox na cadeia de transporte de elétrons e torna mais energia disponível para sintetizar ATP (Sato et al., 1995; Veech, 2004). A oxidação dos corpos cetônicos também pode reduzir a produção de ROS e, portanto, o estresse oxidativo (Veech, 2004).

Estudos intervencionais e observacionais preliminares indicam um potencial papel salutar dos corpos cetônicos no coração. No contexto experimental de lesão de isquemia / reperfusão, os corpos cetônicos conferiram potenciais efeitos cardioprotetores (Al-Zaid et al., 2007; Wang et al., 2008), possivelmente devido ao aumento da abundância mitocondrial no coração ou supra-regulação da fosforilação oxidativa mediadores (Snorek e outros, 2012; Zou e outros, 2002). Estudos recentes indicam que a utilização do corpo de corpos cetônicos está aumentada em corações falhados de camundongos (Aubert et al., 2016) e humanos (Bedi et al., 2016), suportando observações prévias em humanos (BING, 1954; Fukao et al., 2000; Janardhan e outros, 2011; Longo e outros, 2004; Rudolph e Schinz, 1973; Tildon e Cornblath, 1972). As concentrações de corpos cetônicos circulantes estão aumentadas em pacientes com insuficiência cardíaca, em proporção direta às pressões de enchimento, observações cujo mecanismo e significância permanecem desconhecidos (Kommi et al., 1995; Lommi et al., 1996; Lommi et al., 1997; Neely et al. ., 1972), mas camundongos com deficiência seletiva de SCOT em cardiomiócitos exibem remodelamento ventricular patológico acelerado e assinaturas de ROS em resposta à lesão por sobrecarga de pressão induzida cirurgicamente (Schugar et al., 2014).

Observações intrigantes recentes na terapia do diabetes revelaram uma potencial ligação entre o metabolismo da cetona miocárdica e o remodelamento ventricular patológico (Fig. 5). A inibição do cotransportador tubular proximal de sódio / glicose 2 (SGLT2i) aumenta as concentrações circulantes de corpos cetônicos em humanos (Ferrannini et al., 2016a; Inagaki et al., 2015) e camundongos (Suzuki et al., 2014) via aumento cetogese hepica (Ferrannini et al., 2014; Ferrannini et al., 2016a; Katz e Leiter, 2015; Mudaliar et al., 2015). Surpreendentemente, pelo menos um desses agentes diminuiu a hospitalização por IC (por exemplo, conforme revelado pelo estudo EMPA-REG OUTCOME) e melhorou a mortalidade cardiovascular (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a Zinman et al., 2015). Enquanto os mecanismos motivadores dos resultados benéficos da IC para os SGLT2i permanecem ativamente debatidos, o benefício de sobrevivência é provavelmente multifatorial, incluindo prospectivamente cetose, mas também efeitos salutares no peso, pressão arterial, glicose e ácido úrico, rigidez arterial, sistema nervoso simpático, osmose. diurese / volume plasmático reduzido e aumento do hematócrito (Raz e Cahn, 2016; Vallon e Thomson, 2016). Em conjunto, a noção de que terapeuticamente aumentando a cetonemia em pacientes com IC, ou naqueles com alto risco de desenvolver IC, permanece controversa, mas está sob investigação ativa em estudos pré-clínicos e clínicos (Ferrannini et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016; Lopaschuk e Verma, 2016; Mudaliar e outros, 2016; Taegtmeyer, 2016).

Corpos cetônicos na biologia do câncer

Conexões entre corpos cetônicos e câncer estão surgindo rapidamente, mas estudos em modelos animais e humanos produziram diversas conclusões. Como o metabolismo da cetona é dinâmico e responsivo ao estado nutricional, é atraente buscar conexões biológicas ao câncer devido ao potencial para terapias nutricionais guiadas com precisão. As células cancerígenas sofrem reprogramação metabólica para manter a rápida proliferação e crescimento celular (DeNicola e Cantley, 2015; Pavlova e Thompson, 2016). O clássico efeito de Warburg no metabolismo de células cancerígenas surge do papel dominante da glicólise e da fermentação do ácido láctico para transferir energia e compensar a menor dependência da fosforilação oxidativa e respiração mitocondrial limitada (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang e outros, 2015; Poff e outros, 2014; Shukla e outros, 2014). O carbono da glicose é dirigido principalmente através da glicólise, da via das pentoses fosfato e da lipogênese, que juntos fornecem intermediários necessários para a expansão da biomassa do tumor (Grabacka et al., 2016; Shukla et al., 2014; Yoshii et al., 2015). A adaptação das células cancerígenas à privação de glicose ocorre através da capacidade de explorar fontes alternativas de combustível, incluindo acetato, glutamina e aspartato (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Por exemplo, o acesso restrito ao piruvato revela a capacidade das células cancerosas de converter a glutamina em acetil-CoA por carboxilação, mantendo as necessidades energéticas e anabólicas (Yang et al., 2014). Uma adaptação interessante das células cancerígenas é a utilização de acetato como combustível (Comerford et al., 2014; Jaworski e outros, 2016; Mashimo e outros, 2014; Wright e Simone, 2016; Yoshii e outros, 2015). O acetato também é um substrato para a lipogênese, que é crítica para a proliferação de células tumorais, e o ganho desse conduto lipogênico está associado à menor sobrevida do paciente e maior carga tumoral (Comerford et al., 2014; Mashimo et al., 2014; Yoshii et al. ., 2015).

As células não cancerosas mudam facilmente sua fonte de energia de glicose para corpos cetônicos durante a privação de glicose. Esta plasticidade pode ser mais variável entre os tipos de células cancerosas, mas os tumores cerebrais implantados in vivo oxidaram [2,4-13C2] -? OHB em um grau semelhante ao do tecido cerebral circundante (De Feyter et al., 2016). Modelos de efeito Warburg reverso ou metabolismo do tumor de dois compartimentos criam a hipótese de que as células cancerosas induzem a produção de? OHB em fibroblastos adjacentes, suprindo as necessidades de energia da célula tumoral (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn et al., 2012) . No fígado, uma mudança nos hepatócitos da cetogênese para a oxidação da cetona nas células do carcinoma hepatocelular (hepatoma) é consistente com a ativação das atividades BDH1 e SCOT observada em duas linhas de células de hepatoma (Zhang et al., 1989). De fato, as células de hepatoma expressam OXCT1 e BDH1 e oxidam cetonas, mas apenas quando passam fome de soro (Huang et al., 2016). Alternativamente, a cetogênese de células tumorais também foi proposta. Mudanças dinâmicas na expressão do gene cetogênico são exibidas durante a transformação cancerosa do epitélio colônico, um tipo de célula que normalmente expressa HMGCS2, e um relatório recente sugeriu que HMGCS2 pode ser um marcador de prognóstico de mau prognóstico em carcinomas de células escamosas e colorretais (Camarero et al., 2006; Chen et al., 2016). Se esta associação requer ou envolve cetogênese, ou uma função clandestina de HMGCS2, ainda precisa ser determinado. Por outro lado, a produção aparente de? OHB por células de melanoma e glioblastoma, estimulada pelo PPAR? agonista fenofibrato, foi associado à parada do crescimento (Grabacka et al., 2016). Mais estudos são necessários para caracterizar os papéis da expressão de HMGCS2 / SCOT, cetogênese e oxidação de cetonas em células cancerosas.

Além do domínio do metabolismo do combustível, as cetonas foram recentemente implicadas na biologia das células cancerosas por meio de um mecanismo de sinalização. A análise do melanoma BRAF-V600E + indicou indução de HMGCL dependente de OCT1 de uma forma dependente de BRAF oncogênica (Kang et al., 2015). O aumento de HMGCL foi correlacionado com maior concentração de AcAc celular, que por sua vez aumentou a interação BRAFV600E-MEK1, amplificando a sinalização MEK-ERK em um loop feed-forward que impulsiona a proliferação e o crescimento das células tumorais. Essas observações levantam a questão intrigante da cetogênese extra-hepática prospectiva que, então, suporta um mecanismo de sinalização (veja também? OHB como um mediador de sinalização e Controvérsias na cetogênese extra-hepática). Também é importante considerar os efeitos independentes de AcAc, d-? OHB e l-? OHB no metabolismo do câncer e, ao considerar o HMGCL, o catabolismo da leucina também pode ser alterado.

Os efeitos das dietas cetogênicas (ver também Uso terapêutico de dieta cetogênica e corpos cetônicos exógenos) em modelos animais de câncer são variados (De Feyter et al., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff et al. ., 2014; Seyfried et al., 2011; Shukla et al., 2014). Enquanto as associações epidemiológicas entre obesidade, câncer e dietas cetogênicas são debatidas (Liskiewicz et al., 2016; Wright e Simone, 2016), uma meta-análise usando dietas cetogênicas em modelos animais e em estudos humanos sugeriu um impacto salutar na sobrevivência, com benefícios prospectivamente ligados à magnitude da cetose, tempo de início da dieta e localização do tumor (Klement et al., 2016; Woolf et al., 2016). O tratamento de células cancerosas pancreáticas com corpos cetônicos (d-? OHB ou AcAc) inibiu o crescimento, a proliferação e a glicólise, e uma dieta cetogênica (81% de gordura kcal, 18% de proteína, 1% de carboidrato) reduziu o peso do tumor in vivo, glicemia e aumento do músculo e do peso corporal em animais com câncer implantado (Shukla et al., 2014). Resultados semelhantes foram observados usando um modelo de célula de glioblastoma metastático em camundongos que receberam suplementação de cetona na dieta (Poff et al., 2014). Por outro lado, uma dieta cetogênica (91% kcal de gordura, 9% de proteína) aumentou a concentração de OHB circulante e diminuiu a glicemia - mas não teve impacto no volume do tumor ou na duração da sobrevivência em ratos portadores de glioma (De Feyter et al., 2016). Um índice de cetona de glicose foi proposto como um indicador clínico que melhora a gestão metabólica da terapia do câncer cerebral induzido por dieta cetogênica em humanos e camundongos (Meidenbauer et al., 2015). Tomados em conjunto, os papéis do metabolismo do corpo cetônico e dos corpos cetônicos na biologia do câncer são tentadores porque cada um deles apresenta opções terapêuticas tratáveis, mas aspectos fundamentais ainda precisam ser elucidados, com influências claras emergindo de uma matriz de variáveis, incluindo (i) diferenças entre as cetonas exógenas corpos versus dieta cetogênica, (ii) tipo de célula cancerosa, polimorfismos genômicos, grau e estágio; e (iii) momento e duração da exposição ao estado cetótico.

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A cetogênese é criada por corpos cetônicos através da quebra de ácidos graxos e aminoácidos cetogênicos. Esse processo bioquímico fornece energia a vários órgãos, especificamente ao cérebro, sob circunstâncias de jejum como resposta à indisponibilidade de glicose no sangue. Os corpos cetônicos são produzidos principalmente nas mitocôndrias das células do fígado. Enquanto outras células são capazes de realizar a cetogênese, elas não são tão efetivas quanto as células do fígado. Como a cetogênese ocorre nas mitocôndrias, seus processos são regulados independentemente. Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST

Aplicação Terapêutica da Dieta Cetogênica e dos Corpos Exógenos da Cetona

As aplicações de dietas cetogênicas e corpos cetônicos como ferramentas terapêuticas também surgiram em contextos não cancerosos, incluindo obesidade e NAFLD / NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar e Crawford, 2012); insuficiência cardíaca (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); doença neurológica e neurodegenerativa (Martin et al., 2016; McNally e Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski et al., 2016; Yang e Cheng, 2010; Yao et al., 2011); erros inatos do metabolismo (Scholl-B rgi et al, 2015); e desempenho de exercício (Cox et al., 2016). A eficácia das dietas cetogênicas foi especialmente apreciada na terapia de ataques epilépticos, particularmente em pacientes resistentes aos medicamentos. A maioria dos estudos avaliou dietas cetogênicas em pacientes pediátricos e revela uma redução de até ~ 50% na frequência de convulsões após 3 meses, com maior eficácia em síndromes selecionadas (Wu et al., 2016b). A experiência é mais limitada na epilepsia adulta, mas uma redução semelhante é evidente, com melhor resposta em pacientes com epilepsia generalizada sintomática (Nei et al., 2014). Os mecanismos anticonvulsivos subjacentes permanecem obscuros, embora as hipóteses postuladas incluam a redução da utilização / glicólise de glicose, transporte de glutamato reprogramado, impacto indireto no canal de potássio sensível a ATP ou receptor de adenosina A1, alteração da expressão de isoformas do canal de sódio ou efeitos sobre hormônios circulantes, incluindo leptina ( Lambrechts et al., 2016; Lin et al., 2017; Lutas e Yellen, 2013). Ainda não está claro se o efeito anticonvulsivante é atribuído principalmente aos corpos cetônicos ou devido às consequências metabólicas em cascata de dietas com baixo teor de carboidratos. No entanto, os ésteres cetônicos (ver abaixo) parecem elevar o limiar convulsivo em modelos animais de convulsões provocadas (Ciarlone et al., 2016; D'Agostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).

O estilo Atkins e cetogênico, dietas de baixo carboidrato são frequentemente consideradas desagradáveis ​​e podem causar constipação, hiperuricemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, nefrolitíase, cetoacidose, hiperglicemia e elevação das concentrações circulantes de colesterol e ácidos graxos livres (Bisschop et al., 2001 Kossoff e Hartman, 2012, Kwiterovich e outros, 2003, Suzuki e outros, 2002). Por estas razões, a adesão a longo prazo apresenta desafios. Estudos de roedores comumente usam uma distribuição distinta de macronutrientes (94% kcal de gordura, 1% kcal de carboidratos, 5% kcal de proteína, Bio-Serv F3666), o que provoca uma cetose robusta. No entanto, aumentando o teor de proteína, mesmo para 10% kcal diminui substancialmente a cetose, e restrição de proteína 5% kcal confere efeitos metabólicos e fisiológicos confusos. Essa formulação da dieta também é depletada pela colina, outra variável que influencia a suscetibilidade à lesão hepática e até mesmo a cetogênese (Garbow et al., 2011; Jornayvaz et al., 2010; Kennedy et al., 2007; Pissios et al., 2013; Schugar et al., 2013). Efeitos do consumo a longo prazo de dietas cetogênicas em camundongos permanecem incompletamente definidos, mas estudos recentes em camundongos revelaram sobrevida normal e ausência de marcadores de lesão hepática em camundongos em dietas cetogênicas ao longo da vida, embora metabolismo de aminoácidos, gasto de energia e sinalização de insulina foram marcadamente reprogramados (Douris et al., 2015).

Mecanismos que aumentam a cetose através de mecanismos alternativos às dietas cetogênicas incluem o uso de precursores do corpo cetônico ingeríveis. A administração de corpos cetônicos exógenos poderia criar um estado fisiológico único, não encontrado na fisiologia normal, porque as concentrações circulantes de glicose e insulina são relativamente normais, enquanto as células poderiam poupar a captação e a utilização de glicose. Os próprios corpos cetônicos têm meia-vida curta e a ingestão ou infusão de sal OHB de sódio para atingir a cetose terapêutica provoca uma carga de sódio indesejável. R / S-1,3-butanodiol é um dialcool não tóxico que é prontamente oxidado no fígado para produzir d / l-? OHB (Desrochers et al., 1992). Em contextos experimentais distintos, esta dose foi administrada diariamente a camundongos ou ratos por até sete semanas, produzindo concentrações de? OHB circulantes de até 5 mM dentro de 2 h após a administração, que é estável por pelo menos 3 h adicionais (D ' Agostino et al., 2013). A supressão parcial da ingestão de alimentos foi observada em roedores que receberam R / S-1,3-butanodiol (Carpenter e Grossman, 1983). Al� disso, tr� �teres de cetona quimicamente distintos (KEs), (i) mono�ter de R-1,3-butanodiol e d-? OHB (R-3-hidroxibutil R-? OHB); (ii) gliceril-tris-? OHB; e (iii) diéster de acetoacetato de R, S-1,3-butanodiol, também foram extensivamente estudados (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke et al., 2012b; Desrochers et al., 1995a; Desrochers et al. ., 1995b; Kashiwaya et al., 2010). Uma vantagem inerente do primeiro é que 2 moles de d-? OHB fisiológico são produzidos por mol de KE, após a hidrólise da esterase no intestino ou no fígado. Segurança, farmacocinética e tolerância foram estudadas mais extensivamente em humanos que ingeriram R-3-hidroxibutil R-? OHB, em doses de até 714 mg / kg, produzindo concentrações circulantes de d-? OHB de até 6 mM (Clarke et al., 2012a; Cox et al., 2016; Kemper et al., 2015; Shivva et al., 2016). Em roedores, esta KE diminui a ingestão calórica e o colesterol total no plasma, estimula o tecido adiposo castanho e melhora a resistência à insulina (Kashiwaya e outros, 2010; Kemper e outros, 2015; Veech, 2013). Descobertas recentes indicam que durante o exercício em atletas treinados, a ingestão de R-3-hidroxibutil R-? OHB diminuiu a glicólise do músculo esquelético e as concentrações de lactato plasmático, aumentou a oxidação de triacilglicerol intramuscular e preservou o conteúdo de glicogênio muscular, mesmo quando co-ingerido carboidrato estimulou a secreção de insulina ( Cox et al., 2016). É necessário um maior desenvolvimento destes resultados intrigantes, porque a melhoria no desempenho do exercício de resistência foi predominantemente impulsionada por uma resposta robusta à KE em sujeitos 2 / 8. No entanto, esses resultados sustentam estudos clássicos que indicam uma preferência pela oxidação de cetonas sobre outros substratos (GARLAND et al., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Stanley et al., 2003; Valente-Silva et al., 2015), incluindo durante o exercício, e que atletas treinados podem ser mais preparados para utilizar cetonas (Johnson et al., 1969a; Johnson e Walton, 1972; Winder et al., 1974; Winder et al., 1975). Finalmente, os mecanismos que podem apoiar a melhora do desempenho físico após ingestão calórica (distribuída diferencialmente entre os macronutrientes) e taxas iguais de consumo de oxigênio ainda precisam ser determinados.

Perspectiva Futura

Uma vez amplamente estigmatizado como uma via de transbordamento capaz de acumular emissões tóxicas da combustão de gordura em estados de restrição de carboidratos (o paradigma cetotóxico ), observações recentes apoiam a noção de que o metabolismo do corpo cetônico desempenha papéis salutares, mesmo em estados carregados de carboidratos, abrindo um cetohormético hipótese. Embora as abordagens nutricionais e farmacológicas fáceis para manipular o metabolismo da cetona tornem-no um alvo terapêutico atraente, experimentos agressivos, mas prudentes, permanecem nos laboratórios de pesquisa básica e translacional. Necessidades não atendidas surgiram nos domínios da definição do papel de alavancar o metabolismo da cetona na insuficiência cardíaca, obesidade, NAFLD / NASH, diabetes tipo 2 e câncer. O escopo e o impacto das funções de sinalização 'não canônicas' dos corpos cetônicos, incluindo a regulação de PTMs que provavelmente se retroalimentam e avançam nas vias metabólicas e de sinalização, requerem uma exploração mais profunda. Finalmente, a cetogênese extra-hepática poderia abrir intrigantes mecanismos de sinalização parácrina e autócrina e oportunidades para influenciar o co-metabolismo dentro do sistema nervoso e tumores para atingir fins terapêuticos.

Agradecimentos

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Notas de rodapé

Ncbi.nlm.nih.gov

Em conclusão, os corpos cetônicos são criados pelo fígado para serem usados ​​como fonte de energia quando não há glicose suficiente disponível no corpo humano. A cetogênese ocorre quando há baixos níveis de glicose no sangue, principalmente após o esgotamento de outros estoques celulares de carboidratos. O objetivo do artigo acima foi discutir os papéis multidimensionais dos corpos cetônicos no metabolismo do combustível, na sinalização e na terapêutica. O escopo de nossas informações é limitado a questões de quiropraxia e saúde da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entre em contato conosco em 915-850-0900 .

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

Referência de: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

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Discussão de tópico adicional: Dor nas costas aguda

Dor nas costasEssa é uma das causas mais prevalentes de deficiência e dias perdidos no trabalho em todo o mundo. A dor nas costas é atribuída ao segundo motivo mais comum para as consultas médicas, superada apenas pelas infecções respiratórias superiores. Aproximadamente 80 por cento da população sentirá dor nas costas pelo menos uma vez ao longo da vida. A coluna vertebral é uma estrutura complexa composta de ossos, articulações, ligamentos e músculos, entre outros tecidos moles. Lesões e / ou condições agravadas, comohérnia de discos, pode eventualmente levar a sintomas de dor nas costas. Lesões esportivas ou acidentes automobilísticos costumam ser a causa mais frequente de dores nas costas; no entanto, às vezes os movimentos mais simples podem ter resultados dolorosos. Felizmente, opções alternativas de tratamento, como tratamento quiroprático, podem ajudar a aliviar a dor nas costas por meio do uso de ajustes da coluna vertebral e manipulações manuais, melhorando, em última análise, o alívio da dor.

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Quais são os riscos da superexpressão Nrf2?

Quais são os riscos da superexpressão Nrf2?

A Via de sinalização do fator 2 relacionada ao 2 eritróide nuclear, mais conhecido como Nrf2, é um mecanismo de proteção que funciona como um "regulador mestre" da resposta antioxidante do corpo humano. O Nrf2 detecta os níveis de estresse oxidativo dentro das células e desencadeia mecanismos antioxidantes protetores. Embora a ativação do Nrf2 possa ter muitos benefícios, a “superexpressão” do Nrf2 pode ter vários riscos. Parece que um grau equilibrado de NRF2 é essencial para prevenir o desenvolvimento geral de uma variedade de doenças, além da melhoria geral desses problemas de saúde. No entanto, o NRF2 também pode causar complicações. A principal causa por trás da "superexpressão" da NRF2 é devido a uma mutação genética ou a uma exposição crônica contínua a um estresse químico ou oxidativo, entre outros. Abaixo, discutiremos as desvantagens da superexpressão Nrf2 e demonstraremos seus mecanismos de ação dentro do corpo humano.

Câncer

Estudos de pesquisa descobriram que camundongos que não expressam NRF2 são mais propensos a desenvolver câncer em resposta à estimulação física e química. Estudos de pesquisa semelhantes, no entanto, mostraram que a superativação de NRF2, ou mesmo a inativação de KEAP1, pode resultar na exacerbação de certos cânceres, particularmente se essas vias foram interrompidas. O NRF2 hiperativo pode ocorrer através do tabagismo, onde se acredita que a ativação contínua do NRF2 seja a causa do câncer de pulmão em fumantes. A superexpressão de Nrf2 pode fazer com que as células cancerosas não se autodestruam, enquanto a ativação intermitente de NRF2 pode impedir que as células cancerosas desencadeiem a indução de toxinas. Além disso, como a superexpressão de NRF2 aumenta a capacidade antioxidante do corpo humano de funcionar além da homeostase redox, isso aumenta a divisão celular e gera um padrão não natural de DNA e metilação de histonas. Isso pode, em última análise, tornar a quimioterapia e a radioterapia menos eficazes contra o câncer. Portanto, limitar a ativação de NRF2 com substâncias como DIM, luteolina, Zi Cao ou salinomicina pode ser ideal para pacientes com câncer, embora a superativação de Nrf2 não deva ser considerada a única causa de câncer. As deficiências de nutrientes podem afetar genes, incluindo NRF2. Essa pode ser uma forma de como as deficiências contribuem para os tumores.

Fígado

A superativação do Nrf2 também pode afetar a função de órgãos específicos no corpo humano. A superexpressão de NRF2 pode, em última instância, bloquear a produção do fator de crescimento semelhante à insulina 1, ou IGF-1, do fígado, que é essencial para a regeneração do fígado.

Coração

Embora a superexpressão aguda de Nrf2 possa ter seus benefícios, a superexpressão contínua de NRF2 pode causar efeitos prejudiciais a longo prazo no coração, como a cardiomiopatia. A expressão de NRF2 pode ser aumentada através de níveis elevados de colesterol ou da ativação de HO-1. Acredita-se que esta seja a razão pela qual níveis elevados crônicos de colesterol podem causar problemas de saúde cardiovascular.

Vitiligo

A superexpressão de NRF2 também demonstrou inibir a capacidade de repigmentar no vitiligo, uma vez que pode obstruir a ação da Tirosinase, ou TYR, que é essencial para a repigmentação através da melaninogênese. Pesquisas demonstraram que esse processo pode ser uma das principais razões pelas quais as pessoas com vitiligo não parecem ativar o Nrf2 tão eficientemente quanto as pessoas sem vitiligo.

Por que NRF2 pode não funcionar corretamente

Hormese

O NRF2 deve ser ativado hormeticamente para poder aproveitar seus benefícios. Em outras palavras, o Nrf2 não deve ser acionado a cada minuto ou todos os dias, por isso, é uma ótima ideia fazer uma pausa, por exemplo, 5 dias em 5 dias de folga ou em dias alternados. O NRF2 também deve atingir um limite específico para desencadear sua resposta hormonal, onde um pequeno estressor pode não ser suficiente para desencadeá-lo.

Oxidação DJ-1

A proteína déclima DJ-1, ou apenas DJ-1, também chamada de proteína da doença de Parkinson, ou PARK7, é um regulador principal e um detector do estado redox no corpo humano. O DJ-1 é essencial para regular por quanto tempo o NRF2 pode desempenhar sua função e produzir uma resposta antioxidante. No caso em que o DJ-1 se torna superoxidado, as células tornarão a proteína DJ-1 menos acessível. Esse processo induz a ativação NRF2 a expirar muito rápido, já que o DJ-1 é de suma importância para manter os níveis balanceados de NRF2 e evitar que eles sejam quebrados na célula. Caso a proteína DJ-1 seja inexistente ou superoxidizada, a expressão NRF2 provavelmente será mínima, mesmo usando ativadores DIM ou NRF2 alternativos. A expressão DJ-1 é imperativa para restaurar a ação NRF2 prejudicada.

Doença Crônica

Se você tem uma doença crônica, incluindo CIRS, infecções crônicas / disbiose / SIBO, ou acúmulo de metal pesado, como mercúrio e / ou de canais radiculares, isso pode obstruir os sistemas de NRF2 e desintoxicação da fase dois. Em vez de o estresse oxidativo transformar o NRF2 em um antioxidante, o NRF2 não é desencadeado e o estresse oxidativo pode permanecer na célula e causar danos, ou seja, não há resposta antioxidante. Esta é uma razão significativa pela qual muitas pessoas com CIRS têm várias sensibilidades e chegam a vários fatores. Algumas pessoas acreditam que podem estar tendo uma resposta herx, no entanto, essa reação pode estar apenas danificando as células mais distantes. O tratamento de doenças crônicas, no entanto, permitirá que o fígado libere toxinas na bile, desenvolvendo gradualmente a resposta hormonal da ativação do NRF2. Se a bile permanecer tóxica e não for excretada do corpo humano, ela reativará o estresse oxidativo do NRF2 e fará com que você se sinta pior quando for reabsorvida pelo trato gastrointestinal ou gastrointestinal. Por exemplo, a ocratoxina A pode bloquear o NRF2. Além de tratar o problema, os inibidores da histona desacetilase podem bloquear a reação oxidativa de uma série de fatores que desencadeiam a ativação do NRF2, mas também podem impedir que o NRF2 se desencadeie normalmente, o que pode, em última instância, não servir ao seu propósito.

Desregulação do óleo de peixe

Os colinérgicos são substâncias que aumentam a acetilcolina, ou ACh, e colina no cérebro, através do aumento da ACh, particularmente quando inibem a degradação da ACh. Pacientes com CIRS geralmente têm problemas com a desregulação dos níveis de acetilcolina no corpo humano, especialmente no cérebro. O óleo de peixe ativa o NRF2, ativando seu mecanismo antioxidante protetor dentro das células. Pessoas com doenças crônicas podem ter problemas com estresse cognitivo e excitotoxicidade da acetilcolina, devido ao acúmulo de organofosforados, que pode fazer com que o óleo de peixe crie inflamação dentro do corpo humano. A deficiência de colina induz adicionalmente a ativação de NRF2. Incluir colina em sua dieta (polifenóis, ovos, etc.) pode ajudar a aumentar os efeitos da desregulação colinérgica.

O que diminui o NRF2?

A redução da superexpressão NRF2 é melhor para pessoas com câncer, embora possa ser benéfico para vários outros problemas de saúde.

Dieta, Suplementos e Medicamentos Comuns:

  • Apigenina (doses mais altas)
  • Brucea javanica
  • Castanhas
  • EGCG (doses elevadas aumentam NRF2)
  • Feno-grego (Trigonelline)
  • Hiba (Hinokitiol /? -Thujaplicina)
  • Dieta De Sal Elevado
  • Luteolina (Aipo, pimenta verde, salsa, folhas de perilla e chá de camomila - doses mais altas podem aumentar NRF2 - 40 mg / kg de luteolina três vezes por semana)
  • Metformina (ingestão crônica)
  • N-acetil-L-cisteína (NAC, bloqueando a resposta oxidativa, esp em altas doses)
  • Casca de Laranja (tem flavonóides polimetóxilados)
  • Quercetina (doses mais elevadas podem aumentar a quantidade de quercetina NRF2 - 50 mg / kg / d)
  • Salinomicina (medicamento)
  • Retinol (ácido all-trans retinóico)
  • Vitamina C quando combinada com quercetina
  • Zi Cao (Purple Gromwel tem Shikonin / Alkannin)

Caminhos e Outros:

  • Bach1
  • APOSTA
  • Biofilmes
  • Brusatol
  • Camptotecina
  • DNMT
  • DPP-23
  • EZH2
  • Sinalização do Receptor de Glicocorticóides (Dexametasona e Betametasona)
  • GSK-3? (feedback regulatório)
  • Ativação de HDAC?
  • Halofuginona
  • Homocisteína (ALCAR pode reverter esta homocisteína induzir baixos níveis de NRF2)
  • IL-24
  • Keap1
  • MDA-7
  • NF? B
  • Ocratoxina A (espécies de Aspergillus e pencicllium)
  • Proteína da leucemia promielocítica
  • p38
  • p53
  • p97
  • Alfa do receptor do ácido retinóico
  • selenito
  • SYVN1 (Hrd1)
  • Inibição STAT3 (como Cryptotanshinone)
  • Testosterona (e Propionato de Testosterona, embora o TP intranasalmente possa aumentar o NRF2)
  • Trecator (etionamida)
  • Trx1 (via redução de Cys151 em Keap1 ou de Cys506 na região NLS de Nrf2)
  • Trolox
  • Vorinostat
  • Deficiência de zinco (piora no cérebro)

Mecanismo de ação Nrf2

O estresse oxidativo desencadeia através de CUL3 onde NRF2 de KEAP1, um inibidor negativo, subseqüentemente entra no núcleo dessas células, estimulando a transcrição das AREs, transformando sulfetos em dissulfetos e transformando-os em mais genes antioxidantes, levando à regulação de antioxidantes, como como GSH, GPX, GST, SOD, etc. O resto destes pode ser visto na lista abaixo:
  • Aumenta AKR
  • Aumentos são
  • Aumenta ATF4
  • Aumenta Bcl-xL
  • Aumenta Bcl-2
  • Aumenta o BDNF
  • Aumenta BRCA1
  • Aumenta c-Jun
  • Aumenta CAT
  • Aumenta o cGMP
  • Aumenta CKIP-1
  • Aumenta CYP450
  • Aumenta Cul3
  • Aumenta GCL
  • Aumenta o GCLC
  • Aumenta GCLM
  • Aumenta o GCS
  • Aumenta o GPx
  • Aumenta GR
  • Aumenta GSH
  • Aumenta GST
  • Aumenta o HIF1
  • Aumenta HO-1
  • Aumenta HQO1
  • Aumenta HSP70
  • Aumenta IL-4
  • Aumenta IL-5
  • Aumenta IL-10
  • Aumenta IL-13
  • Aumenta K6
  • Aumenta K16
  • Aumenta K17
  • Aumenta mEH
  • Aumenta Mrp2-5
  • Aumenta NADPH
  • Aumenta o entalhe 1
  • Aumenta NQO1
  • Aumenta o PPAR-alfa
  • Aumenta Prx
  • Aumenta p62
  • Aumenta Sesn2
  • Aumenta Slco1b2
  • Aumenta sMafs
  • Aumenta SOD
  • Aumenta Trx
  • Aumenta Txn (d)
  • Aumenta UGT1 (A1 / 6)
  • Aumenta o VEGF
  • Reduz ADAMTS (4 / 5)
  • Reduz o alfa-SMA
  • Reduz ALT
  • Reduz o AP1
  • Reduz AST
  • Reduz o Bach1
  • Reduz COX-2
  • Reduz DNMT
  • Reduz o FASN
  • Reduz o FGF
  • Reduz o HDAC
  • Reduz IFN-?
  • Reduz IgE
  • Reduz o IGF-1
  • Reduz o IL-1b
  • Reduz o IL-2
  • Reduz o IL-6
  • Reduz o IL-8
  • Reduz o IL-25
  • Reduz o IL-33
  • Reduz o iNOS
  • Reduz LT
  • Reduz o Keap1
  • Reduz o MCP-1
  • Reduz o MIP-2
  • Reduz MMP-1
  • Reduz MMP-2
  • Reduz MMP-3
  • Reduz MMP-9
  • Reduz MMP-13
  • Reduz NfkB
  • Reduz NO
  • Reduz SIRT1
  • Reduz o TGF-b1
  • Reduz o TNF-alfa
  • Reduz Tyr
  • Reduz o VCAM-1
  • Codificado do gene NFE2L2, NRF2 ou fator 2 relacionado ao eritróide nuclear 2, é um fator de transcrição na superfamília básica do zíper de leucina, ou bZIP, que utiliza um Cap'n'Collar, ou estrutura CNC.
  • Promove enzimas nítricas, enzimas de biotransformação e transportadores de efluxo xenobiótico.
  • É um regulador essencial na indução dos genes das enzimas antioxidantes e desintoxicantes de fase II, que protegem as células dos danos causados ​​pelo estresse oxidativo e ataques eletrofílicos.
  • Durante as condições homeostáticas, o Nrf2 é sequestrado no citosol através da ligação corporal do domínio N-terminal de Nrf2 ou da proteína associada a ECH tipo Kelch ou Keap1, também referida como INrf2 ou Inibidor de Nrf2, inibindo a ativação de Nrf2.
  • Também pode ser controlado pela selenoproteína thioredoxina redutase de mamíferos 1, ou TrxR1, que funciona como um regulador negativo.
  • Após a vulnerabilidade a estressores eletrofílicos, o Nrf2 dissocia-se do Keap1, translocando-se no núcleo, onde então se heterodimeriza com uma faixa de proteína reguladora da transcrição.
  • Interações freqüentes compreendem aquelas das autoridades de transcrição Jun e Fos, que podem ser membros da família de proteínas ativadoras de fatores de transcrição.
  • Após a dimerização, esses complexos então se ligam aos componentes responsivos antioxidantes / eletrófilos ARE / EPRE e ativam a transcrição, como é verdade com o complexo Jun-Nrf2, ou suprimem a transcrição, muito parecido com o complexo Fos-Nrf2.
  • O posicionamento do ARE, que é desencadeado ou inibido, determinará quais genes são transcricionalmente controlados por essas variáveis.
  • Quando ARE é acionado:
  1. A ativação da síntese de antioxidantes é capaz de desintoxicar ROS como catalase, superóxido-dismutase ou SOD, GSH-peroxidases, GSH-redutase, GSH-transferase, NADPH-quinona oxidoredutase ou NQO1, sistema de citocromo P450 monooxigoxinase, tiorredoxina, redutase e HSP70.
  2. A ativação desta GSH sintase permite um crescimento perceptível do grau intracelular de GSH, que é bastante protetor.
  3. O aumento desta síntese e graus de enzimas de fase II como UDP-glucuronosiltransferase, N-acetiltransferases e sulfotransferases.
  4. A regulação positiva de HO-1, que é um receptor realmente protetor com um potencial de crescimento de CO que, em conjunto com o NO, permite a vasodilatação de células isquêmicas.
  5. Redução da sobrecarga de ferro através da elevação da ferritina e da bilirrubina como antioxidante lipofílico. Ambas as proteínas da fase II, juntamente com os antioxidantes, são capazes de fixar o estresse oxidativo crônico e também de reviver um sistema redox normal.
  • GSK3? sob a gestão de AKT e PI3K, fosforila Fyn resultando na localização nuclear de Fyn, que Fyn fosforila Nrf2Y568 levando à exportação nuclear e degradação de Nrf2.
  • O NRF2 também amortece a resposta TH1 / TH17 e enriquece a resposta TH2.
  • Os inibidores de HDAC acionaram a via de sinalização Nrf2 e regularam positivamente que o Nrf2 alveja a subunidade catalítica de HO-1, NQO1 e de glutamato-cisteína-ligase, ou GCLC, restringindo Keap1 e incentivando a dissociação de Keap1 da translocação nuclear Nrf2, Nrf2 e Nrf2 Ligação -ARE.
  • Nrf2 inclui uma meia-vida de cerca de 20 minutos em condições basais.
  • Diminuindo o IKK? pool através da ligação Keap1 reduz I? B? degradação e pode ser o mecanismo indescritível pelo qual a ativação do Nrf2 inibe a ativação do NF? B.
  • O Keap1 nem sempre precisa ser regulado para baixo para que o NRF2 funcione, como a clorofilina, o mirtilo, o ácido elágico, a astaxantina e os polifenóis do chá podem aumentar o NRF2 e o KEAP1 a 400 por cento.
  • Nrf2 regula negativamente através do termo estearoil-CoA desaturase, ou SCD e citrato liase, ou CL.

Genética

KEAP1

rs1048290

  • Alelo C - mostrou um risco significativo e um efeito protetor contra a epilepsia resistente a medicamentos (DRE)

rs11085735 (eu sou AC)

  • associado à taxa de declínio da função pulmonar no LHS

MAPT

rs242561

  • Alelo T - alelo de proteção para distúrbios parkinsonianos - teve ligação NRF2 / sMAF mais forte e foi associado com níveis mais elevados de mRNA de MAPT em diferentes regiões 3 no cérebro, incluindo córtex cerebelar (CRBL), córtex temporal (TCTX), substância branca intralobular (WHMT)

NFE2L2 (NRF2)

rs10183914 (eu sou CT)

  • Alelo T - aumento dos níveis de proteína Nrf2 e atraso na idade de início do Parkinson em quatro anos

rs16865105 (eu sou AC)

  • Alelo C - maior risco de doença de Parkinson

rs1806649 (eu sou CT)

  • Alelo C - foi identificado e pode ser relevante para a etiologia do câncer de mama.
  • associado ao aumento do risco de internações hospitalares durante períodos de altos níveis de PM10

rs1962142 (eu sou GG)

  • Alelo T - foi associado a um baixo nível de expressão citoplasmática de NRF2 (P = 0.036) e expressão negativa de sulfiredoxina (P = 0.042)
  • Um alelo - protegido do declínio do fluxo sangüíneo do antebraço (VEF) (volume expiratório forçado no primeiro segundo) em relação ao tabagismo (p = 0.004)

rs2001350 (eu sou TT)

  • Alelo T - protegido do declínio do VEF (volume expiratório forçado no primeiro segundo) em relação ao tabagismo (p = 0.004)

rs2364722 (eu sou AA)

  • Um alelo - protegido do declínio do VEF (volume expiratório forçado no primeiro segundo) em relação ao tabagismo (p = 0.004)

rs2364723

  • Alelo C - associado com FEV significativamente reduzido em fumantes japoneses com câncer de pulmão

rs2706110

  • Alelo G - mostrou um risco significativo e um efeito protetor contra a epilepsia resistente a medicamentos (DRE)
  • Alelos AA - mostraram expressão significativamente reduzida de KEAP1
  • Alelos AA - foi associado com um risco aumentado de câncer de mama (P = 0.011)

rs2886161 (eu sou TT)

  • Alelo T - associado à doença de Parkinson

rs2886162

  • Um alelo - foi associado à baixa expressão de NRF2 (P = 0.011; OR, 1.988; IC, 1.162 ± 3.400) e o genótipo AA foi associado a uma pior sobrevida (P = 0.032; HR, 1.687; IC, 1.047 ± 2.748)

rs35652124 (eu sou TT)

  • Alelo - associado a maior associação com a idade no início da doença de Parkinson versus alelo G
  • Alelo C - teve aumento da proteína NRF2
  • Alelo T - tinha menos proteína NRF2 e maior risco de doença cardíaca e pressão arterial

rs6706649 (eu sou CC)

  • Alelo C - apresentou menor proteína NRF2 e aumentou o risco de doença de Parkinson

rs6721961 (eu sou GG)

  • Alelo T - teve menor proteína NRF2
  • Alelos TT - associação entre tabagismo em fumantes pesados ​​e diminuição da qualidade do sêmen
  • Alelo TT - foi associado ao aumento do risco de câncer de mama [P = 0.008; OR, 4.656; intervalo de confiança (CI), 1.350 ± 16.063] e o alelo T foi associado a uma baixa extensão da expressão da proteína NRF2 (P = 0.0003; OR, 2.420; IC, 1.491 ± 3.926) e expressão SRXN1 negativa (P = 0.047; OR 1.867; CI = 1.002 3.478)
  • O alelo T - alelo também foi nominalmente associado à mortalidade por 28 relacionada ao ALI após a síndrome da resposta inflamatória sistêmica
  • Alelo T - protegido do declínio do VEF (volume expiratório forçado no primeiro segundo) em relação ao tabagismo (p = 0.004)
  • Alelo G - associado ao aumento do risco de LPA após trauma importante em europeus e afro-americanos (odds ratio, OR 6.44; intervalo de confiança 95%
  • Alelos AA - associados à asma induzida por infecção
  • Alelos AA - exibiram expressão do gene NRF2 significativamente diminuída e, consequentemente, um risco aumentado de câncer de pulmão, especialmente aqueles que já fumaram
  • Alelos AA - tiveram um risco significativamente maior de desenvolver T2DM (OR 1.77; 95% CI 1.26, 2.49; p = 0.011) em relação àqueles com o genótipo CC
  • Alelos AA - forte associação entre reparo de feridas e toxicidade tardia da radiação (associada a um risco significativamente maior de desenvolvimento de efeitos tardios em afro-americanos com uma tendência em caucasianos)
  • associada à terapia oral com estrogênio e risco de tromboembolismo venoso em mulheres na pós-menopausa

rs6726395 (eu sou AG)

  • Um alelo - protegido do declínio de FEV1 (volume expiratório forçado no primeiro segundo) em relação ao tabagismo (p = 0.004)
  • Um alelo - associado com FEV1 significativamente reduzido em fumantes japoneses com câncer de pulmão
  • Alelos GG - apresentaram maiores níveis de NRF2 e diminuição do risco de degeneração macular
  • Alelos GG - tiveram maior sobrevida com colangiocarcinoma

rs7557529 (eu sou CT)

  • Alelo C - associado à doença de Parkinson
Dr Jimenez White Coat
O estresse oxidativo e outros estressores podem causar danos às células, o que pode levar a vários problemas de saúde. Estudos de investigação demonstraram que a activação do Nrf2 pode promover o mecanismo antioxidante protector do corpo humano, no entanto, os investigadores discutiram que a sobreexpressão do Nrf2 pode ter enormes riscos para a saúde e bem-estar gerais. Vários tipos de câncer também podem ocorrer com a superativação de Nrf2. Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST

Sulforafano e seus efeitos sobre câncer, mortalidade, envelhecimento, cérebro e comportamento, doenças cardíacas e muito mais

Os isotiocianatos são alguns dos compostos vegetais mais importantes que você pode obter em sua dieta. Neste vídeo eu faço o caso mais abrangente para eles que já foi feito. Curto período de atenção? Pule para o seu tópico favorito clicando em um dos pontos de tempo abaixo. Cronograma completo abaixo. Seções principais:
  • 00: 01: 14 - Câncer e mortalidade
  • 00: 19: 04 - envelhecimento
  • 00: 26: 30 - Cérebro e comportamento
  • 00: 38: 06 - recapitulação final
  • 00: 40: 27 - dose
Cronograma completo:
  • 00: 00: 34 - Introdução do sulforafano, um dos principais focos do vídeo.
  • 00: 01: 14 - Consumo de vegetais crucíferos e reduções na mortalidade por todas as causas.
  • 00: 02: 12 - risco de câncer de próstata.
  • 00: 02: 23 - risco de câncer de bexiga.
  • 00: 02: 34 - Câncer de pulmão em risco de fumantes.
  • 00: 02: 48 - risco de câncer de mama.
  • 00: 03: 13 - Hipotético: e se você já tem câncer? (intervencionista)
  • 00: 03: 35 - Mecanismo plausível que direciona os dados associativos de câncer e mortalidade.
  • 00: 04: 38 - Sulforafano e câncer.
  • 00: 05: 32 - Evidência animal mostrando forte efeito do extrato de brócolis no desenvolvimento do tumor de bexiga em ratos.
  • 00: 06: 06 - Efeito da suplementação direta de sulforafano em pacientes com câncer de próstata.
  • 00: 07: 09 - Bioacumulação de metabólitos de isotiocianato no tecido mamário atual.
  • 00: 08: 32 - Inibição de células estaminais de cancro da mama.
  • 00: 08: 53 - Lição de História: os brassicas foram estabelecidos como tendo propriedades de saúde mesmo na Roma antiga.
  • 00: 09: 16 - A capacidade do Sulforaphane de aumentar a excreção de carcinógeno (benzeno, acroleína).
  • 00: 09: 51 - NRF2 como um interruptor genético através de elementos de resposta antioxidante.
  • 00: 10: 10 - Como a ativação de NRF2 aumenta a excreção de carcinógenos via conjugados de glutationa-S.
  • 00: 10: 34 - As couves-de-bruxelas aumentam a glutationa-S-transferase e reduzem os danos no DNA.
  • 00: 11: 20 - Bebida de brócolis aumenta a excreção de benzeno em 61%.
  • 00: 13: 31 - O homogenato de brócolis aumenta as enzimas antioxidantes nas vias aéreas superiores.
  • 00: 15: 45 - Consumo de vegetais crucíferos e mortalidade por doenças cardíacas.
  • 00: 16: 55 - Brócolis em pó melhora os lipídios no sangue e o risco geral de doenças cardíacas em diabéticos tipo 2.
  • 00: 19: 04 - Início da seção de envelhecimento.
  • 00: 19: 21 - dieta enriquecida com sulforafano aumenta a vida útil de besouros de 15 a 30% (em certas condições).
  • 00: 20: 34 - Importância da baixa inflamação para a longevidade.
  • 00: 22: 05 - Os vegetais crucíferos e o pó de brócolis parecem reduzir uma grande variedade de marcadores inflamatórios em humanos.
  • 00: 23: 40 - Recapitulação de vídeo intermediário: câncer, seções de envelhecimento
  • 00: 24: 14 - Estudos com ratos sugerem que o sulforafano pode melhorar a função imunológica adaptativa na velhice.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane melhorou o crescimento do cabelo em um modelo de rato de calvície. Imagem no 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Início da seção do cérebro e comportamento.
  • 00: 27: 18 - Efeito do extrato de brócolis no autismo.
  • 00: 27: 48 - Efeito da glucorafanina na esquizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Início da discussão sobre depressão (mecanismo plausível e estudos).
  • 00: 31: Estudo 21 - Mouse usando 10 diferentes modelos de depressão induzida por estresse mostram sulforafano igualmente eficaz como fluoxetina (prozac).
  • 00: 32: 00 - Estudo mostra a ingestão direta de glucorafanina em camundongos é igualmente eficaz na prevenção da depressão do modelo de estresse de derrota social.
  • 00: 33: 01 - Início da seção de neurodegeneração.
  • 00: 33: 30 - Sulforafano e doença de Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane e doença de Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane e doença de Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforafano aumenta as proteínas de choque térmico.
  • 00: 34: 43 - Início da seção de traumatismo cranioencefálico.
  • 00: 35: 01 - Sulforafano injetado imediatamente após o TBI melhora a memória (estudo do mouse).
  • 00: 35: 55 - Sulforafano e plasticidade neuronal.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane melhora o aprendizado em modelos de diabetes tipo II em camundongos.
  • 00: 37: 19 - Sulforafano e distrofia muscular de duchenne.
  • 00: 37: 44 - Inibição da miostatina em células satélites musculares (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Recapitulação de vídeo tardio: mortalidade e câncer, danos no DNA, estresse oxidativo e inflamação, excreção de benzeno, doença cardiovascular, diabetes tipo II, efeitos no cérebro (depressão, autismo, esquizofrenia, neurodegeneração), via NRF2.
  • 00: 40: 27 - Pensamentos em descobrir uma dose de brotos de brócolis ou sulforafano.
  • 00: 41: 01 - Anedotas sobre brotar em casa.
  • 00: 43: 14 - Nas temperaturas de cozimento e atividade de sulforafano.
  • 00: 43: 45 - Conversão da bactéria intestinal do sulforafano da glucorafanina.
  • 00: 44: 24 - Os suplementos funcionam melhor quando combinados com a mirosinase ativa de vegetais.
  • 00: 44: 56 - Técnicas de cozinha e vegetais crucíferos.
  • 00: 46: 06 - Isotiocianatos como sendo goitrogénios.
De acordo com pesquisas, o Nrf2 é um fator de transcrição fundamental que ativa os mecanismos antioxidantes protetores das células para desintoxicar o corpo humano. A superexpressão de Nrf2, no entanto, pode causar problemas de saúde. O escopo de nossas informações é limitado a questões de quiropraxia e saúde da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entre em contato conosco em 915-850-0900 . Curated pelo Dr. Alex Jimenez
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Discussão de tópico adicional: Dor nas costas aguda

Dor nas costasEssa é uma das causas mais prevalentes de deficiência e dias perdidos no trabalho em todo o mundo. A dor nas costas é atribuída ao segundo motivo mais comum para as consultas médicas, superada apenas pelas infecções respiratórias superiores. Aproximadamente 80 por cento da população sentirá dor nas costas pelo menos uma vez ao longo da vida. A coluna vertebral é uma estrutura complexa composta de ossos, articulações, ligamentos e músculos, entre outros tecidos moles. Lesões e / ou condições agravadas, comohérnia de discos, pode eventualmente levar a sintomas de dor nas costas. Lesões esportivas ou acidentes automobilísticos geralmente são a causa mais frequente de dor nas costas, no entanto, às vezes, o mais simples dos movimentos pode ter resultados dolorosos. Felizmente, opções alternativas de tratamento, como quiropraxia, podem ajudar a aliviar a dor nas costas através do uso de ajustes espinhais e manipulações manuais, melhorando o alívio da dor.  
Foto do blog do papel de desenho animado

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O Papel da Ativação Nrf2

O Papel da Ativação Nrf2

Muitos estudos atuais sobre câncer permitiram que os profissionais de saúde compreendessem a forma como o corpo se desintoxica. Ao analisar genes regulados positivamente em células tumorais, os pesquisadores descobriram a Via de sinalização do fator 2 relacionada ao 2 eritróide nuclear, mais conhecido como Nrf2. NRF2 é um importante fator de transcrição que ativa o corpo humano mecanismos antioxidantes protetores a fim de regular a oxidação de fatores externos e internos para evitar o aumento dos níveis de estresse oxidativo.

Princípios do Nrf2

O NRF2 é essencial para manter a saúde e o bem-estar geral porque tem o objetivo principal de regular como administramos tudo a que estamos expostos diariamente para não ficarmos doentes. A ativação de NRF2 desempenha um papel no sistema de desintoxicação de fase II. A desintoxicação de fase II pega radicais livres lipofílicos ou solúveis em gordura e os converte em hidrofílicos ou solúveis em água substâncias para excreção enquanto inativa metabólitos excepcionalmente reativos e produtos químicos como consequência da fase I.

A ativação de NRF2 reduz a oxidação geral e a inflamação do corpo humano através de um efeito hormético. Para desencadear NRF2, uma reação inflamatória devido à oxidação deve ocorrer para que as células produzam uma resposta adaptativa e criem antioxidantes, como a glutationa. Para quebrar o princípio de Nrf2, essencialmente, o estresse oxidativo ativa NRF2, que então ativa uma resposta antioxidante no corpo humano. O NRF2 funciona para equilibrar a sinalização redox ou o equilíbrio dos níveis de oxidante e antioxidante na célula.

Uma ótima ilustração de como esse processo funciona pode ser demonstrada com exercícios. Através de cada treino, o músculo se adapta para que possa acomodar outra sessão de treino. Se o NRF2 ficar subexpresso ou superexpresso devido a infecções crônicas ou aumento da exposição a toxinas, o que pode ser observado em pacientes com síndrome da resposta inflamatória crônica, ou CIRS, os problemas de saúde podem piorar após a ativação do NRF2. Acima de tudo, se DJ-1 ficar superoxidado, a ativação do NRF2 terminará muito rapidamente.

Efeitos da Ativação NRF2

A ativação de NRF2 é altamente expressa nos pulmões, fígado e rins. O fator 2 relacionado ao eritróide nuclear, ou NRF2, geralmente atua contrariando o aumento dos níveis de oxidação no corpo humano, o que pode levar ao estresse oxidativo. A ativação do Nrf2 pode ajudar a tratar uma variedade de problemas de saúde, no entanto, a ativação excessiva do Nrf2 pode piorar vários problemas, que são demonstrados abaixo.

A ativação periódica do Nrf2 pode ajudar:

  • Envelhecimento (ou seja, longevidade)
  • Autoimunidade e Inflamação Geral (isto é, Artrite, Autismo)
  • Câncer e quimioproteção (ex .: exposição a EMF)
  • Depressão e ansiedade (isto é, PTSD)
  • Exposição a Drogas (Álcool, AINEs)
  • Desempenho de Exercício e Resistência
  • Doença intestinal (isto é, SIBO, Disbiose, Colite Ulcerativa)
  • Doença Renal (por exemplo, Lesão Renal Aguda, Doença Renal Crônica, Nefrite Lúpica)
  • Doença Hepática (isto é, Doença Hepática Alcoólica, Hepatite Aguda, Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica, Esteato-hepatite Não Alcoólica, Cirrose)
  • Doença Pulmonar (ie Asma, Fibrose)
  • Doença Metabólica e Vascular (ou seja, Aterosclerose, Hipertensão, Derrame, Diabetes)
  • Neurodegeneração (isto é, Alzheimer, Parkinson, Huntington e ALS)
  • Dor (ou seja, neuropatia)
  • Distúrbios da pele (ou seja, psoríase, UVB / proteção solar)
  • Exposição a toxinas (Arsênico, Amianto, Cádmio, Fluoreto, Glifosato, Mercúrio, Sepse, Fumaça)
  • Visão (ou seja, luz brilhante, sensibilidade, catarata, distrofia da córnea)

A hiperativação do Nrf2 pode piorar:

  • Aterosclerose
  • Câncer (ie Cérebro, Mama, Cabeça, Pescoço Pancreático, Próstata, Fígado, Tireóide)
  • Síndrome da Resposta Inflamatória Crônica (CIRS)
  • Transplante de coração (enquanto NRF2 aberto pode ser ruim, NRF2 pode ajudar com reparo)
  • Hepatite C
  • Nefrite (casos graves)
  • Vitiligo

Além disso, o NRF2 pode ajudar a fazer com que suplementos nutricionais específicos, drogas e medicamentos funcionem. Muitos suplementos naturais também podem ajudar a desencadear a NRF2. Por meio de pesquisas atuais, os pesquisadores demonstraram que um grande número de compostos que antes se acreditava serem antioxidantes eram, na verdade, pró-oxidantes. Isso porque quase todos eles precisam de NRF2 para funcionar, até mesmo suplementos como curcumina e óleo de peixe. O cacau, por exemplo, demonstrou gerar efeitos antioxidantes em camundongos que possuem o gene NRF2.

Maneiras de ativar o NRF2

No caso de doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, o derrame ou até doenças auto-imunes, é provavelmente melhor ter o Nrf2 regulado positivamente, mas de uma forma hormética. Misturar os ativadores NRF2 também pode ter um efeito aditivo ou sinérgico, pois ocasionalmente pode ser dependente da dose. As principais formas de aumentar a expressão Nrf2 estão listadas abaixo:

  • HIST (Exercício) + CoQ10 + Sun (estes sinergizam muito bem)
  • Brotos de brócolis + LLLT na minha cabeça e intestino
  • Butirato + Super Café + Sol da Manhã
  • Acupuntura (este é um método alternativo, a acupuntura a laser também pode ser usada)
  • Jejum
  • Canabidiol (CBD)
  • Juba do Leão + Melatonina
  • Ácido alfa-lipóico + DIM
  • Absinto
  • Ativação PPAR-gama

A seguinte listagem abrangente contendo sobre 350 outras formas de ativar Nrf2 através de dieta, estilo de vida e dispositivos, probióticos, suplementos, ervas e óleos, hormônios e neurotransmissores, drogas / medicamentos e produtos químicos, fatores de vias / transcrição, bem como outras formas, é apenas um breve guia sobre o que pode acionar o Nrf2. Por uma questão de brevidade neste artigo, deixamos de lado os outros alimentos, suplementos nutricionais e compostos que podem ajudar a ativar o Nrf500. Os seguintes itens estão listados abaixo:

Dieta:

  • Açaí bagas
  • Álcool (O vinho tinto é melhor, especialmente se houver uma cortiça, pois o aldeído protocatecuque das rolhas também pode ativar NRF2. Em geral, o álcool não é recomendado, embora a ingestão aguda aumente o NRF2. A ingestão crônica pode diminuir o NRF2.
  • Algas (alga marinha)
  • Maçãs
  • Chá preto
  • Nuts Brasil
  • Brotos de brócolis (e outros isotiocianatos, sulforafano e vegetais crucíferos como o bok choy que possuem D3T)
  • Mirtilos (0.6-10 g / dia)
  • Cenouras (falcarinona)
  • Pimenta de Caiena (Capsaicina)
  • Aipo (Butylphthalide)
  • Chaga (Betulina)
  • Chá de camomila
  • Chia
  • Batata Chinesa
  • Chokeberries (Aronia)
  • Chocolate (Escuro ou Cacau)
  • Canela
  • Café (como o ácido clorogênico, Cafestol e Kahweol)
  • Cordyceps
  • Peixe (e Marisco)
  • Linhaça
  • Alho
  • Ghee (possivelmente)
  • Gengibre (e cardamonina)
  • Goji berries
  • Toranja (Naringenina - 50 mg / kg / d naringenina)
  • Uvas
  • Chá Verde
  • Goiaba
  • Palmito
  • Hijiki / Wakame
  • favo de mel
  • kiwi
  • Legumes
  • Juba de leão
  • Mahuwa
  • Mangas (mangiferina)
  • Mangostão
  • Leite (cabra, vaca - via regulação do microbioma)
  • Mulberries
  • Azeite (bagaço - hidroxitirosol e ácido oleanólico)
  • Ácidos Graxos Omega 6 (Lipoxin A4)
  • Laranjas de Osange (Morin)
  • Cogumelos Ostra
  • Mamão
  • Amendoins
  • Ervilhas de pombo
  • Romã (Punicalagina, ácido elágico)
  • Própolis (Pinocembrin)
  • Batata Doce Roxa
  • Rambutan (Geraniin)
  • Cebolas
  • Reishi
  • Rhodiola Rosea (salidroside)
  • Farelo de Arroz (cycloartenyl ferulate)
  • Riceberry
  • Chá Rooibos
  • Alecrim
  • salva
  • Safflower
  • Óleo de gergelim
  • Soja (e isoflavonas, daidzeína, genisteína)
  • abóbora
  • Morangos
  • Trigo mourisco tartário
  • Tomilho
  • Tomates
  • Feijão Tonka
  • Cúrcuma
  • Wasabi
  • Melancia

Estilo de vida e dispositivos:

  • Acupuntura e Eletroacupuntura (via cascata de colágeno na MEC)
  • A luz azul
  • Jogos do Cérebro (aumenta o NRF2 no hipocampo)
  • Restrição Calórica
  • Frio (chuveiros, mergulhos, banho de gelo, equipamento, crioterapia)
  • EMFs (baixa frequência, como PEMF)
  • Exercício (exercícios agudos como HIST ou HIIT parecem ser mais benéficos para induzir NRF2, enquanto exercícios mais longos não induzem NRF2, mas aumenta os níveis de glutationa)
  • Dieta rica em gordura (dieta)
  • Calor Elevado (Sauna)
  • Inalação de Hidrogênio e Água de Hidrogênio
  • Terapia hiperbárica de oxigênio
  • Terapia Infravermelha (como Joovv)
  • Vitamina C Intravenosa
  • A dieta cetogênica
  • ozono
  • Tabagismo (não recomendado - aumento acentuado do tabagismo NRF2, tabagismo crônico diminui o NRF2. Se você optar por fumar, o Holy Basil pode ajudar a proteger contra o downregulation de NRF2)
  • Sol (UVB e Infravermelho)

Probióticos:

  • Bacillus subtilis (fmbJ)
  • Clostridium butyricum (MIYAIRI 588)
  • Lactobacillus brevis
  • Lactobacillus casei (SC4 e 114001)
  • Lactobacillus collinoides
  • Lactobacillus gasseri (OLL2809, L13-Ia e SBT2055)
  • Lactobacillus helveticus (NS8)
  • Lactobacillus paracasei (NTU 101)
  • Lactobacillus plantarum (C88, CAI6, FC225, SC4)
  • Lactobacillus rhamnosus (GG)

Suplementos, ervas e óleos:

  • Acetil-L-Carnitina (ALCAR) e Carnitina
  • A alicina
  • Ácido alfa-lipóico
  • Amentoflavona
  • Andrographis paniculata
  • agmatina
  • apigenina
  • Arginina
  • Alcachofra (Ciantropicrina)
  • Ashwaganda
  • Astrágalo
  • Bacopa
  • Bife (Isogemaketona)
  • berberina
  • Beta-cariofilina
  • Bidens Pilosa
  • Óleo de semente de cominho preto (timoquinona)
  • Boswellia
  • Buteína
  • Butirato
  • Canabidiol (CBD)
  • Carotenioides (como beta-caroteno [sinergia com licopeno - 2 15 mg / d licopeno], fucoxantina, zeaxantina, astaxantina e luteína)
  • Chitrak
  • Chlorella
  • Clorofila
  • Crisântemo zawadskii
  • Cinnamomea
  • Sundew comum
  • Cobre
  • Coptis
  • CoQ10
  • Curcumina
  • Damiana
  • Dan Shen / Red Sage (Miltirone)
  • DIM
  • Dioscina
  • Dong Ling Cao
  • Dong Quai (ginseng feminino)
  • Ecklonia Cava
  • EGCG
  • Elecampane / Inula
  • Casca de Eucommia
  • Ácido ferúlico
  • Fisetin
  • Óleo de peixe (DHA / EPA - 3 1 g / d óleo de peixe contendo 1098 mg de EPA e 549 mg de DHA)
  • Galangal
  • Gastrodin (Tian Ma)
  • Gentiana
  • Gerânio
  • Ginkgo Biloba (Ginkgolide B)
  • Glasswort
  • Gotu Kola
  • Extrato de semente de uva
  • Agrimonia peluda
  • Haritaki (Triphala)
  • Espinheiro-alvar
  • Helichrysum
  • Henna (juglone)
  • Hibisco
  • Higenamina
  • Manjericão Sagrado / Tulsi (Ácido Ursólico)
  • hops
  • Erva Daninha de Cabra (Icariin / Icariside)
  • Indigo Naturalis
  • Ferro (não recomendado a menos que seja essencial)
  • I3C
  • Lágrimas do trabalho
  • Moringa oleifera (como Kaempferol)
  • Inchinkoto (combinação de Zhi Zi e Wormwood)
  • Raiz Kudzu
  • Raiz de alcaçuz
  • Raiz Lindera
  • Luteolina (altas doses para ativação, doses menores inibem o NRF2 no câncer)
  • magnólia
  • Manjistha
  • Maximowiczianum (Acerogenin A)
  • Arnica mexicana
  • Milk Thistle
  • MitoQ
  • Mu Xiang
  • Mucuna pruriens
  • Nicotinamida e NAD +
  • Panax Ginseng
  • Maracujá (como o Chrysin, mas a chirisina também pode reduzir o NRF2 via desregulação da sinalização PI3K / Akt)
  • Pau d arco (Lapacho)
  • Phloretin
  • Piceatannol
  • PQQ
  • Procianidina
  • Pterostilbene
  • Pueraria
  • Quercetina (apenas doses altas, doses menores inibem NRF2)
  • Qiang Huo
  • Red Clover
  • Resveratrol (Piceid e outros fitoestrógenos essencialmente, Knotweed)
  • Rose Hips
  • Pau-Rosa
  • Rutina
  • Sapapwood
  • Sarsaparilla
  • Saururus chinensis
  • SC-E1 (gesso, jasmim, alcaçuz, kudzu e flor de balão)
  • Schisandra
  • Cure-se (prunella)
  • Calota craniana (Baicalin e Wogonin)
  • Sorrel Sheep
  • Si Wu Tang
  • Siderite
  • Spikenard (Aralia)
  • spirulina
  • Erva de São João
  • Sulforaphane
  • Sutherlandia
  • Tao Hong Si Wu
  • Taurina
  • Videira do deus do trovão (Triptolide)
  • Tocoferóis (como vitamina E ou Linalol)
  • Tribulus R
  • Tu Si Zi
  • TUDCA
  • Vitamina A (embora outros retinóides inibam NRF2)
  • Vitamina C (dose alta apenas, dose baixa inibe NRF2)
  • Árvore Vitex / Casto
  • Peônia Branca (Paeoniflorina de Paeonia lactiflora)
  • Absinto (Hispidulina e Artemisinina)
  • Xiao Yao Wan (Andarilho Livre e Fácil)
  • Yerba Santa (Eriodictyol)
  • Yuan Zhi (Tenuigenin)
  • Zi Cao (reduzirá o NRF2 no câncer)
  • zinco
  • Jujuba Ziziphus

Hormônios e Neurotransmissores:

  • Adiponectina
  • Adropin
  • Estrogênio (mas pode diminuir o NRF2 no tecido mamário)
  • melatonina
  • Progesterona
  • Ácido Quinolínico (em resposta protetora para prevenir excitotoxicidade)
  • Serotonina
  • Hormônios tireoidianos como T3 (podem aumentar o NRF2 em células saudáveis, mas diminuí-lo no câncer)
  • A vitamina D

Drogas / Medicamentos e Químicos:

  • Acetaminofeno
  • Acetazolamida
  • Amlodipina
  • Auranofina
  • Bardoxolona Metil (BARD)
  • Benzonidazol
  • BHA
  • CDDO-imidazolide
  • Ceftriaxona (e antibióticos beta-lactâmicos)
  • Cialis
  • Dexametasona
  • Diprivan (Propofol)
  • Eriodictyol
  • Exendin-4
  • A ezetimiba
  • Fluoreto
  • Fumarato
  • HNE (oxidado)
  • Idazoxan
  • Arsenito inorgânico e arsenito de sódio
  • JQ1 (pode inibir o NRF2 também, desconhecido)
  • Letairis
  • Melfalano
  • Metazolamida
  • Azul de metileno
  • Nifedipina
  • AINEs
  • Oltipraz
  • IBP (como Omeprazol e Lansoprazol)
  • Protandim - grandes resultados in vivo, mas fraco / inexistente na ativação de NRF2 em humanos
  • Probucol
  • rapamicina
  • Reserpina
  • Rutênio
  • Sitaxentano
  • Estatinas (como Lipitor e Sinvastatina)
  • Tamoxifeno
  • Tang Luo Ning
  • tBHQ
  • Tecfidera (fumarato de dimetilo)
  • THC (não tão forte quanto o CBD)
  • Teofilina
  • Umbeliferona
  • Ácido Ursodeoxicólico (UDCA)
  • Verapamil
  • Viagra
  • 4-Acetoxifenol

Fatores de Caminhos / Transcrição:

  • ? 7 ativação do nAChR
  • AMPK
  • Bilirrubina
  • CDK20
  • CKIP-1
  • CYP2E1
  • EAATs
  • Gankyrin
  • Gremlin
  • GJA1
  • Ferroxidase de ferritina-H
  • Inibidores de HDAC (como ácido valpróico e TSA, mas podem causar instabilidade de NRF2)
  • Proteínas de Choque Térmico
  • IL-17
  • IL-22
  • Klotho
  • let-7 (derruba o RNA mBach1)
  • MAPK
  • Aceitores de Michael (a maioria)
  • miR-141
  • miR-153
  • miR-155 (derruba o RNA mBach1 também)
  • miR-7 (no cérebro, ajuda com câncer e esquizofrenia)
  • Notch1
  • Estresse oxidativo (como ROS, RNS, H2O2) e eletrófilos
  • PGC-1?
  • PKC-delta
  • PPAR-gama (efeitos sinérgicos)
  • Inibição do receptor Sigma-1
  • SIRT1 (aumenta o NRF2 no cérebro e nos pulmões, mas pode diminuí-lo no geral)
  • SIRT2
  • SIRT6 (no fígado e no cérebro)
  • SRXN1
  • Inibição de TrxR1 (atenuação ou depleção também)
  • Protoporfirina de zinco
  • 4-HHE

De outros:

  • Ankaflavin
  • Amianto
  • Avicins
  • Bacillus amyloliquefaciens (usado na agricultura)
  • Monóxido de carbono
  • Daphnetin
  • Depleção de glutationa (depleção de 80% 90% possivelmente)
  • Gymnaster koraiensis
  • Hepatite C
  • Herpes (HSV)
  • Freixo indiano
  • Raiz Indigowoad
  • Isosalipurposide
  • Isorhamentina
  • Monascin
  • Omaveloxolona (forte, também conhecida como RTA-408)
  • PDTC
  • Deficiência de selênio (deficiência de selênio pode aumentar NRF2)
  • Lariço Siberiano
  • Sophoraflavanone G
  • Tadehagi triquetrum
  • Toona sinensis (7-DGD)
  • Flor de trombeta
  • 63171 e 63179 (forte)
Dr Jimenez White Coat
A via de sinalização do fator 2 relacionado ao eritróide nuclear 2, mais conhecida pela sigla Nrf2, é um fator de transcrição que desempenha o papel principal de regular os mecanismos antioxidantes protetores do corpo humano, particularmente para controlar o estresse oxidativo. Enquanto níveis elevados de estresse oxidativo podem ativar o Nrf2, seus efeitos são tremendamente aprimorados pela presença de compostos específicos. Certos alimentos e suplementos ajudam a ativar o Nrf2 no corpo humano, incluindo o sulforafano isotiocianato de brotos de brócolis. Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST

Sulforafano e seus efeitos sobre câncer, mortalidade, envelhecimento, cérebro e comportamento, doenças cardíacas e muito mais

Os isotiocianatos são alguns dos compostos vegetais mais importantes que você pode obter em sua dieta. Neste vídeo eu faço o caso mais abrangente para eles que já foi feito. Curto período de atenção? Pule para o seu tópico favorito clicando em um dos pontos de tempo abaixo. Cronograma completo abaixo.

Seções principais:

  • 00: 01: 14 - Câncer e mortalidade
  • 00: 19: 04 - envelhecimento
  • 00: 26: 30 - Cérebro e comportamento
  • 00: 38: 06 - recapitulação final
  • 00: 40: 27 - dose

Cronograma completo:

  • 00: 00: 34 - Introdução do sulforafano, um dos principais focos do vídeo.
  • 00: 01: 14 - Consumo de vegetais crucíferos e reduções na mortalidade por todas as causas.
  • 00: 02: 12 - risco de câncer de próstata.
  • 00: 02: 23 - risco de câncer de bexiga.
  • 00: 02: 34 - Câncer de pulmão em risco de fumantes.
  • 00: 02: 48 - risco de câncer de mama.
  • 00: 03: 13 - Hipotético: e se você já tem câncer? (intervencionista)
  • 00: 03: 35 - Mecanismo plausível que direciona os dados associativos de câncer e mortalidade.
  • 00: 04: 38 - Sulforafano e câncer.
  • 00: 05: 32 - Evidência animal mostrando forte efeito do extrato de brócolis no desenvolvimento do tumor de bexiga em ratos.
  • 00: 06: 06 - Efeito da suplementação direta de sulforafano em pacientes com câncer de próstata.
  • 00: 07: 09 - Bioacumulação de metabólitos de isotiocianato no tecido mamário atual.
  • 00: 08: 32 - Inibição de células estaminais de cancro da mama.
  • 00: 08: 53 - Lição de História: os brassicas foram estabelecidos como tendo propriedades de saúde mesmo na Roma antiga.
  • 00: 09: 16 - A capacidade do Sulforaphane de aumentar a excreção de carcinógeno (benzeno, acroleína).
  • 00: 09: 51 - NRF2 como um interruptor genético através de elementos de resposta antioxidante.
  • 00: 10: 10 - Como a ativação de NRF2 aumenta a excreção de carcinógenos via conjugados de glutationa-S.
  • 00: 10: 34 - As couves-de-bruxelas aumentam a glutationa-S-transferase e reduzem os danos no DNA.
  • 00: 11: 20 - Bebida de brócolis aumenta a excreção de benzeno em 61%.
  • 00: 13: 31 - O homogenato de brócolis aumenta as enzimas antioxidantes nas vias aéreas superiores.
  • 00: 15: 45 - Consumo de vegetais crucíferos e mortalidade por doenças cardíacas.
  • 00: 16: 55 - Brócolis em pó melhora os lipídios no sangue e o risco geral de doenças cardíacas em diabéticos tipo 2.
  • 00: 19: 04 - Início da seção de envelhecimento.
  • 00: 19: 21 - dieta enriquecida com sulforafano aumenta a vida útil de besouros de 15 a 30% (em certas condições).
  • 00: 20: 34 - Importância da baixa inflamação para a longevidade.
  • 00: 22: 05 - Os vegetais crucíferos e o pó de brócolis parecem reduzir uma grande variedade de marcadores inflamatórios em humanos.
  • 00: 23: 40 - Recapitulação de vídeo intermediário: câncer, seções de envelhecimento
  • 00: 24: 14 - Estudos com ratos sugerem que o sulforafano pode melhorar a função imunológica adaptativa na velhice.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane melhorou o crescimento do cabelo em um modelo de rato de calvície. Imagem no 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Início da seção do cérebro e comportamento.
  • 00: 27: 18 - Efeito do extrato de brócolis no autismo.
  • 00: 27: 48 - Efeito da glucorafanina na esquizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Início da discussão sobre depressão (mecanismo plausível e estudos).
  • 00: 31: Estudo 21 - Mouse usando 10 diferentes modelos de depressão induzida por estresse mostram sulforafano igualmente eficaz como fluoxetina (prozac).
  • 00: 32: 00 - Estudo mostra a ingestão direta de glucorafanina em camundongos é igualmente eficaz na prevenção da depressão do modelo de estresse de derrota social.
  • 00: 33: 01 - Início da seção de neurodegeneração.
  • 00: 33: 30 - Sulforafano e doença de Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane e doença de Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane e doença de Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforafano aumenta as proteínas de choque térmico.
  • 00: 34: 43 - Início da seção de traumatismo cranioencefálico.
  • 00: 35: 01 - Sulforafano injetado imediatamente após o TBI melhora a memória (estudo do mouse).
  • 00: 35: 55 - Sulforafano e plasticidade neuronal.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane melhora o aprendizado em modelos de diabetes tipo II em camundongos.
  • 00: 37: 19 - Sulforafano e distrofia muscular de duchenne.
  • 00: 37: 44 - Inibição da miostatina em células satélites musculares (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Recapitulação de vídeo tardio: mortalidade e câncer, danos no DNA, estresse oxidativo e inflamação, excreção de benzeno, doença cardiovascular, diabetes tipo II, efeitos no cérebro (depressão, autismo, esquizofrenia, neurodegeneração), via NRF2.
  • 00: 40: 27 - Pensamentos em descobrir uma dose de brotos de brócolis ou sulforafano.
  • 00: 41: 01 - Anedotas sobre brotar em casa.
  • 00: 43: 14 - Nas temperaturas de cozimento e atividade de sulforafano.
  • 00: 43: 45 - Conversão da bactéria intestinal do sulforafano da glucorafanina.
  • 00: 44: 24 - Os suplementos funcionam melhor quando combinados com a mirosinase ativa de vegetais.
  • 00: 44: 56 - Técnicas de cozinha e vegetais crucíferos.
  • 00: 46: 06 - Isotiocianatos como sendo goitrogénios.

De acordo com muitos estudos de pesquisa atuais, a via de sinalização do fator 2 relacionado ao eritróide 2 nuclear, mais conhecida como Nrf2, é um fator de transcrição fundamental que ativa os mecanismos antioxidantes de proteção das células para desintoxicar o corpo humano de fatores externos e internos e prevenir o aumento níveis de estresse oxidativo. O escopo de nossas informações é limitado a questões de quiropraxia e saúde da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entre em contato conosco em 915-850-0900 .

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

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Discussão de tópico adicional: Dor nas costas aguda

Dor nas costasEssa é uma das causas mais prevalentes de deficiência e dias perdidos no trabalho em todo o mundo. A dor nas costas é atribuída ao segundo motivo mais comum para as consultas médicas, superada apenas pelas infecções respiratórias superiores. Aproximadamente 80 por cento da população sentirá dor nas costas pelo menos uma vez ao longo da vida. A coluna vertebral é uma estrutura complexa composta de ossos, articulações, ligamentos e músculos, entre outros tecidos moles. Lesões e / ou condições agravadas, comohérnia de discos, pode eventualmente levar a sintomas de dor nas costas. Lesões esportivas ou acidentes automobilísticos costumam ser a causa mais frequente de dores nas costas; no entanto, às vezes os movimentos mais simples podem ter resultados dolorosos. Felizmente, opções alternativas de tratamento, como tratamento quiroprático, podem ajudar a aliviar a dor nas costas por meio do uso de ajustes da coluna vertebral e manipulações manuais, melhorando, em última análise, o alívio da dor.

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Quais são os benefícios do Nrf2?

Quais são os benefícios do Nrf2?

O estresse oxidativo é um dos principais contribuintes no desenvolvimento de uma variedade de problemas de saúde, incluindo câncer, doenças cardíacas, diabetes, envelhecimento acelerado e neurodegeneração. Alimentos ricos em antioxidantes, ervas e suplementos podem ser utilizados para proteger o corpo humano de altos níveis de estresse oxidativo. Estudos recentes demonstraram que o Caminho do gene Nrf2 pode ajudar a amplificar os efeitos dos antioxidantes. o benefícios do Nrf2 são descritos abaixo.

Protege o corpo contra toxinas

O NRF2 é uma substância intrínseca que pode proteger as células de compostos nocivos internos e externos. NRF2 pode ajudar a enriquecer a reação do corpo humano a drogas / medicamentos e toxinas, melhorando a produção de proteínas que ajudam a eliminar compostos da célula, conhecidas como proteínas associadas à resistência a múltiplas drogas, ou MRP. Por exemplo, NRF2 é acionado após inalação da fumaça do cigarro para permitir a desintoxicação dos pulmões.

Além disso, é essencial que os pulmões se protejam contra alérgenos, doenças virais, endotoxinas bacterianas, hiperóxia e vários poluentes ambientais. O gatilho constante de Nrf2, no entanto, pode diminuir os níveis de uma substância conhecida como glutationa em todo o corpo humano. O NRF2 também pode proteger o fígado da toxicidade e pode proteger o fígado da hepatotoxicidade do arsênico. Além disso, o NRF2 protege o fígado e o cérebro do consumo de álcool. A título de exemplo, o Nrf2 pode proteger contra a toxicidade do paracetamol.

Combate Inflamação e Estresse Oxidativo

A ativação do NRF2 pode ajudar a combater a inflamação, diminuindo as citocinas inflamatórias, como as presentes na psoríase. NRF2 também pode diminuir a inflamação associada a uma variedade de problemas de saúde, como artrite e fibrose do fígado, rins e pulmões. O NRF2 também pode ajudar a controlar alergias reduzindo as citocinas Th1 / Th17 e aumentando as citocinas TH2. Isso pode ser benéfico para doenças como asma.

O NRF2 protege adicionalmente contra danos celulares da luz azul bluee dos UVA / UVB encontrados na luz solar. Deficiências de Nrf2 podem tornar muito mais fácil as queimaduras solares. Uma justificativa por trás disso é porque o NRF2 é capaz de regular o colágeno em resposta à radiação ultravioleta. Produtos finais de glicação avançada, ou AGEs, contribuem para o desenvolvimento de muitos problemas de saúde, incluindo diabetes e doenças neurodegenerativas. O NRF2 pode diminuir o estresse oxidativo dos AGEs dentro do corpo. O NRF2 também pode proteger o corpo humano de níveis mais elevados de estresse com base no calor.

Melhora as Mitocôndrias e o Desempenho no Exercício

NRF2 é um impulsionador mitocondrial. A ativação do NRF2 contribui para um aumento da energia ATP para as mitocôndrias, além do uso aprimorado de oxigênio ou citrato e gordura. Sem NRF2, as mitocôndrias teriam apenas a capacidade de funcionar com açúcar, ou glicose, em vez de gordura. O NRF2 também é essencial para o desenvolvimento das mitocôndrias por meio de um processo conhecido como biogênese. A ativação do NRF2 é vital para aproveitar os benefícios do exercício.

Por causa da atividade de Nrf2, o exercício aumenta a função mitocondrial, onde este resultado pode ser amplificado com CoQ10, Cordyceps e Restrição Calórica. O exercício moderado ou agudo induz a biogênese mitocondrial e uma síntese elevada de superóxido dismutase, ou SOD, e heme-oxigenase-1, ou HO-1, por meio da ativação de NRF2. Ácido alfa-lipóico, or ALA e Dan Shen podem aumentar a biogênese mitocondrial mediada por NRF2. Além disso, o NRF2 também pode melhorar a tolerância ao exercício, onde a exclusão do NRF2 torna o exercício prejudicial.

Protege contra a hipoxia

O NRF2 também ajuda a proteger o corpo humano da perda / esgotamento de oxigênio celular, um problema de saúde chamado hipóxia. Indivíduos com CIRS têm níveis reduzidos de oxigênio desde que seu NRF2 esteja obstruído, resultando em níveis reduzidos de VEGF, HIF1 e HO-1. Normalmente, em indivíduos saudáveis ​​com hipóxia, o miR-101, que é necessário para a criação de células-tronco, é superexpresso e aumenta as quantidades de NRF2 / HO-1 e VEGF / eNOS, prevenindo danos cerebrais, mas isso não parece ocorrer em CIRS.

A hipóxia, caracterizada por HIF1 baixo, em CIRS também pode resultar em uma barreira hematoencefálica com vazamento devido a um desequilíbrio NRF2. O salidrosídeo, localizado na Rhodiola, funciona na ativação do NRF2 e auxilia na hipóxia, aumentando os níveis de VEGF e HIF1 no corpo humano. NRF2 também pode proteger contra o acúmulo de lactato no coração. A ativação do NRF2 também pode interromper a Doença do Altitude Motion induzida por hipóxia, ou AMS.

Retarda o envelhecimento

Vários compostos que podem ser fatais em grandes quantidades podem aumentar a longevidade em pequenas quantidades devido à xenohormese através de NRF2, PPAR-gama e FOXO. Uma quantidade muito pequena de toxinas aumenta a capacidade da célula de se tornar mais bem equipada para a próxima vez que for desafiada com uma toxina; no entanto, isso não é um endosso para consumir produtos químicos venenosos.

Uma boa ilustração desse processo é a restrição calórica. O NRF2 pode melhorar o tempo de vida das células, aumentando seus níveis de mitocôndrias e antioxidantes, bem como reduzindo a capacidade das células de morrer. O NRF2 diminui com o envelhecimento porque o NRF2 impede que as células-tronco morram e as ajuda a regenerar. NRF2 desempenha um papel na melhoria da cicatrização de feridas.

Melhora o sistema vascular

Feita corretamente com a produção de sulforafano, a ativação de NRF2 pode proteger contra doenças cardíacas, como hipertensão, hipertensão e endurecimento das artérias ou aterosclerose. NRF2 pode melhorar a atividade de relaxamento da acetilcolina, ou ACh, no sistema vascular, reduzindo o estresse induzido pelo colesterol. A activação do Nrf2 pode fortalecer o coração, no entanto, o Nrf2 sobre-activado pode aumentar a probabilidade de doença cardiovascular.

As estatinas podem prevenir ou levar a doenças cardiovasculares. O NRF2 também desempenha um papel importante no equilíbrio entre ferro e cálcio, o que pode proteger o corpo humano de níveis elevados de ferro. Por exemplo, o Sirtuin 2, ou SIRT2, pode regular a homeostase do ferro nas células por ativação de NRF2, que se acredita ser necessária para níveis saudáveis ​​de ferro. NRF2 também pode ajudar com doença falciforme, ou SCD. A disfunção da NRF2 pode ser uma razão por trás da endotoxemia, como a disbiose ou hipertensão induzida por lectinas. O Nrf2 também pode proteger o corpo humano contra danos induzidos pela anfetamina no sistema vascular.

Combate Neuroinflamação

NRF2 pode proteger contra e ajudar na inflamação do cérebro, comumente chamada de neuroinflamação. Além disso, NRF2 pode ajudar com uma variedade de distúrbios do Sistema Nervoso Central (SNC), incluindo:

  • Doença de Alzheimer (AD) - reduz o estresse beta-amilóide nas mitocôndrias
  • Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)
  • Doença de Huntington (HD)
  • A esclerose múltipla (EM)
  • Nerve Regeneration
  • Doença de Parkinson (DP) - protege a dopamina
  • Lesão Medular (SCI)
  • Acidente vascular cerebral (isquêmico e hemorrágico) - ajuda a hipóxia
  • A lesão cerebral traumática

NRF2 revelou uma diminuição da neuroinflamação em adolescentes com Transtornos do Espectro do Autismo ou TEA. A idebenona emparelha-se adequadamente com ativadores NRF2, ao contrário da neuroinflamação. NRF2 também pode melhorar a barreira hematoencefálica, ou BBB. A título de exemplo, a ativação de NRF2 com ácido carnósico obtido de alecrim e sálvia pode cruzar a BBB e causar neurogênese. Também foi demonstrado que o NRF2 aumenta o fator neurotrófico derivado do cérebro, ou BDNF.

O NRF2 também modula a capacidade de alguns suplementos nutricionais de causar o Fator de Crescimento do Nervo, ou NGF, pois também pode ajudar com a névoa do cérebro e problemas induzidos pelo glutamato, modulando N-Metil-D-Aspartato, ou receptores NMDA. Também pode diminuir o estresse oxidativo do ácido quinolínico, conhecido como QUIN. A ativação de NRF2 pode proteger contra convulsões e grandes doses podem diminuir a probabilidade de uma convulsão. Em doses regulares de estimulação, o NRF2 pode aumentar as habilidades cognitivas após uma convulsão, reduzindo o glutamato extracelular no cérebro e por sua capacidade de extrair cisteína do glutamato e da glutationa.

Alivia a depressão

Na depressão, é normal notar inflamação no cérebro, especialmente do córtex pré-frontal e do hipocampo, bem como diminuir o BDNF. Em algumas versões da depressão, o NRF2 pode melhorar os sintomas depressivos, diminuindo a inflamação no cérebro e aumentando os níveis de BDNF. A capacidade de Agmatina de diminuir a depressão elevando a noradrenalina, a dopamina, a serotonina e o BDNF no hipocampo depende da ativação do NRF2.

Contém Propriedades Anti-Câncer

NRF2 é igualmente um supressor de tumor, pois é um promotor de tumores se não for administrado de acordo. NRF2 pode proteger contra o câncer causado por radicais livres e estresse oxidativo, no entanto, a superexpressão de NRF2 também pode ser encontrada nas células cancerígenas. A ativação intensa de NRF2 pode ajudar com uma variedade de cânceres. Por exemplo, o suplemento Protandim pode reduzir o câncer de pele pela ativação do NRF2.

Alivia a dor

O Gulf War Illness, ou GWI, uma doença notável que afeta os Veteranos da Guerra do Golfo, é uma coleção de sintomas crônicos inexplicáveis ​​que podem incluir cansaço, dores de cabeça, dores nas articulações, indigestão, insônia, tontura, problemas respiratórios e problemas de memória. NRF2 pode melhorar os sintomas da GWI diminuindo a inflamação geral e hipocampal, além de diminuir a dor. NRF2 pode adicionalmente ajudar com a dor da lesão do nervo do corpo e melhorar o dano do nervo da neuropatia diabética.

Melhora o Diabetes

Altos níveis de glicose, melhor referidos como hiperglicemia, causam dano oxidativo às células devido à ruptura da função mitocondrial. A ativação de NRF2 pode proteger o corpo humano contra o dano da hiperglicemia à célula, prevenindo a morte celular. A ativação de NRF2 também pode proteger, restaurar e melhorar a função das células beta pancreáticas, reduzindo a resistência à insulina.

Protege a visão e a audição

NRF2 pode proteger contra danos aos olhos causados ​​pela retinopatia diabética. Pode também evitar a formação de cataratas e proteger os fotorreceptores contrários à morte induzida pela luz. Além disso, o NRF2 protege o ouvido, ou cóclea, do estresse e da perda auditiva.

Pode ajudar a obesidade

NRF2 pode ajudar com a obesidade principalmente devido à sua capacidade de regular variáveis ​​que operam no acúmulo de gordura no corpo humano. A ativação de NRF2 com sulforafano pode aumentar a inibição da síntese de ácidos graxos, ou FAS, e proteínas de desacoplamento, ou UCP, resultando em menor acúmulo de gordura e mais gordura marrom, caracterizada como gordura que inclui mais mitocôndrias.

Protege o intestino

O NRF2 ajuda a proteger o intestino, protegendo a homeostase do microbioma intestinal. Por exemplo, os probióticos do lactobacilo desencadearão o NRF2 para proteger o intestino do estresse oxidativo. NRF2 também pode ajudar a prevenir a colite ulcerativa, ou UC.

Protege Órgãos Sexuais

O NRF2 pode proteger os testículos e impedir que a contagem de espermatozoides prejudique as pessoas com diabetes. Também pode ajudar na Disfunção Erétil ou DE. Alguns suplementos que aumentam a libido como Mucuna, Tribulus e Ashwaganda podem melhorar função sexual por meio da ativação de NRF2. Outros fatores que aumentam o NRF2, como luz solar ou brotos de brócolis, também podem ajudar a melhorar a libido.

Regula ossos e músculos

O estresse oxidativo pode resultar em densidade óssea e redução de força, o que é normal na osteoporose. A ativação de NRF2 pode ter a capacidade de melhorar os antioxidantes nos ossos e proteger contra o envelhecimento ósseo. NRF2 também pode prevenir a perda muscular e melhorar a Distrofia Muscular de Duchenne, ou DMD.

Contém propriedades antivirais

Por último, mas não menos importante, a ativação do NRF2 pode ajudar a defender o corpo humano contra vários vírus. Em pacientes com o vírus da dengue, os sintomas não foram tão intensos em indivíduos que apresentavam níveis maiores de NRF2 em comparação com indivíduos que apresentavam níveis menores de NRF2. O NRF2 também pode ajudar pessoas com o vírus da imunodeficiência humana-1, ou seja, HIV. O NRF2 pode proteger contra o estresse oxidativo do Adeno-Associated Virus, or AAV e H. Pylori. Finalmente, Lindera Root pode suprimir o vírus da hepatite C com a ativação de NRF2.

Dr Jimenez White Coat
O fator 2 relacionado a Nrf2, ou NF-E2, é um fator de transcrição encontrado em humanos que regula a expressão de um conjunto específico de genes antioxidantes e desintoxicantes. Esta via de sinalização é ativada devido ao estresse oxidativo, uma vez que aumenta numerosas enzimas de desintoxicação do fígado antioxidante e fase II para restaurar a homeostase no corpo humano. Os seres humanos são adaptados para funcionar em todo um estado de homeostase ou equilíbrio. Quando o corpo é confrontado com o estresse oxidativo, o Nrf2 ativa para regular a oxidação e controlar o estresse que ela causa. O Nrf2 é essencial para evitar problemas de saúde associados ao estresse oxidativo. Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST

Sulforafano e seus efeitos sobre câncer, mortalidade, envelhecimento, cérebro e comportamento, doenças cardíacas e muito mais

Os isotiocianatos são alguns dos compostos vegetais mais importantes que você pode obter em sua dieta. Neste vídeo eu faço o caso mais abrangente para eles que já foi feito. Curto período de atenção? Pule para o seu tópico favorito clicando em um dos pontos de tempo abaixo. Cronograma completo abaixo.

Seções principais:

  • 00: 01: 14 - Câncer e mortalidade
  • 00: 19: 04 - envelhecimento
  • 00: 26: 30 - Cérebro e comportamento
  • 00: 38: 06 - recapitulação final
  • 00: 40: 27 - dose

Cronograma completo:

  • 00: 00: 34 - Introdução do sulforafano, um dos principais focos do vídeo.
  • 00: 01: 14 - Consumo de vegetais crucíferos e reduções na mortalidade por todas as causas.
  • 00: 02: 12 - risco de câncer de próstata.
  • 00: 02: 23 - risco de câncer de bexiga.
  • 00: 02: 34 - Câncer de pulmão em risco de fumantes.
  • 00: 02: 48 - risco de câncer de mama.
  • 00: 03: 13 - Hipotético: e se você já tem câncer? (intervencionista)
  • 00: 03: 35 - Mecanismo plausível que direciona os dados associativos de câncer e mortalidade.
  • 00: 04: 38 - Sulforafano e câncer.
  • 00: 05: 32 - Evidência animal mostrando forte efeito do extrato de brócolis no desenvolvimento do tumor de bexiga em ratos.
  • 00: 06: 06 - Efeito da suplementação direta de sulforafano em pacientes com câncer de próstata.
  • 00: 07: 09 - Bioacumulação de metabólitos de isotiocianato no tecido mamário atual.
  • 00: 08: 32 - Inibição de células estaminais de cancro da mama.
  • 00: 08: 53 - Lição de História: os brassicas foram estabelecidos como tendo propriedades de saúde mesmo na Roma antiga.
  • 00: 09: 16 - A capacidade do Sulforaphane de aumentar a excreção de carcinógeno (benzeno, acroleína).
  • 00: 09: 51 - NRF2 como um interruptor genético através de elementos de resposta antioxidante.
  • 00: 10: 10 - Como a ativação de NRF2 aumenta a excreção de carcinógenos via conjugados de glutationa-S.
  • 00: 10: 34 - As couves-de-bruxelas aumentam a glutationa-S-transferase e reduzem os danos no DNA.
  • 00: 11: 20 - Bebida de brócolis aumenta a excreção de benzeno em 61%.
  • 00: 13: 31 - O homogenato de brócolis aumenta as enzimas antioxidantes nas vias aéreas superiores.
  • 00: 15: 45 - Consumo de vegetais crucíferos e mortalidade por doenças cardíacas.
  • 00: 16: 55 - Brócolis em pó melhora os lipídios no sangue e o risco geral de doenças cardíacas em diabéticos tipo 2.
  • 00: 19: 04 - Início da seção de envelhecimento.
  • 00: 19: 21 - dieta enriquecida com sulforafano aumenta a vida útil de besouros de 15 a 30% (em certas condições).
  • 00: 20: 34 - Importância da baixa inflamação para a longevidade.
  • 00: 22: 05 - Os vegetais crucíferos e o pó de brócolis parecem reduzir uma grande variedade de marcadores inflamatórios em humanos.
  • 00: 23: 40 - Recapitulação de vídeo intermediário: câncer, seções de envelhecimento
  • 00: 24: 14 - Estudos com ratos sugerem que o sulforafano pode melhorar a função imunológica adaptativa na velhice.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane melhorou o crescimento do cabelo em um modelo de rato de calvície. Imagem no 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Início da seção do cérebro e comportamento.
  • 00: 27: 18 - Efeito do extrato de brócolis no autismo.
  • 00: 27: 48 - Efeito da glucorafanina na esquizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Início da discussão sobre depressão (mecanismo plausível e estudos).
  • 00: 31: Estudo 21 - Mouse usando 10 diferentes modelos de depressão induzida por estresse mostram sulforafano igualmente eficaz como fluoxetina (prozac).
  • 00: 32: 00 - Estudo mostra a ingestão direta de glucorafanina em camundongos é igualmente eficaz na prevenção da depressão do modelo de estresse de derrota social.
  • 00: 33: 01 - Início da seção de neurodegeneração.
  • 00: 33: 30 - Sulforafano e doença de Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane e doença de Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane e doença de Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforafano aumenta as proteínas de choque térmico.
  • 00: 34: 43 - Início da seção de traumatismo cranioencefálico.
  • 00: 35: 01 - Sulforafano injetado imediatamente após o TBI melhora a memória (estudo do mouse).
  • 00: 35: 55 - Sulforafano e plasticidade neuronal.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane melhora o aprendizado em modelos de diabetes tipo II em camundongos.
  • 00: 37: 19 - Sulforafano e distrofia muscular de duchenne.
  • 00: 37: 44 - Inibição da miostatina em células satélites musculares (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Recapitulação de vídeo tardio: mortalidade e câncer, danos no DNA, estresse oxidativo e inflamação, excreção de benzeno, doença cardiovascular, diabetes tipo II, efeitos no cérebro (depressão, autismo, esquizofrenia, neurodegeneração), via NRF2.
  • 00: 40: 27 - Pensamentos em descobrir uma dose de brotos de brócolis ou sulforafano.
  • 00: 41: 01 - Anedotas sobre brotar em casa.
  • 00: 43: 14 - Nas temperaturas de cozimento e atividade de sulforafano.
  • 00: 43: 45 - Conversão da bactéria intestinal do sulforafano da glucorafanina.
  • 00: 44: 24 - Os suplementos funcionam melhor quando combinados com a mirosinase ativa de vegetais.
  • 00: 44: 56 - Técnicas de cozinha e vegetais crucíferos.
  • 00: 46: 06 - Isotiocianatos como sendo goitrogénios.

Quando o corpo humano é confrontado com fatores internos e externos prejudiciais, como toxinas, as células devem ativar rapidamente suas habilidades antioxidantes para neutralizar o estresse oxidativo. Como os níveis aumentados de estresse oxidativo foram determinados por causar uma variedade de problemas de saúde, é importante usar a ativação do Nrf2 para tirar proveito de seus benefícios. O escopo de nossas informações é limitado a questões de quiropraxia e saúde da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entre em contato conosco em 915-850-0900 .

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Discussão de tópico adicional: Dor nas costas aguda

Dor nas costasEssa é uma das causas mais prevalentes de deficiência e dias perdidos no trabalho em todo o mundo. A dor nas costas é atribuída ao segundo motivo mais comum para as consultas médicas, superada apenas pelas infecções respiratórias superiores. Aproximadamente 80 por cento da população sentirá dor nas costas pelo menos uma vez ao longo da vida. A coluna vertebral é uma estrutura complexa composta de ossos, articulações, ligamentos e músculos, entre outros tecidos moles. Por causa disso, lesões e / ou condições agravadas, comohérnia de discos, pode eventualmente levar a sintomas de dor nas costas. Lesões esportivas ou acidentes automobilísticos costumam ser a causa mais frequente de dores nas costas; no entanto, às vezes os movimentos mais simples podem ter resultados dolorosos. Felizmente, opções alternativas de tratamento, como tratamento quiroprático, podem ajudar a aliviar a dor nas costas por meio do uso de ajustes da coluna vertebral e manipulações manuais, melhorando, em última análise, o alívio da dor.

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O que é sulforafano?

O que é sulforafano?

Sulforaphane é um fitoquímico, uma substância dentro do grupo isotiocianato de compostos organosulfurados, encontrado em vegetais crucíferos, como brócolis, repolho, couve-flor e couve de Bruxelas. Ele também pode ser encontrado em bok choy, couve, couve, mostarda e agrião. Estudos de pesquisa mostraram que o sulforafano pode ajudar a prevenir vários tipos de câncer ativando a produção de Nrf2, ou fator nuclear relacionado ao eritroide 2, um fator de transcrição que regula os mecanismos antioxidantes protetores que controlam a resposta da célula aos oxidantes. O objetivo do artigo a seguir é descrever a função do sulforafano.

Sumário

O sistema antioxidante KEAP1-Nrf2-ARE é o principal meio pelo qual as células respondem a estresses oxidativos e xenobióticos. O sulforafano (SFN), um isotiocianato eletrofílico derivado de vegetais crucíferos, ativa a via KEAP1-Nrf2-ARE e tornou-se uma molécula de interesse no tratamento de doenças nas quais o estresse oxidativo crônico desempenha um papel etiológico importante. Nós demonstramos aqui que as mitocôndrias de células epiteliais de pigmento da retina (RPE-1) humanas cultivadas tratadas com SFN sofrem hiperfusão que é independente tanto de Nrf2 quanto de seu inibidor citoplasmático KEAP1. Foi relatado que a fusão mitocondrial é citoprotetora ao inibir a formação de poros nas mitocôndrias durante a apoptose e, consistente com isso, mostramos a citoproteção independente de Nrf2 de células tratadas com SFN expostas ao apoptose-indutor, estaurosporina. Mecanisticamente, o SFN atenua o recrutamento e / ou a retenção do fator de fissão solúvel Drp1 às mitocôndrias e aos peroxissomas, mas não afeta a abundância geral do Drp1. Estes dados demonstram que as propriedades benéficas do SFN se estendem além da ativação do sistema KEAP1-Nrf2-ARE e garantem uma interrogação adicional, dado o uso atual deste agente em múltiplos ensaios clínicos.

Palavras-chave: Sulforafano, Nrf2, Drp1, Mitocôndria, Fissão, Fusão, Apoptose

Introdução

Sulforafano é um inibidor independente da fissão mitocondrial Nrf2

Sulforafano (SFN) é um composto de isotiocianato derivado na dieta mais comumente de vegetais crucíferos [56]. É gerado em plantas como uma resposta xenobiótica à predação via liberação vesicular da enzima hidrolítica mirosinase de células danificadas; esta enzima converte glucosinolatos em isotiociantes [42]. Nas duas últimas décadas, a SFN tem sido amplamente caracterizada por suas propriedades antineoplásicas, antioxidantes e antimicrobianas [57]. Grande parte dessa eficácia tem sido atribuída à capacidade do SFN modular a via de sinalização do elemento de resposta antioxidante KEAP1-Nrf2 (ARE), embora atividades adicionais do composto tenham sido identificadas, incluindo a inibição da atividade da histona deacetilase e da progressão do ciclo celular. 29]. Nrf2 é o principal fator de transcrição antioxidante e, sob condições de homeostase, sua estabilidade é suprimida através da ação do complexo citoplasmático de ubiquitina ligase Cullin3KEAP1 [20]. Especificamente, o Nrf2 recrutado para a ligase Cullin3KEAP1 por ligao ao adaptador de substrato dimico KEAP1 e subsequentemente modificado com cadeias poliUb que visam o factor de transcrio para a degradao mediada por proteassoma. Este volume de negócios constitutivo limita a meia-vida do Nrf2 em células não-tensionadas para ~ 15 min [30], [33], [46], [55]. Em resposta a numerosos tipos de estresse, principalmente o estresse oxidativo, KEAP1, uma proteína rica em cisteína, atua como um sensor redox, e a modificação oxidativa de cisteínas críticas, particularmente C151, de KEAP1 dissocia NRF2-KEAP1 de CUL3, prevenindo a degradação de Nrf2. 8], [20], [55]. Notavelmente, o SFN, e possivelmente outros ativadores Nrf2, mimetizam o estresse oxidativo modificando o C151 de KEAP1, por exemplo, [21]. A estabilização do Nrf2 permite a sua translocação para o núcleo, onde induz a expressão de uma bateria de genes antioxidantes e de desintoxicação da Fase II. O Nrf2 liga-se aos elementos promotores da resposta antioxidante (ARE) dos seus genes alvo cognatos através da heterodimerização com pequenas proteínas Maf [19]. Este sistema apresenta uma resposta dinâmica e sensível a antioxidantes indiretos como o SFN, os radicais livres gerados pelas mitocôndrias [16] ou outras fontes fisiológicas de estresse oxidativo [41].

As mitocôndrias são organelas subcelulares dinâmicas que regulam uma série de funções celulares que vão desde a produção de ATP e tamponamento de cálcio intracelular até a regulação redox e apoptose [13], [49]. As mitocôndrias também representam a principal fonte de espécies reativas de oxigênio (EROs) dentro da célula. A regulação adequada da função mitocondrial é, portanto, necessária para otimizar a produção de ATP para atender às necessidades celulares e, ao mesmo tempo, minimizar os efeitos potencialmente prejudiciais da produção excessiva de radicais livres. Um requisito crítico para a modulação fina da função mitocondrial é a capacidade de as mitocôndrias funcionarem independentemente como máquinas bioquímicas e como parte de uma vasta rede responsiva.

A morfologia e a função da rede mitocondrial são determinadas por um balanço regulado entre a fissão e a fusão. A fissão mitocondrial é necessária para a herança de células filhas de mitocôndrias durante a divisão celular [28], bem como para a degradação seletiva e autofágica de mitocôndrias despolarizadas ou danificadas, denominada mitofagia [1]. Por outro lado, a fusão é necessária para a complementação de genomas mitocondriais e compartilhamento de componentes da cadeia de transporte de elétrons entre as mitocôndrias vizinhas [54]. No nível molecular, a fissão e a fusão mitocondrial são reguladas por grandes GTPases do tipo dinamínico. Três enzimas regulam principalmente a fusão: Mitofusinas 1 e 2 (Mfn1 / 2) são proteínas de membrana externa de duas passagens que medeiam a fusão da membrana externa via interações heterotípicas entre mitocôndrias adjacentes [15], [25], [37], enquanto OPA1 é uma proteína de membrana que garante simultaneamente a conectividade da matriz, regulando a fusão das membranas internas [5]. A atividade GTPase de todas as três proteínas é necessária para a fusão robusta [5], [18] e OPA1 é ainda regulada por proteólise complexa dentro da membrana interna mitocondrial pelas proteases OMA1 [14], PARL [6] e YME1L [45 ]. É importante ressaltar que o potencial de membrana mitocondrial intacta é necessário para a fusão eficiente, a fim de suprimir a integração de mitocôndrias danificadas e saudáveis ​​[26].

A fissão mitocondrial é principalmente catalisada por uma proteína citosólica chamada proteína relacionada à Dynamin 1 (Drp1 / DNM1L). O Drp1 é recrutado do citosol para sítios prospectivos de fissão na membrana externa mitocondrial [43]. Os principais receptores para Drp1 na membrana externa são o fator de fissão mitocondrial (Mff) [32] e, em menor extensão, a Fissão 1 (Fis1) [51]. Adicionalmente, foi descoberto um receptor chamariz, MIEF1 / MiD51, que atua para limitar ainda mais a atividade da proteína Drp1 em potenciais locais de fissão [58]. Uma vez ancorados na membrana externa mitocondrial, o Drp1 se oligomeriza em estruturas em espiral ao redor do corpo da mitocôndria e, em seguida, utiliza a energia derivada da hidrólise do GTP para mediar a cisão física das membranas externa e interna mitocondrial [17]. Túbulos derivados do retículo endoplasmático atuam como um constritor inicial de mitocôndrias antes da oligomerização Drp1, ressaltando a revelação de que as mitocôndrias não constritas são mais largas que a circunferência permissiva de uma espiral Drp1 completa [12]. A dinâmica da actina também é importante para as interações ER-mitocôndrias que precedem a fissão mitocondrial [24]. Além de seu papel na fissão mitocondrial, o Drp1 catalisa a fissão de peroxissomas [40].

O Drp1 é muito semelhante à proteína dinamina bem caracterizada pelo fato de que ambas as proteínas contêm um domínio GTPase N-terminal, um domínio Médio que é crítico para auto-oligomerização e um domínio efetor GTPase C-terminal [31]. Drp1 alcança seletividade para membranas mitocondriais através de uma combinação de interações com suas proteínas receptoras Mff e Fis1 e também através de sua afinidade pela cardiolipina fosfolipídica específica das mitocôndrias via o domínio único de inserção B de Drp1 [2]. Drp1 normalmente existe como um homotetrâmero no citoplasma, e montagem de ordem superior nos locais de fissão mitocondrial é mediada pelo domínio do meio de Drp1 [3].

Dada a ligação implícita entre a função mitocondrial e a via KEAP1-Nrf2-ARE, investigamos os efeitos da ativação de Nrf2 na estrutura e função mitocondrial. Nós demonstramos aqui que o SFN induz a hiperfusão mitocondrial que, inesperadamente, é independente tanto de Nrf2 quanto de KEAP1. Este efeito do SFN é através de uma inibição da função Drp1. Demonstramos ainda que SFN confere resistência à apoptose que é independente de Nrf2 e mimetiza aquela observada em células depletadas de Drp1. Esses dados coletivamente indicam que, além de estabilizar e ativar o Nrf2, o SFN modula a dinâmica mitocondrial e preserva a aptidão e a sobrevivência celular.

Resultados

O sulforafano induz a hiperfusão de mitocôndrias Nrf2 / KEAP1-independente

No decorrer do estudo dos efeitos da ativação de Nrf2 na dinâmica da rede mitocondrial, descobrimos que o tratamento de células epiteliais de pigmento retinal humano imortalizadas (RPE-1) com sulforafano (SFN), um potente ativador de sinalização de Nrf2, induziu uma fusão robusta de a rede mitocondrial quando comparada com células de controle tratadas com veículo (Fig. 1A e B). A morfologia das mitocôndrias nessas células se assemelhava muito à das mitocôndrias em células esgotadas por siRNA de Drp1 endógeno, o principal fator de fissão mitocondrial (Fig. 1A). Este resultado levantou a ideia intrigante de que a fissão mitocondrial e o estado de fusão respondem diretamente aos níveis de Nrf2 na célula. No entanto, a estimulação de células com outros estabilizadores e ativadores de Nrf2, como o inibidor de proteassoma MG132, o pró-oxidante tBHQ, ou o knockdown do inibidor de Nrf2 KEAP1 não induziu a fusão mitocondrial (Fig. 1A e B). A estabilização de Nrf2 por essas manipulações foi confirmada por western blotting para Nrf2 endógeno (Fig. 1C). Além disso, a expressão de Nrf2 era dispensável para a fusão mitocondrial induzida por SFN, uma vez que o knockdown de Nrf2 endógeno com siRNA falhou em contrariar este fenótipo (Fig. 1D F). Porque SFN estimula a via de KEAP1-Nrf2-ARE modificando covalentemente resíduos de cisteína de KEAP1 [21], derrubamos KEAP1 para abordar se a hiperfusão mitocondrial induzida por SFN é estimulada por meio de uma via dependente de KEAP1, mas independente de Nrf2. No entanto, a depleção de KEAP1 também falhou em anular a fusão mitocondrial induzida por SFN (Fig. 1G I). Na verdade, SFN reverteu a morfologia de pró-fissão induzida pela depleção de KEAP1 (Fig. 1G, painel b versus painel d). Estes resultados indicam que o tratamento SFN causa fusão mitocondrial independente da via canônica KEAP1-Nrf2-ARE e nos levou a questionar se SFN afeta diretamente os componentes da fissão mitocondrial ou da máquina de fusão.

Figura 1 SFN induz a fusão mitocondrial independente de Nrf2 / KEAP1. (A) Células RPE-1 foram transfectadas com os siRNAs indicados e 3 dias depois tratadas com DMSO ou os ativadores Nrf2 SFN (50 µM), MG132 (10 µM) ou tBHQ (100 µM) por 4 h. As mitocôndrias (vermelho) são marcadas com um anticorpo anti-Tom20, e os núcleos (azul) são contrastados com DAPI. (B) Gráfico mostrando a quantificação da pontuação da morfologia mitocondrial de (A). > 50 células por condição foram avaliadas de forma cega. (C) Western blots representativos de (A). (D) As células RPE-1 foram transfectadas com siRNA 10 nM e 3 dias mais tarde tratadas com SFN durante 4 h antes de serem fixadas e coradas como em (A). (E) Gráfico mostrando a quantificação da pontuação do fenótipo mitocondrial de (D). > 100 células por condição foram avaliadas de forma cega. (F) Western blots representativos de (D). (G) As células foram transfectadas e tratadas como em (D) com siCON ou siKEAP1. (H) As células de (G) foram pontuadas como em (B) e (E) com base na morfologia mitocondrial. (I) Western blots representativos de (G). Os dados em (B), (E) e (H) foram compilados a partir de 3 experiências independentes cada e a significância estatística foi determinada pelo teste t de Student bicaudal. As barras de erro refletem +/- SD (para interpretação das referências à cor nesta legenda da figura, o leitor deve consultar a versão web deste artigo).

Sulforafano prejudica a associação mitocondrial de Drp1

Com base na constatação de que o tratamento com SFN induz a hiperfusão mitocondrial, raciocinamos que esse fenótipo era uma consequência da atividade excessiva de fusão ou uma inibição da atividade da fissão. Para discriminar entre essas duas possibilidades, comparamos a morfologia dos peroxissomas na presença e ausência de SFN. Os peroxissomos são semelhantes às mitocôndrias, pois são organelas dinâmicas cuja forma e comprimento estão constantemente em fluxo [44]. Os peroxissomos contêm tanto Fis1 quanto Mff em sua membrana externa e, como conseqüência, são alvos para a fissão mediada por Drp1 [22], [23]. No entanto, os peroxissomos não utilizam a maquinaria de fusão da rede mitocondrial e, consequentemente, não são submetidos à fusão [39]. Pelo contrário, a fissão peroxisomal é oposta pelo aumento dos peroxissomos existentes através da adição de novo de membranas e proteínas [44]. Como os peroxissomas carecem de Mfn1 / 2 e OPA1, concluímos que se o SFN ativasse a maquinaria de fusão em vez de inibir a maquinaria de fissão, o comprimento do peroxissoma não seria afetado. Nas células tratadas com veículo, os peroxissomos são mantidos como organelas puntiformes curtas e arredondadas (Fig. 2, painéis b e d). Entretanto, o tratamento com SFN aumentou o comprimento do peroxissoma em ~ 2 vezes em comparação com as células controle (Fig. 2, painéis f e h). Além disso, muitos dos peroxissomos estavam comprimidos perto do centro, indicando um potencial defeito de cisão (Fig. 2, painel h, cabeças de setas). Da mesma forma, os peroxissomas em células transfectadas com siRNA Drp1 eram anormalmente longos (Fig. 2, painéis j e l), confirmando que Drp1 é necessário para fissão peroxisomal e sugerindo que o tratamento com SFN causa fenótipos mitocondriais e peroxissômicos ao interromper a maquinaria de fissão.

Figura 2 SFN induz alongamento peroxisomal. (A) As células RPE-1 foram transfectadas com 10 nM do siRNA indicado e 3 dias mais tarde tratadas com DMSO ou SFN 50 µM durante 4 h. Os peroxissomos (verdes) foram marcados com um anticorpo anti-PMP70, as mitocôndrias com MitoTracker (vermelho) e o DNA contrastado com DAPI. Inserções aumentadas de peroxissomos são mostradas à direita (painéis d, h e l) para facilitar a visualização das mudanças na morfologia induzidas pela depleção de SFN e Drp1. As pontas de seta destacam os pontos de constrição. (Para interpretação das referências à cor na legenda da figura, o leitor deve consultar a versão web deste artigo).

Em seguida, determinamos como o SFN restringe a função Drp1. As possibilidades incluíram reduções nos níveis de expressão, recrutamento / retenção na mitocôndria, oligomerização ou atividade enzimática da GTPase. Um déficit em qualquer um deles resultaria em redução da fissão mitocondrial e hiperfusão. Não detectamos alterações reproduzíveis nos níveis de proteína Drp1 após o tratamento com SFN (Figs. 1C e 3A) e, portanto, concluímos que SFN não altera a estabilidade ou expressão de Drp1, consistente com Drp1 tendo uma meia-vida de> 10 h [50] e nossos tratamentos SFN sendo de menor duração. Em seguida, investigamos se SFN afetou o recrutamento ou retenção de Drp1 para mitocôndrias. Estudos de fracionamento mostraram que SFN induziu uma perda de Drp1 da fração mitocondrial (Fig. 3A, pistas 7 8 e Fig. 3B). Conforme relatado anteriormente [43], apenas uma pequena fração de Drp1 (~ 3%) está associada à rede mitocondrial em qualquer momento durante as condições de estado estacionário com a maioria da enzima residindo no citoplasma (Fig. 3A, pistas 5 8 ) Estes dados de fracionamento foram confirmados usando análise de co-localização que mostrou uma redução de ~ 40% em focos Drp1 pontilhados localizados na mitocôndria após o tratamento com SFN (Fig. 3C e D). Juntos, esses dados indicam que a fusão mitocondrial induzida por SFN é, pelo menos parcialmente, devido à associação atenuada de Drp1 com as mitocôndrias. Nossos dados não distinguem se SFN interfere com o recrutamento mitocondrial versus a retenção mitocondrial de Drp1, ou ambos, já que a análise de Drp1 endógeno não foi passível de visualizar a GTPase por microscopia de células vivas.

Figura 3 SFN causa uma perda de Drp1 da mitocôndria. (A) Fraccionamento subcelular de células RPE-1 após 4 h de DMSO ou SFN. As fracções de lisados ​​de célula total (WCL), nuclear (Nuc), citosólica (Cyto) e mitocondrial (Mito) bruta foram resolvidas por SDS-PAGE e processadas para Western blotting com os anticorpos indicados. A migração dos marcadores de peso molecular é indicada à esquerda. (B) Gráficos mostrando quantificação densitométrica de Drp1 nas frações indicadas de (A). (C) RPE-1 células foram transfectadas com 10 nM siCON ou siDrp1 e 3 dias depois tratados com DMSO ou SFN para 4 h. Drp1 (verde) foi visualizado com um anticorpo anti-Drp1, mitocôndrias com MitoTracker (vermelho) e núcleos com DAPI (azul). (D) Análise de co-localização automatizada do sinal Drp1 e MitoTracker de (C). Os dados em (B) e (D) foram compilados a partir de experiências independentes com 3 e 5, respectivamente, e a significância estatística foi determinada pelo teste t de Student bicaudal. Barras de erro refletem +/- SD e asteriscos denotam significância estatística. (Para interpretação das referências a cor nesta legenda da figura, o leitor é encaminhado para a versão web deste artigo).

Sulforafano confere proteção contra apoptose induzida por estaurosporina independente de Nrf2

Trabalhos anteriores mostraram que a fissão mitocondrial é permissiva na formação de poros na membrana mitocondrial externa gerados por Bax / Bak durante a apoptose [11]. Drp1 mostrou ser recrutado seletivamente para mitocôndrias durante a apoptose [11] e, consistente com isso, mitocôndrias fragmentadas foram observadas no início do processo [27]. Por outro lado, acredita-se que a inibição da fissão mitocondrial iniba a apoptose ao bloquear a formação dos poros da membrana externa que permitem a liberação do citocromo c [53]. Consequentemente, estimular a fusão mitocondrial atrasa a progressão da apoptose induzida por compostos incluindo estaurosporina (STS) [14]. Para determinar se SFN protege as células RPE-1 da apoptose mediada por STS e, em caso afirmativo, se isso requer Nrf2, estabelecemos um ensaio para induzir prontamente a clivagem da poli ADP ribose polimerase (PARP), um substrato da caspase-3 ativada e marcador definitivo de apoptose. O tratamento de células RPE-1 com 1 M STS por 6 h apenas causou uma clivagem muito modesta de PARP, mas isso foi evitado por co-tratamento com SFN (por exemplo, Fig. 4A, faixa 3 versus 4). Para aumentar a robustez deste ensaio, sensibilizamos ainda mais as células para a apoptose induzida por STS, pré-tratando-as com siRNA visando o fator antiapoptótico, Bcl-XL. Este pré-tratamento reduziu a expressão de Bcl-XL e promoveu marcadamente a clivagem de PARP em função do tempo de exposição ao STS (Fig. 4B, compare a faixa 2 com as faixas 4 10). É importante ressaltar que 2 h de pré-tratamento com SFN mitigou a clivagem de PARP em células expostas a STS (Fig. 4C, faixa 3 contra 4 e faixa 5 contra 6). Da mesma forma, as células com depleção estável de Nrf2 por CRISPR / Cas9 foram comparativamente protegidas da toxicidade de STS por pré-tratamento de SFN (Fig. 4C, pista 11 versus 12 e pista 13 versus 14 e Fig. 4D). Esta proteção foi observada usando a clivagem PARP (Fig. 4C e D) e morfologia celular (Fig. 4E) como leituras. A eficácia da depleção de Nrf2 por CRISPR / Cas9 foi confirmada por western blotting (Fig. 4C, Nrf2 blot). Conforme previsto, a depleção de células de Drp1, que também produz um fenótipo de hiperfusão (Fig. 1A), também bloqueou a clivagem de PARP em resposta a STS em comparação com células de controle incubadas com SFN (Fig. 4F e G). Juntos, esses achados são consistentes com o SFN conferindo proteção contra apoptose por meio de sua capacidade de restringir a função do Drp1, independente da estabilização e ativação do Nrf2.

Figura 4 Os efeitos citoprotetores de SFN são independentes da expressão de Nrf2 (A). As células RPE-1 foram pré-tratadas com DMSO ou SFN 50 µM por 2 h antes do tratamento com DMSO, estaurosporina 1 µM (STS) ou 50? M etoposídeo por 6 h e foram processados ​​para western blotting anti-PARP. (B) As células RPE-1 foram transfectadas com siCON 2.5 nM, siBcl-XL 1 nM ou siBcl-XL 2.5 nM e 3 dias mais tarde foram tratadas com DMSO ou STS 1 µM durante 2, 4 ou 6 h. Western blots representativos são mostrados e a migração de marcadores de peso molecular é indicada à esquerda. (C) Células RPE-9 geradas por CRISPR / Cas2 (Nrf2WT) e Nrf2 (Nrf1KO) RPE-1 foram transfectadas com 3 nM siBcl-XL e 50 dias depois foram pré-tratadas com DMSO ou 2? M SFN por 1 h . Subsequentemente, as células foram tratadas com STS 2 µM por 4, 6 ou 3 h. Western blots representativos com os anticorpos indicados são mostrados. (D) Quantificação de PARP clivado como uma porcentagem do PARP total (clivado + não clivado) de 2 experiências independentes. É importante ressaltar que os níveis de PARP clivada eram comparáveis ​​se as células expressavam Nrf20 ou não, indicando que a proteção SFN de STS é independente do fator de transcrição. (E) Imagens de contraste de fase 65X obtidas imediatamente antes da colheita dos lisados ​​de (C). Barra de escala = 1 m. (F) Western blots representativos demonstrando que o esgotamento de Drp1 confere proteção quase comparável de STS como tratamento SFN. As células RPE-1 foram transfectadas com 10 nM siBcl-XL e adicionalmente transfectadas com 10 nM siCON ou 1 nM siDrp3. 4 dias depois, as células siCON foram pré-tratadas com SFN como em (A) e (C) e, em seguida, expostas a STS por 3 h antes de serem colhidas e processadas para western blotting com os anticorpos indicados. (G) O mesmo que (D) para os dados apresentados em (F) compilados a partir de XNUMX experimentos independentes. Barras de erro refletem +/- SEM

Discussão

Descobrimos que o SFN modula a dinâmica de fissão / fusão mitocondrial independente de seus efeitos na via KEAP1-Nrf2-ARE. Isso é intrigante por causa de uma suposta ligação entre a disfunção mitocondrial e a produção de ROS e a necessidade de eliminar radicais livres derivados de mitocôndrias através da ativação de Nrf2. Este impacto funcional adicional da SFN é de importância potencial, dados os mais de 30 ensaios clínicos em andamento testando SFN para o tratamento de uma variedade de doenças, incluindo câncer de próstata, doença pulmonar obstrutiva e doença falciforme [7], [10], [ 47].

Como o SFN é um isotiocianato [56] e ativa a sinalização Nrf2 pela acilação direta de cisteínas KEAP1 críticas para suprimir a degradação Nrf2 [21], segue-se que o SFN exerce seus efeitos pró-fusão modulando a atividade de um fator de fissão ou fusão via modificação de cisteína . Nossos dados apoiam fortemente que o Drp1 seja regulado negativamente pelo SFN, embora a GTPase seja um alvo direto de acilação permanece por esclarecer. Apesar dessa lacuna de conhecimento, a função do Drp1 está claramente sendo comprometida pelo SFN, pois tanto as mitocôndrias quanto os peroxissomos se tornam hiperfusíveis em resposta ao tratamento com SFN e essas organelas compartilham Drp1 para seus respectivos eventos de cisão [38]. Além disso, o SFN diminui a quantidade de Drp1 que se localiza e se acumula nas mitocôndrias (Fig. Como nossos experimentos foram feitos com todas as proteínas endógenas, nossa detecção de Drp1 em locais de fissão mitocondrial está sob condições de estado estacionário e, conseqüentemente, não podemos distinguir entre um recrutamento versus um defeito de retenção da enzima causada pelo SFN. Além disso, não podemos eliminar a possibilidade de o SFN acilar um receptor nas mitocôndrias (Fis1 ou Mff) para bloquear o recrutamento de Drp1, no entanto, suspeitamos que o Drp1 seja diretamente modificado. O Drp1 possui nove cisteínas, oito das quais residem no Domínio Médio que é necessário para a oligomerização [3], e uma delas reside no GED (GTPase Effector Domain - GED) no C-terminal de Drp1. A acilação direta de qualquer uma dessas cisteínas poderia causar um defeito de atividade no Drp1 e, portanto, fundamentar o efeito do SFN na dinâmica mitocondrial. Notavelmente, trabalhos anteriores sugerem que defeitos na oligomerização e atividade catalítica podem anular a retenção de Drp1 nas mitocôndrias [52]. Cys644 no domínio GED é um alvo particularmente atraente baseado em trabalhos anteriores mostrando que a mutação dessa fenotopia cisteína mutações que prejudicam a atividade Drp1 GTPase [4] e que esta cisteína particular é modificada por eletrófilos reativos ao tiol [9]. A resolução dessa questão pendente exigirá validação espectrométrica de massa. Em resumo, identificamos uma nova função citoprotetora para o SFN composto clinicamente relevante. Além de ativar o fator de transcrição mestra anti-oxidante Nrf2, o SFN promove a fusão mitocondrial e peroxisomal, e este efeito é independente do Nrf2. O mecanismo subjacente a esse fenômeno envolve uma redução na função do GTPase Drp1, o principal mediador da fissão mitocondrial e peroxisomal. Uma das principais conseqüências da fusão mitocondrial mediada pelo SFN é que as células se tornam resistentes aos efeitos tóxicos da estaurosporina indutora da apoptose. Essa ação citoprotetora adicional da SFN poderia ser de utilidade clínica particular nas numerosas doenças neurodegenerativas para as quais a idade é o principal fator de risco (por exemplo, Doença de Parkinson, Doença de Alzheimer, Degeneração Macular Relacionada à Idade), pois essas doenças têm sido associadas à apoptose níveis e / ou desregulação de Nrf2 [35], [36], [48].

Materiais e Métodos

Ensaios de Apoptose

As células foram semeadas e transfectadas com siRNA como indicado abaixo. As células foram pré-tratadas com sulforafano 50 µM por 2 h para induzir a fusão mitocondrial e foram então tratadas com estaurosporina 1 µM para induzir apoptose. No momento da colheita, o meio foi coletado em tubos individuais e submetido a centrifugação de alta velocidade para sedimentar células apoptóticas. Este sedimento celular foi combinado com células aderentes e solubilizado em tampão Laemmli concentrado 2 vezes. As amostras foram submetidas a western blotting anti-PARP.

Geração de Construções CRISPR / Cas9

Para criar o LentiCRISPR / eCas9 1.1, o LentiCRISPR v2 (addgene #52961) foi primeiro cortado com Age1 e BamH1. Em seguida, SpCas9 de eSpCas9 1.1 (addgene #71814) foi amplificado por PCR com prolongamentos Age1 e BamH1 usando os seguintes primers (Forward AGCGCACCGGTTCTAGAGCGCTGCCACCATGGACTATAAGGACCACGAC, Reverse AAGCGCGGATCCCTTTTTCTTTTTTGCCTGGCCGG) e ligado no vector de corte acima. As sequências de sgRNA foram determinadas usando Benchling.com. Os parâmetros foram definidos para direcionar a sequência de codificação com os maiores pontuações no alvo e mais baixos fora do alvo. As seguintes sequências (sequência de direccionamento sublinhadas, hs sgNFE2L2 # 1 sentido CACCGCGACGGAAAGAGTATGAGC, anti-sentido AAACGCTCATACTCTTTCCGTCGC; hs sgNFE2L2 # 2 sentido CACCGGTTTCTGACTGGATGTGCT, AAACAGCACATCCAGTCAGAAACC anti-sentido; hs sgNFE2L2 # 3 sentido CACCGGAGTAGTTGGCAGATCCAC, anti-sentido AAACGTGGATCTGCCAACTACTCC) foram emparelhados e ligados em BsmB1 cortar LentiCRISPR / eCas9 1.1. Células RPE-1 infectadas por lentivírus foram selecionadas com puromicina e mantidas como uma população agrupada. Knockout foi confirmado por imunofluorescência e western blotting.

Cultura de células e transfecções

As células epiteliais de pigmento da retina humana transformadas com telomerase (RPE-1) (ATCC) foram cultivadas em meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) contendo 1 g / L de glicose suplementado com penicilina, estreptomicina, 1X coquetel de aminoácidos não essenciais (Life Technologies), e 10% de Soro Fetal Bovino (Life Technologies). Para transfecções de siRNA, 30,000 ~ 35,000 células / mL foram semeadas durante a noite. As células receberam siRNA 10 nM diluído em DMEM sem soro e combinado com 0.3% de reagente de transfecção de interferina (PolyPlus). Para a sensibilização por apoptose, as células receberam 1 nM de siRNA de Bcl-XL. As células foram colhidas 2-3 dias após a transfecção.

Produtos Químicos, Anticorpos e siRNA Oligos

Anticorpos contra? -Tubulina (Cell Signaling),? -Tubulin (Sigma), Drp1 (BD Biosciences), KEAP1 (Proteintech), Lamin B1 (Abcam), PARP (Cell Signaling), PMP70 (Abcam) e Tom20 (BD Biosciences ) foram usados ​​em diluições de 1: 1000 para western blotting e para imunofluorescência. Interno, o anticorpo de coelho anti-Nrf2 foi usado a 1: 2000 para western blotting [34], [59]. Sulforafano (Sigma) e estaurosporina (Tocris) foram usados ​​a 50? M e 1? M, respectivamente. siRNAs contra Drp1 (Dharmacon), Nrf2 (Dharmacon), KEAP1 (Cell Signaling) e Bcl-XL (Cell Signaling) foram usados ​​a 10 nM, salvo indicação em contrário.

Imunofluorescência e Rotulagem in Vivo

As células semeadas em lamínulas de vidro de 18 mm foram tratadas com veículo ou droga, fixadas em formaldeído 3.7% e depois permeabilizadas em Triton X-0.2 / PBS 100% em gelo por 10 min. Os anticorpos primários foram incubados em albumina de soro bovino a 3% (BSA) em PBS durante a noite a 4 C. Após as lavagens com PBS, as células foram incubadas por 1 h em anticorpos secundários conjugados Alexa488- ou Alexa546- apropriados para a espécie (diluídos 1: 1000) e 0.1 µg / mL de DAPI (Sigma) em 3% BSA / PBS. As mitocôndrias foram visualizadas por imunofluorescência anti-Tom20 ou por incubação de células em 200 nM MitoTracker Red CMXRos (Molecular Probes, Inc.) em DMEM sem soro por 30 min a 37 C antes da fixação.

Microscopia e Análise de Imagem

As amostras de imunofluorescência foram visualizadas em um microscópio confocal LSM710 (Carl Zeiss). As micrografias foram capturadas usando objetivas de imersão em óleo 63X ou 100X e as imagens ajustadas e aprimoradas usando Adobe Photoshop CS6. A análise de colocalização foi realizada usando o recurso de colocalização Carl Zeiss LSM710 com limiares definidos manualmente, embora cegos para a identidade das amostras. Barras de escala, a menos que indicado de outra forma, são de 10 XNUMXm. A morfologia mitocondrial foi avaliada por pontuação cega. Se as mitocôndrias de uma célula fossem mantidas como pontos múltiplos, redondos e discriminantes, a célula era classificada como fissão . Se as mitocôndrias individuais fossem indistinguíveis e toda a rede mitocondrial parecesse contínua, a célula era classificada como fusão . Todas as outras células, incluindo aquelas com aglomeração de mitocôndrias, foram pontuadas como intermediárias .

Fraccionamentos Subcelulares

As células RPE-1 foram cultivadas até a confluência. Após uma lavagem com PBS, as células foram submetidas a centrifugação a 600 g por 10 min e ressuspensas em 600 µL de tampão de isolamento (Manitol 210 mM, Sacarose 70 mM, MOPS 5 mM, EDTA 1 mM pH 7.4 + PMSF 1 mM). A suspensão foi lisada 30 vezes em um homogeneizador Dounce. Uma fração do homogenato foi preservada como lisado de células inteiras. O restante foi submetido a centrifugação a 800 g por 10 min para sedimentar núcleos. Os sobrenadantes foram submetidos a centrifugação a 1500 g durante 10 min para limpar os núcleos remanescentes e células não lisadas. Este sobrenadante foi submetido a centrifugação a 15,000 g por 15 min para sedimentar as mitocôndrias. O sobrenadante foi preservado como a "fração citosólica". O sedimento foi lavado suavemente com PBS e ressuspenso em tampão de isolamento. A concentração de proteína de cada fração foi medida por ensaio de ácido bicinconínico (BCA) e quantidades equivalentes de proteína foram resolvidas por SDS-PAGE.

Western blotting

As células foram lavadas em PBS e solubilizadas em tampão de solubilização Laemmli 2 vezes concentrado (Tris 100 mM [pH 6.8], SDS 2%, azul de bromofenol 0.008%, 2-mercaptoetanol 2%, glicerol 26.3% e Pirinina Y 0.001%). Os lisados ​​foram fervidos durante 5 min antes do carregamento em géis de dodecilsulfato de sódio (SDS) poliacrilamida. As proteínas foram transferidas para membranas de nitrocelulose e as membranas foram bloqueadas por 1 h em Leite a 5% / TBST. Os anticorpos primários foram diluídos em 5% de leite / TBST e incubados com o blot durante a noite a 4 C. Anticorpos secundários conjugados com peroxidase de rábano (HRP) foram diluídos em 5% de leite / TBST. Os blots foram processados ​​com quimioluminescência aprimorada e quantificações densitométricas foram realizadas usando o software ImageJ.

Dr Jimenez White Coat

Sulforafano é um produto químico da coleção isotiocianato de substâncias organossulfúricas obtidas a partir de vegetais crucíferos, incluindo brócolis, repolho, couve-flor, couve e couve, entre outros. O sulforafano é produzido quando a enzima mirosinase transforma a glucorafanina, um glucosinolato, em sulforafano, também conhecido como sulforafano-glicosinolato. Brotos de couve-flor e couve-flor têm a maior concentração de glucorafanina ou o precursor do sulforafano. Estudos de pesquisa demonstraram que o sulforafano aumenta a capacidade antioxidante do corpo humano para prevenir vários problemas de saúde. Dr. Alex Jimenez DC, Insight CCST

Sulforafano e seus efeitos sobre câncer, mortalidade, envelhecimento, cérebro e comportamento, doenças cardíacas e muito mais

Os isotiocianatos são alguns dos compostos vegetais mais importantes que você pode obter em sua dieta. Neste vídeo eu faço o caso mais abrangente para eles que já foi feito. Curto período de atenção? Pule para o seu tópico favorito clicando em um dos pontos de tempo abaixo. Cronograma completo abaixo.

Seções principais:

  • 00: 01: 14 - Câncer e mortalidade
  • 00: 19: 04 - envelhecimento
  • 00: 26: 30 - Cérebro e comportamento
  • 00: 38: 06 - recapitulação final
  • 00: 40: 27 - dose

Cronograma completo:

  • 00: 00: 34 - Introdução do sulforafano, um dos principais focos do vídeo.
  • 00: 01: 14 - Consumo de vegetais crucíferos e reduções na mortalidade por todas as causas.
  • 00: 02: 12 - risco de câncer de próstata.
  • 00: 02: 23 - risco de câncer de bexiga.
  • 00: 02: 34 - Câncer de pulmão em risco de fumantes.
  • 00: 02: 48 - risco de câncer de mama.
  • 00: 03: 13 - Hipotético: e se você já tem câncer? (intervencionista)
  • 00: 03: 35 - Mecanismo plausível que direciona os dados associativos de câncer e mortalidade.
  • 00: 04: 38 - Sulforafano e câncer.
  • 00: 05: 32 - Evidência animal mostrando forte efeito do extrato de brócolis no desenvolvimento do tumor de bexiga em ratos.
  • 00: 06: 06 - Efeito da suplementação direta de sulforafano em pacientes com câncer de próstata.
  • 00: 07: 09 - Bioacumulação de metabólitos de isotiocianato no tecido mamário atual.
  • 00: 08: 32 - Inibição de células estaminais de cancro da mama.
  • 00: 08: 53 - Lição de História: os brassicas foram estabelecidos como tendo propriedades de saúde mesmo na Roma antiga.
  • 00: 09: 16 - A capacidade do Sulforaphane de aumentar a excreção de carcinógeno (benzeno, acroleína).
  • 00: 09: 51 - NRF2 como um interruptor genético através de elementos de resposta antioxidante.
  • 00: 10: 10 - Como a ativação de NRF2 aumenta a excreção de carcinógenos via conjugados de glutationa-S.
  • 00: 10: 34 - As couves-de-bruxelas aumentam a glutationa-S-transferase e reduzem os danos no DNA.
  • 00: 11: 20 - Bebida de brócolis aumenta a excreção de benzeno em 61%.
  • 00: 13: 31 - O homogenato de brócolis aumenta as enzimas antioxidantes nas vias aéreas superiores.
  • 00: 15: 45 - Consumo de vegetais crucíferos e mortalidade por doenças cardíacas.
  • 00: 16: 55 - Brócolis em pó melhora os lipídios no sangue e o risco geral de doenças cardíacas em diabéticos tipo 2.
  • 00: 19: 04 - Início da seção de envelhecimento.
  • 00: 19: 21 - dieta enriquecida com sulforafano aumenta a vida útil de besouros de 15 a 30% (em certas condições).
  • 00: 20: 34 - Importância da baixa inflamação para a longevidade.
  • 00: 22: 05 - Os vegetais crucíferos e o pó de brócolis parecem reduzir uma grande variedade de marcadores inflamatórios em humanos.
  • 00: 23: 40 - Recapitulação de vídeo intermediário: câncer, seções de envelhecimento
  • 00: 24: 14 - Estudos com ratos sugerem que o sulforafano pode melhorar a função imunológica adaptativa na velhice.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane melhorou o crescimento do cabelo em um modelo de rato de calvície. Imagem no 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Início da seção do cérebro e comportamento.
  • 00: 27: 18 - Efeito do extrato de brócolis no autismo.
  • 00: 27: 48 - Efeito da glucorafanina na esquizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Início da discussão sobre depressão (mecanismo plausível e estudos).
  • 00: 31: Estudo 21 - Mouse usando 10 diferentes modelos de depressão induzida por estresse mostram sulforafano igualmente eficaz como fluoxetina (prozac).
  • 00: 32: 00 - Estudo mostra a ingestão direta de glucorafanina em camundongos é igualmente eficaz na prevenção da depressão do modelo de estresse de derrota social.
  • 00: 33: 01 - Início da seção de neurodegeneração.
  • 00: 33: 30 - Sulforafano e doença de Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane e doença de Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane e doença de Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforafano aumenta as proteínas de choque térmico.
  • 00: 34: 43 - Início da seção de traumatismo cranioencefálico.
  • 00: 35: 01 - Sulforafano injetado imediatamente após o TBI melhora a memória (estudo do mouse).
  • 00: 35: 55 - Sulforafano e plasticidade neuronal.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane melhora o aprendizado em modelos de diabetes tipo II em camundongos.
  • 00: 37: 19 - Sulforafano e distrofia muscular de duchenne.
  • 00: 37: 44 - Inibição da miostatina em células satélites musculares (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Recapitulação de vídeo tardio: mortalidade e câncer, danos no DNA, estresse oxidativo e inflamação, excreção de benzeno, doença cardiovascular, diabetes tipo II, efeitos no cérebro (depressão, autismo, esquizofrenia, neurodegeneração), via NRF2.
  • 00: 40: 27 - Pensamentos em descobrir uma dose de brotos de brócolis ou sulforafano.
  • 00: 41: 01 - Anedotas sobre brotar em casa.
  • 00: 43: 14 - Nas temperaturas de cozimento e atividade de sulforafano.
  • 00: 43: 45 - Conversão da bactéria intestinal do sulforafano da glucorafanina.
  • 00: 44: 24 - Os suplementos funcionam melhor quando combinados com a mirosinase ativa de vegetais.
  • 00: 44: 56 - Técnicas de cozinha e vegetais crucíferos.
  • 00: 46: 06 - Isotiocianatos como sendo goitrogénios.

Agradecimentos

Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716302750

Como o sulforafano é produzido?

O aquecimento diminui a atividade da proteína epithiospecifier e aumenta a formação de sulforafano em brócolis

Sumário

O sulforafano, um isotiocianato de brócolis, é um dos anticarcinógenos derivados de alimentos mais potentes. Este composto não está presente no vegetal intacto, mas é formado a partir de seu precursor de glucosinolato, a glucorafanina, pela ação da mirosinase, uma enzima tioglucosidase, quando o tecido de brócolis é triturado ou mastigado. No entanto, vários estudos demonstraram que o rendimento do sulforafano a partir da glucorafanina é baixo e que um análogo do nitrila não bioativo, o sulforafano nitrila, é o produto primário da hidrólise quando o tecido vegetal é triturado em temperatura ambiente. Evidências recentes sugerem que em Arabidopsis, a formação de nitrila a partir de glucosinolatos é controlada por uma proteína sensível ao calor, a proteína epitiospecificadora (ESP), um cofator não catalítico da mirosinase. Nossos objetivos foram examinar os efeitos do aquecimento de floretes e brotos de brócolis na formação de nitrila sulforafano e sulforafano, para determinar se os brócolis contém atividade ESP, então correlacionar mudanças dependentes do calor na atividade ESP, conteúdo de sulforafano e bioatividade, conforme medido por indução enzima de desintoxicação de fase II quinona redutase (QR) em cultura de células. O aquecimento de floretes de brócolis frescos ou brotos de brócolis a 60 C antes da homogeneização aumentou simultaneamente a formação de sulforafano e diminuiu a formação de nitrila de sulforafano. Uma perda significativa de atividade de ESP foi paralela à diminuição na formação de nitrila de sulforafano. O aquecimento a 70 C e acima diminuiu a formação de ambos os produtos em floretes de brócolis, mas não em brotos de brócolis. A indução de QR em células Hepa lclc7 de hepatoma de camundongo em cultura aumentou paralelamente à formação de sulforafano.

 

O pré-aquecimento de floretes e brotos de brócolis a 60 C aumentou significativamente a formação catalisada por mirosinase de sulforafano (SF) em extratos de tecidos vegetais após a trituração. Isso foi associado a diminuições na formação de sulforafano nitrila (SF Nitrila) e na atividade da proteína epitiospecificadora (ESP).

Palavras-chave: Brócolis, Brassica oleracea, Crucíferas, Câncer, Anticarcinogênio, Sulforafano, Sulforafane nitrilo, Proteína epithiospecifier, Quinona redutase

Em conclusão, o sulforafano é um fitoquímico encontrado em brócolis e outros vegetais crucíferos. Uma quantidade descontrolada de oxidantes causada por fatores internos e externos pode causar estresse oxidativo no corpo humano, que pode levar a uma variedade de problemas de saúde. O sulforafano pode ativar a produção de Nrf2, um fator de transcrição que ajuda a regular os mecanismos antioxidantes de proteção que controlam a resposta da célula aos oxidantes. O escopo de nossas informações é limitado a questões de quiropraxia e saúde da coluna vertebral. Para discutir o assunto, sinta-se à vontade para perguntar ao Dr. Jimenez ou entre em contato conosco em 915-850-0900 .

Curated pelo Dr. Alex Jimenez

Referenciado de: Sciencedirect.com

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Discussão de tópico adicional: Dor nas costas aguda

Dor nas costasEssa é uma das causas mais prevalentes de deficiência e dias perdidos no trabalho em todo o mundo. A dor nas costas é atribuída ao segundo motivo mais comum para as consultas médicas, superada apenas pelas infecções respiratórias superiores. Aproximadamente 80 por cento da população sentirá dor nas costas pelo menos uma vez ao longo da vida. A coluna vertebral é uma estrutura complexa composta de ossos, articulações, ligamentos e músculos, entre outros tecidos moles. Por causa disso, lesões e / ou condições agravadas, comohérnia de discos, pode eventualmente levar a sintomas de dor nas costas. Lesões esportivas ou acidentes automobilísticos geralmente são a causa mais frequente de dor nas costas, no entanto, às vezes, o mais simples dos movimentos pode ter resultados dolorosos. Felizmente, opções alternativas de tratamento, como quiropraxia, podem ajudar a aliviar a dor nas costas através do uso de ajustes espinhais e manipulações manuais, melhorando o alívio da dor.

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